Нейробластома – опухоль, развивающаяся из надпочечников или реже из экстраадреналового симпатического ствола, затрагивающая забрюшинное пространство, грудную клетку и шею. Диагноз подтверждается результатами биопсии. Лечение может включать хирургическое удаление, химиотерапию, лучевую терапию, высокодозовую химиотерапию с трансплантацией стволовых клеток, применение цис-ретиноевой кислоты и иммунотерапию.
Нейробластома является наиболее распространенной опухолью у младенцев и наиболее распространенной солидной опухолью, кроме опухолей головного мозга, у детей. На ее долю приходится 7–8% всех случаев рака у детей (1). Почти 90% нейробластом возникают у детей < 5 лет.
Нейробластомы – это незрелые недифференцированные злокачественные опухоли. Ганглионейробластомы являются промежуточными опухолями, а ганглионевромы - полностью дифференцированными доброкачественными вариантами нейробластомы; в совокупности они относятся к опухолям из клеток нервного гребня.
Большинство нейробластом производят катехоламины и могут быть диагностированы при повышенном содержании в моче продуктов распада катехоламинов. Нейробластомы обычно не вызывают тяжелую гипертензию, потому что эти опухоли обычно не выделяют адреналин.
Нейробластомы могут локализоваться в брюшной полости (около 65%), грудной клетке (15–20%), шее, тазу или других местах. Нейробластома крайне редко встречается в качестве первичного рака центральной нервной системы.
От 40 до 50% детей имеют местнораспространенное заболевание на момент постановки диагноза, 50–60% на момент установления диагноза имеют метастазы. Нейробластома может метастазировать в костный мозг, кости, печень, лимфатические узлы или, реже, в кожу или мозг. Метастазы костного мозга могут привести к анемии и/или тромбоцитопении. Когда кровотечение в эти высоковаскуляризованные сосудистые опухоли вызывает быстрое снижение гемоглобина, также иногда возникает анемия.
Большинство нейробластом возникают спонтанно, но 1-2%, очевидно, передаются по наследству. Некоторые маркеры (например, амплификация онкогена MYCN, индекс ДНК, сегментарные хромосомные аберрации, результаты гистопатологии) коррелируют с прогрессированием и прогнозом. MYCN амплификация происходит примерно в 20% случаев нейробластомы и связана с прогрессирующим заболеванием и неблагоприятной биологией.
Здравый смысл и предостережения
|
Справочные материалы
1. Park JR, Hogarty MD, Bagatell R, et al: Neuroblastoma: Epidemiology. In Pizzo and Poplack's Pediatric Oncology, 8th ed., edited by SM Blaney, LJ Helman, PC Adamson. Philadelphia, Wolters Kluwer, 2021, p. 647.
Симптомы и признаки нейробластомы
Симптоматика нейробластомы зависит от локализации первичного очага и распространенности заболевания. Наиболее частыми симптомами являются боли в животе, дискомфорт, раздражительность, снижение аппетита и чувство сытости за счет образования в брюшной полости.
Некоторые признаки могут являться результатами метастазирования. Они включают боли в костях из-за ретробульбарных метастазов, периорбитальные экхимозы и экзофтальм из-за ретробульбарных метастазов, вздутие живота и дыхательные проблемы, связанные с метастазами в печени, особенно у детей. Дети с анемией могут быть бледными, а дети с тромбоцитопенией могут иметь петехии.
У детей иногда выражены очаговые неврологические дефициты или паралич из-за непосредственного распространения рака в позвоночный канал. Опухоли в шее или верхней части грудной клетки могут вызвать развитие синдрома Хорнера (птоз, миоз, ангидроз). У них могут также быть выражены паранеопластические синдромы, такие как мозжечковая атаксия, опсоклонус-миоклонус, водянистая диарея или гиперензия.
Редкие заболевания, связанные с опухолями нервного гребня (например, нейробластома, ганглионейробластома, ганглионеврома), включают синдром ROHHADNET (стремительное ожирение с нарушением функции гипоталамуса, гиповентиляцией, вегетативной дисрегуляцией и нейроэндокринными опухолями) и врожденный центральный гиповентиляционный синдром.
