Нарушение окислительного фосфорилирования часто, но не всегда, приводит к молочному ацидозу, влияющему, в частности, на центральную нервную систему, сетчатку и мышцы.
Клеточное дыхание (окислительное фосфорилирование) происходит в митохондриях, где серия ферментов катализирует перенос электронов на молекулярный кислород и синтез сохраняющих энергию молекул аденозинтрифосфата (АТФ). Дефекты, которые затрагивают ферменты, участвующие в данном процессе, ухудшают клеточное дыхание, снижая соотношение АТФ к АДФ (аденозиндифосфат). Митохондрии имеют свою собственную ДНК (митохондриальная ДНК [мтДНК]), которая наследуется от матери. Тем не менее, мтДНК несет ответственность за митохондриальную функцию в комплексе с ядерной ДНК. Таким образом, как митохондриальные, так и ядерные мутации могут послужить причиной развития митохондриальных нарушений.
Ткани с высоким потреблением энергии (например, мозг, нервы, сетчатка, скелетная и сердечная мышцы), особенно уязвимы к дефектам окислительного фосфорилирования.
Наиболее распространенными клиническими проявлениями являются:
Судороги
Гипотония
Офтальмоплегия
Инсультоподобные эпизоды
Мышечная слабость
Тяжелый запор
Кардиомиопатия
С биохимической точки зрения может иметь место выраженный лактоацидоз, потому что соотношение НАДН к НАД увеличивается и равновесие лактат-дегидрогеназной реакции смещается в сторону лактата. Увеличение соотношения лактата и пирувата отличает нарушения окислительного фосфорилирования от других генетических причин молочнокислого ацидоза, таких, как дефицит пируват-карбоксилазы или пируват-дегидрогеназы, в котором соотношение лактата к пирувату остается в пределах нормы. Фактор роста фибробластов-21 (FGF-21) и фактор дифференциации роста-15 (GDF-15) являются дополнительными биомаркерами, которые могут указывать на митохондриальную дисфункцию. Описано большое число дефектов окислительного фосфорилирования; здесь приведены только наиболее распространенные, а также их отличительные особенности.
Здравый смысл и предостережения
|
Митохондриальные мутации и их варианты также вовлечены в ряд возрастных заболеваний (например, болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, диабет, глухота, рак).
Следующие нарушения – состояния с известной корреляцией фенотип/генотип. Существуют и другие, менее четко определенные нарушения митохондриальной функции. Кроме того, существует ряд условий, в которых генетический дефект вызывает вторичную митохондриальную дисфункцию.
Наследственная атрофия зрительного нерва Лебера (LHON)
Атрофия Лебера характеризуется острой или подострой двусторонней потерей центрального зрения, вызванной дегенерацией сетчатки. Обычно возникает у 20–30-летних пациентов, но может возникнуть в любое время от детства до взрослого возраста. Соотношение мужчин и женщин составляет 4:1. Было установлено большое количество мутаций митохондриальной ДНК, но в 90% случаев заболевание вызывают три самые распространенные из них. Определение семейного анамнеза LHON обычно выявляет картину материнского наследования типичных митохондриальных нарушений, которые включают мутации мтДНК.
Интравитреальная генная терапия показала очень многообещающие результаты на ранних этапах клинических исследований.
Митохондриальная энцефаломиопатия, лактоцидоз и приступы, похожие на инсульт
Мутации в гене митохондриальнойlтРНКleu вызывают это прогрессирующее нейродегенеративное заболевание, характеризующееся повторными эпизодами "химических (метаболических) инсультов", миопатией и молочнокислым ацидозом. Во многих случаях клетки содержат как дикий, так и мутантный типы митохондриальной ДНК (гетероплазмия); таким образом, экспрессия варьируется.
