Мастоцитоз является пролиферацией тучных клеток с инфильтрацией кожи или других тканей и органов. Синдром активации тучных клеток - это повышенная и неадекватная активация тучных клеток без клональной пролиферации. Симптомы, главным образом, являются следствием высвобождения медиаторов и среди них выделяют зуд, покраснение и диспепсию, вследствие желудочной гиперсекреции. Диагноз ставится на основании биопсии кожи, костного мозга или, и того, и другого вместе. Лечение заключается в назначении антигистаминных препаратов и контроля за основным заболеванием.
(См. также Обзор аллергических и атопических нарушений.)
Мастоцитоз – группа заболеваний, характеризующаяся пролиферацией тучных клеток и инфильтрацией ими кожи и других органов. Патогенез основан, главным образом, на высвобождении медиаторов тучных клеток, включая гистамин, гепарин, лейкотриены и различные цитокины воспаления. Гистамин является причиной многих симптомов, включая симптомы со стороны ЖКТ, но другие медиаторы также участвуют. Значительная инфильтрация органа приводит к его дисфункции. Высвобождение медиаторов запускается через физический контакт, физическую нагрузку, алкоголь, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), опиоиды, укусы жалящих насекомых или пищу.
Во многих случаях мастоцитоза этиология включает активацию процесса мутации (D816V) гена, кодирующего рецептор фактора стволовых клеток (c-kit), присутствующего на тучных клетках. В результате возникает аутофосфорилирование рецептора, что вызывает неконтролируемую гиперпродукцию тучных клеток.
Классификация мастоцитоза
Мастоцитозы подразделяются на кожные и системные.
Мастоцитоз кожи
Мастоцитоз кожи обычно проявляется у детей. У большинства пациентов наблюдается пигментная крапивница, локальная или диффузная оранжево-розовая (цвета лососины) или коричневая пятнисто-папулезная кожная сыпь, которая является следствием множественных мелких скоплений тучных клеток. Также могут развиваться узловые повреждения и бляшки. Более редкими формами являются диффузный кожный мастоцитоз, который проявляется инфильтрацией кожи тучными клетками без дискретных поражений, и мастоцитома с крупными единичными (от 1 до 5 см) скоплениями тучных клеток.
У детей кожная форма редко прогрессирует в системную, но у взрослых такие случаи могут наблюдаться.
By permission of the publisher. Из Joe E, Soter N. В Current Dermatologic Diagnosis and Treatment, edited by I Freedberg, IM Freedberg, and MR Sanchez. Philadelphia, Current Medicine, 2001.
© Springer Science+Business Media
© Springer Science+Business Media
Image courtesy of Karen McKoy, MD.
© Springer Science+Business Media
By permission of the publisher. Из Joe E, Soter N. В Current Dermatologic Diagnosis and Treatment, edited by I Freedberg, IM Freedberg, and MR Sanchez. Philadelphia, Current Medicine, 2001.
© Springer Science+Business Media
© Springer Science+Business Media
Image courtesy of Karen McKoy, MD.
© Springer Science+Business Media
Системный мастоцитоз
Системный мастоцитоз чаще встречается у взрослых и характеризуется мультифокальными поражениями костного мозга; часто поражаются и другие органы, а именно – кожа, лимфоузлы, печень, селезенка и/или желудочно-кишечный тракт.
