У здоровых людей гомеостатическое равновесие находится между прокоагулянтными (свертывание), антикоагулянтными и фибринолитическими силами. Многочисленные генетические, приобретенные и внешние факторы могут сдвинуть равновесие в сторону коагуляции, приводящей к патологическому образованию тромбов в венах (например, глубокий венозный тромбоз), артериях (например, инфаркт миокарда, ишемический инсульт) или камерах сердца. Тромбы могут блокировать приток крови в месте образования или отсоединяться и эмболизировать, блокируя отдаленные кровеносные сосуды (например, легочная эмболия, эмболический инсульт).
Этиология тромботических заболеваний
Генетические нарушения, повышающие склонность к венозной тромбоэмболии, включают:
Мутацию фактора V Лейдена, которая вызывает резистентность к активированному протеину С (AПC)
Протеин Z, витамин К-зависимый белок, помогает инактивировать такой фактор свертывания крови, как фактор Ха. Дефицит или дисфункция протеина Z предрасполагает к венозному тромбозу (в основном у пациентов, которые также имеют другие нарушения свертывания). Связь между протеином Z и тромбозом является предметом активных исследований. Недавний анализ на базе популяции, проведенный в Британском биобанке, выявил связь между вариантами потери функции белка Z и инсультом (1). Однако измерение его активности не доступно в большинстве лабораторий.
Приобретенные нарушения также предрасполагают к венозному и артериальному тромбозу (см. таблицу ).
Другие нарушения и внешние факторы могут повысить риск тромбоза, особенно при наличии генетических нарушений.
Приобретенные причины тромбоэмболии
Состояние | Примечания |
|---|---|
Аутоиммунное заболевание с повышенным риском венозных или артериальных тромбов и осложнений беременности из-за присутствия антифосфолипидных антител. | |
Увеличивает риск артериальных тромбов Более высокий риск у пациентов с предшествующим стенозом сосудов Когда атеросклеротические бляшки разрушаются, они выделяют или высвобождают тканевый фактор свертывания крови, активируют свертывание, стимулируют местную адгезию и агрегацию тромбоцитов и вызывают тромбоз | |
Рак (поджелудочной железы, желудка, легких, молочной железы, простаты, толстой кишки, промиелоцитарный лейкоз) | Может активировать коагуляцию путем экспрессии и воздействия тканевого фактора на поверхности мембран, путем секреции протеазы, активирующей фактор X, или с помощью обеих механизмов. |
Связано с выработкой антител, направленных против комплексов гепарина с тромбоцитарным фактором 4, которые активируют тромбоциты, эндотелиальные клетки, нейтрофилы и моноциты, что приводит к тромбоцитопении потребления и венозному или артериальному тромбозу. | |
Возможная причина приступа Из-за дефицита фолиевой кислоты, витамина B12 или витамина B6 или мутаций в генах, кодирующих цистатионин-бета-синтазу (гомоцистинурия) или метилентетрагидрофолатредуктазу. | |
При серьезных инфекциях (например, сепсисе) | Увеличивает риск венозной тромбоэмболии Увеличивает экспрессию и воздействие тканевого фактора в моноцитах и макрофагах Снижает образование активированного протеина C и уменьшает уровень свободного протеина S за счет увеличения связывающего C4B белка Увеличивает уровни фактора VIII |
Пероральные контрацептивы, содержащие эстроген | Низкий абсолютный риск (3–9/10 000) венозного тромбоза, но выше, чем у небеременных, не использующих препарат (1–5/10 000). Чаще встречается у пациентов с генетическими аномалиями, предрасполагающими к венозной тромбоэмболии, а также у курящих пациентов или у пациентов ≥ 35 лет. Эстроген повышает уровни фактора VIII и фактора фон Виллебранда и снижает уровни свободного протеина S, приводя к протромботическому фенотипу |
Повреждение тканей | Вследствие травмы или хирургического вмешательства |
Венозный застой | Из-за хирургического вмешательства, ортопедической или паралитической иммобилизации, сердечной недостаточности, беременности, постельного режима, путешествий или ожирения |
Общие справочные материалы
1. Haj AK, Ryu J, Jurgens SJ, et al. Loss of function in protein Z (PROZ) is associated with increased risk of ischemic stroke in the UK Biobank. J Thromb Haemost. 2025;23(1):171-180. doi:10.1016/j.jtha.2024.09.016
Симптомы и признаки тромботических заболеваний
Типичные проявления тромботического заболевания включают необъяснимый тромбоз глубоких вен (ТГВ) или эмболию легочной артерии (ЭЛА). Может также развиться тромбофлебит поверхностных вен. Другие последствия болезни могут включать в себя артериальный тромбоз (например, вызывающий инсульт или мезентериальную ишемию). Симптомы зависят от расположения сгустка, как показано в следующих примерах:
Боль в груди и одышка: возможна ТЭЛА или инфаркт миокарда
Боль в ногах, повышение температуры, покраснение и отек: ТГВ
Слабость/онемение одной стороны тела, проблемы речи и проблемы сравновесием и походкой: возможен ишемический инсульт
Боль в животе: возможен тромбоз артерий или вен
При большинстве наследственных заболеваний до начала раннего взрослого возраста повышенного тромбообразования не наблюдается, хотя сгустки могут образовываться в любом возрасте. Женщины могут иметь в анамнезе множественные выкидыши.