Диагностика нейробластомы
КТ/МРТ
Биопсия
Иногда аспирация или кор-биопсия костного мозга плюс измерение промежуточных мочевых катехоламинов
Рутинное пренатальное УЗИ иногда выявляет нейробластомы. Пациентам, страдающим абдоминальными симптомами или образованиями, необходимо проведение КТ или МРТ. Диагноз нейробластомы затем подтверждают биопсией любых выявленных образований.
В качестве альтернативы, диагноз можно поставить без биопсии или хирургического удаления первичной опухоли, когда находят отличительные раковые клетки в аспирате косного мозга или при трепанобиопсии, и также наблюдается повышение содержания промежуточных продуктов метаболизма катехоламинов в моче. Эти методы диагностики обычно не используются, но могут быть полезны в ситуациях, когда биопсия и/или хирургическое вмешательство считаются рискованными из-за особенностей пациента или характеристик опухоли.
Ванилилминдальная кислота (ВМК), гомованилиновая кислота (ГВК) или обе в моче повышены у ≥ 90% пациентов. Можно применять суточный сбор мочи, но обычного исследования мочи обычно бывает достаточно. Если основное месторасположения нейробластомы надпочечник, то ее необходимо дифференцировать с опухолью Вильмса и другими почечными образованиями. Нейробластомы необходимо дифференцировать с опухоломя Вильмса, другими опухолями почек, рабдомиосаркомой, гепатобластомой, лимфомой и опухолями, происходящими из внешних половых органов.
Стадирование нейробластомы
Для оценки распространенности заболевания и исключения метастазов необходимы:
Аспирация и кор-биопсия костного мозга из нескольких узлов (как правило, двух задних подвздошных гребней);
Сканирование костей или сканирование с йод-131-метаиодобензилгуанидином (MИБГ) (накопление МИВГ наблюдается в > 90% случаев нейробластом)
КТ или МРТ брюшной полости, малого таза и груди
КТ или МРТ черепа показаны, если симптомы или признаки предполагают метастазы в головном мозге.
Результаты этих тестов определяют стадию (степень распространения) заболевания. Международная классификация стадирования нейробластомы (International Neuroblastoma Staging System [INSS]) требует результатов операции для определения стадии. Международная система стадирования групп риска нейробластомы (International Neuroblastoma Risk Group Staging System [INRGSS]) использует визуализацию определенных факторов риска, а не хирургическое вмешательство для определения стадии нейробластомы.
Нейробластома также может иметь уникальную стадию, которую называют 4S (согласно Международной классификации НБ [INSS]), или MS (согласно классификации международной группы по изучению НБ [INGRSS]), которая часто спонтанно регрессирует без лечения. Этот этап включает в себя детей < 12 месяцев (4S) или 18 месяцев (MS), которые имеют локализованную первичную опухоль, чье распространение ограничивается кожей, печенью и/или костным мозгом. Вовлечение костного мозга должно быть минимальным и ограниченным до < 10% от общего количества ядерных клеток и не может включать поражение компактного вещества кости.
При постановке диагноза, должны быть сделаны попытки получения достаточного количества опухолевой ткани для анализа индекса ДНК (отношение количества ДНК в опухолевой клетке к количеству в нормальной клетке; индекс ДНК, таким образом, является количественной мерой содержания хромосом) и амплификации онкогена MYCN.
Категория риска при нейробластоме
После стадирования информация о стадии, наряду с другими известными прогностическими факторами, включая возраст пациента, результаты гистологического исследования, амплификации гена MYCN, молекулярных анализов опухоли и индекс ДНК, используется для классификации пациентов с целью определения интенсивности лечения и определения прогноза и вероятности рецидива заболевания после лечения.
Категоризация риска сложна, и существуют две основные системы стратификации групп риска (two major risk group stratification systems exist): группа риска Детской онкологической группы (ДОГ) и классификация Международной группы риска нейробластомы (МГРН). В обеих системах факторы стадирования и прогнозирования используются для распределения пациентов на низкие, средние и высокие категории рисков, которые помогают определить прогноз и направлять интенсивность лечения. Кроме того, в классификации INRG (Международной группы риска нейробластомы) рассматриваются аберрации 11q хромосомы.