Системный мастоцитоз классифицируется как:
Безболезненный мастоцитоз, без органной дисфункции и с благоприятным прогнозом
Мастоцитоз, ассоциированный с другими гематологическими нарушениями (например, миелопролиферативными нарушениями, миелодисплазией, лимфомой)
Агрессивный мастоцитоз, характеризующийся значительной органной дисфункцией
Тучно-клеточная лейкемией с более, чем с 20% тучных клеток в мазке костного мозга, без поражения кожи, но с мультиорганными поражениями и неблагоприятным прогнозом
Синдром активации тучных клеток
Синдром активации тучных клеток характеризуется повышенной и неадекватной активацией тучных клеток с высвобождением медиаторов, но без клональной пролиферации или инфильтрации органов тучными клетками (1). Первоначально диагноз данного синдрома ставился только при идиопатическом высвобождении медиаторов, но с тех пор он был расширен и стал включать высвобождение, вызванное аллерген-специфическим IgE, определенными лекарствами или физическими факторами. Генетические причины этого процесса подозреваются, но не доказаны. Большинство случаев не включают клональную пролиферацию тучных клеток, но обусловлены более низким порогом дегрануляции тучных клеток. Синдром активации тучных клеток часто ассоциируется с синдромом постуральной ортостатической тахикардии (СПОТ) и синдромом Элерса-Данлоса, хотя характер связи неясен.
Проявления синдрома активации тучных клеток часто сходны с таковыми у пациентов с системным мастоцитозом; они включают тахикардию, обмороки, крапивницу, приливы жара, тошноту, рвоту и спутанность сознания.
Остается неясным, может ли синдром активации тучных клеток прогрессировать до системного мастоцитоза или другой формы мастоцитоза и, если это так, сколько пациентов при этом поражается.
Справочные материалы по классификации
1. Weiler CR, Austen KF, Akin C, et al: AAAAI Mast Cell Disorders Committee Work Group Report: Mast cell activation syndrome (MCAS) diagnosis and management. J Allergy Clin Immunol 144 (4):883–896, 2019. doi: 10.1016/j.jaci.2019.08.023
Симптомы и признаки мастоцитоза
Поражение кожи при мастоцитозе характеризуется зудом, причём вне зависимости от того, единичная ли это мастоцитома, или диффузное заболевание. Усугубление зуда возможно по следующим причинам:
Изменения температуры
Контакт с одеждой или другими материалами
Использование некоторых препаратов, включая нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП)
Потребление горячих напитков, пряных продуктов или алкоголя
Физические упражнения
Поглаживание или растирание поражений кожи является причиной появления крапивницы и эритемы вокруг места поражения (симптом Дарье); эта реакция отличается от дермографизма, вызывающего поражение нормальной кожи.
© Springer Science+Business Media
Системные симптомы очень разнообразны. Наиболее часто отмечаются приступы лихорадки; тяжелыми являются анафилактические реакции с обмороками и шоком.
Другие симптомы включают боль в эпигастральной области вследствие язвенной болезни, тошноту (т.к. гистамин стимулирует выработку желудочной кислоты), рвоту, хроническую диарею, артралгии, боль в костях и психоневрологические изменения (например, раздражительность, депрессию, лабильность настроения). Инфильтрация печени и селезенки может привести к портальной гипертензии с последующим асцитом.
Диагностика мастоцитоза
Клиническая оценка
Биопсия костного мозга
Уровни триптазы в сыворотке крови (исходно и при наличии симптомов, если это возможно)
Мастоцитоз диагностируют на основании клинических признаков. Тем не менее, причинами появления подобных симптомов могут быть и многие другие заболевания, такие как карциноидный синдром, випома, гастринома (синдром Золлингера-Эллисона) и хроническая крапивница.
У большинства пациентов для подтверждения диагноза требуется проведение биопсии костного мозга и определение уровня триптазы (маркер дегрануляции тучных клеток). Биопсия кожи может быть проведена для выявления тучных клеток, но этот тест не заменяет необходимость биопсии костного мозга для постановки диагноза и стадирования заболевания.
Диагноз мастоцитоза подтверждается при наличии одного основного критерия и хотя бы одного второстепенного критерия или ≥ 3 (из 4) второстепенных критериев.