Миоклоническая эпилепсия с разрывом красных мышечных волокон (MERRF)
Это прогрессирующее заболевание характеризуется неконтролируемым сокращением мышц (миоклонические приступы), деменцией, атаксией и миопатией, при которой появляются разорванные красные волокна (показывающие митохондриальную пролиферацию) с характерным окрашиванием при биопсии. Мутации в гене митохондриальной тРНКlys. Гетероплазмия распространена; таким образом, экспрессия варьируется.
Синдром Кернса – Сейра и хроническая прогрессирующая наружная офтальмоплегия (CPEO)
Эти расстройства характеризуются офтальмоплегией, птозом, атипичным пигментным ретинитом, миопатией с разорванными красными волокнами, атаксией, глухотой и кардиомиопатией, как правило, возникающими в возрасте до 20 лет.
Синдром Кернса-Сейра вызван многочисленной непрерывной делецией в мтДНК, что приводит к потере генов, ответственных за образование митохондриального белка и окислительное фосфорилирование.
CPEO может возникать в результате мутаций в одном из нескольких различных ядерных генов, которые имеют решающее значение для синтеза и поддержания уровня мтДНК, что приводит к делеции больших сегментов мтДНК в мышечных клетках. Менее распространенные причины включают точечные мутации в генах мтДНК, обеспечивающих правильный синтез молекул, называемых транспортными РНК.
Нейропатия, атаксия и пигментный ретинит (NARP)
Нейрогенная атрофия мышц и пигментный ретинит (NARP) – это прогрессирующее состояние, характеризующееся сенсорной нейропатией (с онемением, покалыванием или болью в конечностях), мышечной слабостью, атаксией, потерей зрения, вызванной ухудшением состояния сетчатки (пигментный ретинит), снижением когнитивных функций, судорогами, ухудшением слуха и нарушениями сердечной проводимости. Расстройство может начаться в детстве или в юности.
NARP возникает в результате мутации гена ATP6, который содержится в мтДНК. ATP6 мутации изменяют структуру или функцию аденозинтрифосфат (АТФ)-синтазы, снижая способность митохондрий синтезировать АТФ.
Болезнь Ли (подострая некротическая энцефалопатия)
Болезнь Лея представляет собой тяжелое неврологическое расстройство, которое обычно проявляется на первом году жизни. Оно характеризуется прогрессирующим затруднением при глотании, плохим набором веса, гипотонией, слабостью, атаксией, офтальмоплегией, нистагмом и атрофией зрительного нерва наряду с лактацидозом. Большинство пациентов обычно погибают в течение 2-3 лет, как правило из-за дыхательной недостаточности.
Визуальные исследования показывают дегенеративные поражения в базальных ганглиях, мозжечке и стволе мозга.
Болезнь Ли возникает в результате мутаций в одном из более чем 75 различных ядерных генов или генов мтДНК, принимающих участие в энергообразовании в митохондриях.
Митохондриальная нейрогастроинтестинальная энцефаломиопатия (MNGIE)
MNGIE является очень редким заболеванием, характеризующимся дегенерацией мышц желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), что приводит к ухудшению моторики ЖКТ и вызывает многочисленные симптомы со стороны ЖКТ. Кроме того, развивается слабость глазных мышц, а также потеря чувствительности и слабость в конечностях вследствие дегенерации периферических нервов. Начало заболевания может припадать на разный возраст, но обычно оно дебютирует в возрасте до 20 лет.
MNGIE вызывается мутациями TYMP гена, который кодирует тимидинфосфорилазу с вторичными изменениями в мтДНК. Наследование аутосомно-рецессивное; мужчины и женщины страдают в равной степени.
Лечение направлено на устранение симптомов. Долгосрочный прогноз неблагоприятный, со средним возрастом смерти в возрасте 35-40 лет.
Дополнительная информация
Ниже следует англоязычный ресурс, который может быть информативным. Обратите внимание, что The manual не несет ответственности за содержание этого ресурса.
Online Mendelian Inheritance in Man® (OMIM®) database: Полная информация о генах и их молекулярной и хромосомной локализации