Лечение нейробластомы
Хирургическая резекция
Обычно химиотерапия
Иногда трансплантация стволовых клеток следует за высокодозной химиотерапией
Иногда лучевая терапия
Цис-ретиноевая кислота для поддерживающей терапии при болезни высокого риска
Иммунотерапия
Лечение нейробластомы основано на категории риска (см. также Лечение Нейробластом Национального Института Рака (National Cancer Institute's Neuroblastoma Treatment—Health Professional Version]).
Хирургическая резекция имеет важное значение для категорий болезни низкого и промежуточного риска. Ее часто откладывают до проведения адъювантной химиотерапии, чтобы улучшить возможность адекватной хирургической резекции.
Химиотерапия (стандартные препараты включают винкристин, циклофосфамид, доксорубицин, цисплатин, карбоплатин, ифосфамид и этопозид), как правило, необходима для детей с заболеванием среднего или высокого риска. Также у детей с высоким риском часто дополнительно используют высокие дозы химиотерапии с трансплантацией стволовых клеток и цис-ретиноевая кислота.
У детей с заболеванием промежуточного риска или при неоперабельных опухолях иногда необходима лучевая терапия, которая является стандартной частью лечения для локального контроля при заболевании высокого риска.
В качестве поддерживающей терапии при заболевании высокого риска применяется иммунотерапия с использованием моноклональных антител против антигенов нейробластомы (GD2) в сочетании с цитокинами. В недавнем исследовании рецидивирующей/рефрактерной нейробластомы комбинация иммунотерапии с химиотерапией привела к впечатляющим клиническим результатам (1).
Справочные материалы по лечению
1. Mody R, Naranjo A, Van Ryn C, et al: Irinotecan-temozolomide with temsirolimus or dinutuximab in children with refractory or relapsed neuroblastoma (COG ANBL1221): An open-label, randomised, phase 2 trial. Lancet Oncol 18(7):946–957, 2017. doi: 10.1016/S1470-2045(17)30355-8
Прогноз при нейробластоме
Прогноз при нейробластоме зависит от возраста на момент постановки диагноза, стадии и биологических факторов (например, гистопатологии, плоидности опухолевых клеток у молодых пациентов, амплификации MYCN). У детей младшего возраста с локализованным заболеванием лечение дает наилучшие результаты.
Коэффициент выживаемости для групп низкого и умеренного риска составляет около 90-95%. Исторически сложилось так, что коэффициент выживаемости для группы высокого риска составлял 15%. С использованием более интенсивной терапии этот коэффициент увеличился до > 50%. А недавнее рандомизированное исследование показало, что интенсивная терапия в сочетании с иммунотерапией привела к 2-х летней бессобытийной выживаемости до 66% (1).
Справочные материалы по прогнозу
1. Park JR, Kreissman SG, London WB, et al: A phase III randomized clinical trial (RCT) of tandem myeloablative autologous stem cell transplant (ASCT) using peripheral blood stem cell (PBSC) as consolidation therapy for high-risk neuroblastoma (HR-NB): A Children's Oncology Group (COG) study. J Clin Oncol 34(Suppl 18):LBA3-LBA, 2016. doi: 10.1200/JCO.2016.34.15_suppl.LBA3
Дополнительная информация
Ниже следуют англоязычные ресурсы, которые могут быть информативными. Обратите внимание, что The manual не несет ответственности за содержание этих ресурсов.
International Neuroblastoma Staging System (INSS): A surgical staging system that requires the results of surgery to determine stage
International Neuroblastoma Risk Group Staging System (INRGSS): A preoperative staging system that uses imaging-defined risk factors rather than surgery to stage neuroblastoma
Классификация Детской онкологической группы (COG) и Международная классификация группы риска нейробластомы (INRG): системы стратификации групп риска COG и INRG учитывает стадирование и прогностические факторы для разделения пациентов на группы низкого, среднего и высокого риска, что помогает определить прогноз и назначить лечение
National Cancer Institute: Neuroblastoma Treatment—Health Professional Version