Основным критерием является
Наличие мультифокальных, плотных скоплений > 15 тучных клеток в костном мозге (предпочтительно) или других внекожных органах (кроме ЖКТ, лимфатических узлов, печени или селезенки)
Четырьмя второстепенными критериями являются:
Наличие атипичной морфологии или веретенообразной формы у > 25% тучных клеток в срезах биопсии костного мозга или аспирата
Мутация гена kit в кодоне 816 (обычно Asp816Val) в костном мозге, периферической крови или других тканях
Костный мозг или другие внекожные тучные клетки, экспрессирующие поверхностные маркеры CD2 и/или CD25
Исходные уровни триптазы в сыворотке > 20 нг/мл (> 20 мкг/л); значения > 11,4 нг/мл (11,4 мкг/л) считаются повышенными в большинстве диагностических лабораторий)
Исходный уровень триптазы повышен при системном мастоцитозе, но обычно в пределах нормы при кожном мастоцитозе и синдроме активации тучных клеток.
Диагностические критерии при синдроме активации тучных клеток включают следующее:
Типичные клинические симптомы высвобождения медиатора тучных клеток
Существенное кратковременное увеличение общего уровня триптазы в сыворотке или увеличение других медиаторов, высвобождающихся из тучных клеток, таких как N-метил гистамин или простагландин D2, лейкотриен E4 или их метаболиты в моче, на фоне имеющихся симптомов
Клиническую реакцию на препараты, которые ослабляют высвобождение или активность медиаторов тучных клеток
У пациентов с активацией тучных клеток результаты биопсии костного мозга обычно нормальные, если она проводится.
Если диагноз неясен, определяют уровни медиаторов тучных клеток и их метаболитов (например, 24-часовой N-метилгистамин, простагландин D2, лейкотриен E4) в плазме и моче; повышенные уровни подтверждают нарушение, связанное с тучными клетками, но не обязательно это системный мастоцитоз.
В случаях, когда диагноз требует подтверждения, также могут быть информативны сканирование костей и оценка состояния ЖКТ.
Справочные материалы по диагностике
1. Adapted from Horny HP, Akin C, Arber DA, et al: Mastocytosis. In WHO (World Health Organization) Classification of Tumors of Hematopoietic and Lymphoid Tissues, edited by SH Swerdlow, E Campo, and NL Harris, et al, Lyon, IARC (International Agency for Research on Cancer) Press, 2017, p. 62.
Лечение мастоцитоза
При кожном мастоцитозе назначаются H1-блокаторы и, по показаниям, псорален (в РФ не зарегистрирован) плюс ультрафиолетовое облучение или местные глюкокортикоиды
При системном мастоцитозе и синдроме активации тучных клеток назначают H1- и H2-блокаторы, кромолин и кетотифен, монтелукаст, аспирин
При агрессивных формах: мидостаурин, авапритиниб, интерферон альфа-2b, кортикостероиды или спленэктомия
Мастоцитоз кожи
H1-блокаторы эффективны для купирования симптоматики. Дети с мастоцитозом кожи не требуют дополнительного лечения, поскольку большинство подобных случаев излечивается самостоятельно.
Взрослым с такой формой мастоцитоза назначают псорален (в РФ не зарегистрирован) и ультрафиолетовое облучение или местные глюкокортикоиды 1 или 2 раза в день.
Мастоцитома обычно проходит самостоятельно и не требует лечения.
Системный мастоцитоз
Лечение анафилактических реакций включает парентеральное введение адреналина, ингаляционные бета-агонисты при одышке и внутривенную замену жидкости при гипотонии.
Всех пациентов с системным мастоцитозом необходимо лечить H1- и H2-блокаторами, такие пациенты должны носить с собой предварительно заполненный автоинжектор с адреналином.
Аспирин помогает в случае повышения температуры, но может увеличивать продукцию лейкотриенов, таким образом, способствуя развитию других симптомов, связанных с самими тучными клетками; его не назначают детям из-за большого риска развития синдрома Рея.