Диагностика тромботических заболеваний
Диагностические оценки тромботических явлений, приводящих к тромбозу глубоких вен, легочной эмболии и ишемическому инсульту, обсуждаются отдельно. У пациентов с тромбоэмболическим осложнением при отсутствии явных клинических объяснений может присутствовать один из генетических или приобретенных предрасполагающих факторов, описанных ниже. Часто важно заручиться поддержкой гематолога, чтобы сузить диагностические возможности.
Предрасполагающие факторы
Во внимание всегда должны быть приняты предрасполагающие факторы. В некоторых случаях состояние клинически очевидно (например, недавняя операция или травма, длительная иммобилизация, рак, инфекция, соматическое заболевание, генерализованный атеросклероз). Если предрасполагающий фактор не очевиден, следует рассмотреть возможность дальнейшего обследования у пациентов с:
Семейным анамнезом венозного тромбоза (родственники первой степени родства с венозной тромбоэмболией в возрасте до 50 лет);
Более чем с 1 перенесенным венозным тромбозом;
Венозным или артериальным тромбозом в возрасте до 50 лет;
Необычной локализацией венозного тромбоза (например, кавернозный синус, висцеральные вены).
У половины больных с внезапно возникшим глубоким венозным тромбозом наблюдается генетическая предрасположенность. Однако во многих таких случаях выявление наследственного тромбофилического состояния не влияет на терапию. Таким образом, рекомендации общества предполагают проведение целенаправленного тестирования у пациентов с высоким риском наследственной тромбофилии, когда результаты тестирования могут повлиять на терапию (1, 2).
Тестирование на предрасполагающие врожденные и приобретенные факторы включает в себя специальные анализы, которые измеряют количество или активность молекул естественных антикоагулянтов в плазме, а также скрининг конкретных генных дефектов, а именно:
Анализ свертывания для выявления волчаночного антикоагулянта
Анализ свертывания для выявления устойчивости к активированному протеину С
Генетический тест на фактор V Лейдена
Генетический тест на мутацию гена протромбина (G20210A)
Активность факторов VIII, IX и XI
Функциональный анализ антитромбина
Функциональный анализ протеина С
Функциональный анализ протеина S
Антигенный анализ общего и свободного протеина S
Измерение уровня гомоцистеина плазмы
Иммунологические анализы на антитела к фосфолипидам
Справочные материалы по диагностике
1. Venous thromboembolic diseases: diagnosis, management and thrombophilia testing. London: National Institute for Health and Care Excellence (NICE); August 2, 2023.
2. Middeldorp S, Nieuwlaat R, Baumann Kreuziger L, et al. American Society of Hematology 2023 guidelines for management of venous thromboembolism: thrombophilia testing. Blood Adv. 2023;7(22):7101-7138. doi:10.1182/bloodadvances.2023010177
Лечение тромботических заболеваний
Лечение тромботических явлений, приводящих к тромбозу глубоких вен, легочной эмболии и ишемическому инсульту, подробно обсуждается отдельно.
Часто требуется антикоагулянтная терапия. Пациентам, нуждающимся в госпитализации, антикоагулянтную терапию обычно начинают с нефракционированного гепарина или низкомолекулярного гепарина (1, 2). Пациентам, которых можно лечить амбулаторно, применяют пероральные антикоагулянты прямого действия (ПАКПД) или варфарин (1, 2, 3).
ПАКПД включают ингибиторы фактора Ха (ривароксабан, апиксабан, эдоксабан) и прямой ингибитор тромбина дабигатран. В отличие от варфарина, ПАКПД не требуют регулярного лабораторного контроля, а некоторые из этих препаратов (апиксабан, ривароксабан) можно использовать при неотложном лечении без первоначальной парентеральной антикоагулянтной терапии. В отличие от варфарина, ПАКПД характеризируются меньшим лекарственным взаимодействием, и на их эффективность не влияет диета.
В случае опасного для жизни кровотечения средства обратного действия ПАКПД включают таргетные антидоты (идаруцизумаб для дабигатрана; андексанет альфа для ингибиторов фактора Ха), а также неспецифические кровоостанавливающие средства, такие как концентраты протромбинового комплекса, которые содержат факторы VII, IX, X и протромбин (1, 4, 5). Варфарин нейтрализуют с помощью концентратов витамина К и протромбинового комплекса.
Справочные материалы по лечению
1. Stevens SM, Woller SC, Kreuziger LB, et al. Antithrombotic Therapy for VTE Disease: Second Update of the CHEST Guideline and Expert Panel Report [published correction appears in Chest. 2022 Jul;162(1):269]. Chest 2021;160(6):e545-e608. doi:10.1016/j.chest.2021.07.055
2. Ortel TL, Neumann I, Ageno W, et al. American Society of Hematology 2020 guidelines for management of venous thromboembolism: treatment of deep vein thrombosis and pulmonary embolism. Blood Adv. 2020;4(19):4693-4738. doi:10.1182/bloodadvances.2020001830
3. Venous thromboembolic diseases: diagnosis, management and thrombophilia testing. London: National Institute for Health and Care Excellence (NICE); August 2, 2023.
4. Cuker A, Burnett A, Triller D, et al. Reversal of direct oral anticoagulants: Guidance from the Anticoagulation Forum. Am J Hematol. 94:697–709, 2019. doi:10.1002/ajh.25475
5. Frontera JA, Lewin JJ 3rd, Rabinstein AA, et al. Guideline for Reversal of Antithrombotics in Intracranial Hemorrhage: A Statement for Healthcare Professionals from the Neurocritical Care Society and Society of Critical Care Medicine. Neurocrit Care. 2016;24(1):6-46. doi:10.1007/s12028-015-0222-x