Для предупреждения дегрануляции тучных клеток применяют кромолин (в РФ не зарегистрирован) 200 мг перорально 4 раза в день [100 мг 4 раза в день детям от 2 до 12 лет, но не превышая дозы 40 мг/кг/день]. Также может быть эффективным кетотифен 2–4 мг перорально 2 раза в день. Не существует способов лечения, позволяющих снизить количество тучных клеток в тканях.
Омализумаб – это анти-IgE антитело, которое иногда используется при умеренной и тяжелой астме и хронической крапивнице; он иногда используется у пациентов с мастоцитозом или синдромом активации тучных клеток для профилактики анафилаксии.
У пациентов с агрессивной формой мастоцитоза, характеризующейся повышенным накоплением тучных клеток в различных органах, приводящем к их дисфункции, могут применятся мультикиназные ингибиторы мидостаурин или авапритиниб (1) для контроля над повреждениями органов, цитопениями и накоплением тучных клеток в костном мозге (2). Дозировки:
Мидостаурин 100 мг перорально 2 раза в день
Авапритиниб 200 мг перорально 1 раз в день
Интерферон альфа-2b 4 млн единиц подкожно 1 раз в неделю, максимум 3 млн единиц в день, вызывает регрессию костных поражений. Кортикостероиды (например, преднизон 40–60 мг перорально 1 раз в день в течение 2–3 недель) могут потребоваться в качестве дополнительной терапии в тяжелых случаях. По некоторым ограниченным данным предполагается, что спленэктомия может улучшить выживаемость у пациентов с агрессивным течением заболевания.
Цитотоксические препараты (например, дауномицин (в РФ не зарегистрирован), этопозид, 6-меркаптопурин) могут быть назначены для лечения лейкемии тучных клеток, но их эффективность недоказана. Иматиниб (ингибитор рецептора тирозинкиназы) может использоваться для лечения взрослых с агрессивным системным мастоцитозом, но неэффективен у пациентов с D816V c-kit мутацией.
Синдром активации тучных клеток
Лечение направлено на предотвращение высвобождения медиаторов (например, с помощью кромолина и/или кетотифена) и блокирование медиаторных эффектов с помощью назначения некоторых схем H1- и H2-блокаторов для блокирования гистамина, аспирина - для блокирования простагландинов и монтелукаста - для блокирования лейкотриенов.
Следует избегать известных триггеров.
Справочные материалы по лечению
1. Radia D, Deininger M, Gotlib J, et al: Avapritinib, a potent and selective inhibitor of KIT D816V, induces complete and durable responses in patients (pts) with advanced systemic mastocytosis (AdvSM). EHA Library. 2019;267413:S830.
2. Gotlib J, Kluin-Nelemans HC, George TI, et al: Efficacy and safety of midostaurin in advanced systemic mastocytosis. N Engl J Med 374 (26):2530–2541, 2016. doi: 10.1056/NEJMoa1513098
Основные положения
У пациентов с мастоцидозом кожи, как правило у детей, обычно присутствует диффузная лососево-розовая или коричневая пятнисто-папулезная кожная сыпь.
Системные мастоцитозы вызывают многоочаговые поражения костного мозга, обычно у взрослых, часто поражаются другие органы.
Все типы вызывают системную симптоматику (чаще всего – лихорадку, но иногда и анафилатические реакции).
При мастоцитозах кожи используются H1-блокаторы для облегчения симптомов, а у взрослых – назначается лечение псораленом (в РФ не зарегистрирован) совместно с ультрафиолетовым облучением или местными глюкокортикоидами.
При системном мастоцитозе назначают H1- и H2-блокаторы и по показаниям – кромолин, а при агрессивных формах мастоцитоза применяются мидостаурин, авапритиниб, интерферон альфа-2b, системные кортикостероиды или спленэктомия.
При синдроме активации тучных клеток, целевые медиаторы высвобождаются вместе с антигистаминными препаратами, ингибиторами лейкотриенов и стабилизаторами тучных клеток.
Убедитесь, что все больные мастоцитозом имеют при себе шприц для самостоятельного выполнения инъекций, наполненный адреналином.
