Серповидноклеточная анемия (гемоглобинопатия) вызывает хроническую гемолитическую анемию, возникающую почти исключительно у людей африканского происхождения. Она вызвана гомозиготным наследованием генов гемоглобина (Hb) S. Серповидные эритроциты вызывают окклюзию сосудов и склонны к гемолизу, что приводит к тяжелым болевым кризам, ишемии органов и другим системным осложнениям. Часто возникают обострения (кризы). Возможно развитие острых инфекционных заболеваний, аплазии костного мозга, поражения легких (острый торакальный синдром), что приводит к летальному исходу. Анемия присутствует и серповидные клетки, как правило, видны в мазке периферической крови. Диагностика основана на проведении электрофореза гемоглобина. При болезненных кризах применяют анальгетики и другие поддерживающие меры. В некоторых случаях необходимы гемотрансфузии. Для увеличения продолжительности жизни пациентов применяются вакцины против бактериальных инфекций, профилактический прием антибиотиков, агрессивное антибактериальное лечение. Гидроксимочевина может уменьшить частоту кризов и острого грудного синдрома.
Гемоглобинопатии – это генетические нарушения, поражающие молекулу гемоглобина. Гемоглобин S был первым выявленным аномальным гемоглобином. У гомозигот (около 0,3% людей африканского происхождения в Соединенных Штатах) возникает серповидноклеточная анемия; гетерозиготы (от 8 до 13% людей африканского происхождения в Соединенных Штатах) обычно не болеют анемией, но имеют риск других осложнений.
Патофизиология серповидноклеточной анемии
Молекулы гемоглобина состоят из полипептидных цепей, химическая структура которых контролируется генетически. Нормальная зрелая молекула гемоглобина (Hb А) состоит из 2 пар цепей, называемых альфа и бета. Нормальная кровь взрослого человека также содержит ≤ 2,5% гемоглобина A2 (состоит из альфа- и дельта-цепей) и < 1,4% гемоглобина F (фетального гемоглобина), который имеет гамма-цепи вместо бета-цепей (см. также Гемоглобинопатии при беременности). Гемоглобин F преобладает в гестационном периоде и постепенно снижается после рождения, особенно в первые месяцы жизни; его концентрация увеличивается при определенных нарушениях синтеза гемоглобина и при апластической анемии, а также при других нарушениях, которые сопровождаются недостаточностью костного мозга и миелопролиферативных новообразованиях.
Некоторые гемоглобинопатии приводят к анемиям, которые тяжело протекают у пациентов, являющихся гомозизотными, и сравнительно легко – у гетерозиготных пациентов. Некоторые пациенты являются сложными гетерозиготами по 2-м различным гемоглобинопатиям и имеют анемию различной степени тяжести.
Различные гемоглобины, отличающиеся по электрофоретической подвижности, именуются в алфавитном порядке по мере их открытия (например, А, В, С), Хотя первый аномальный гемоглобин, гемоглобин серповидных клеток, назван гемоглобином S. Структурно различающиеся гемоглобины с одинаковой электрофоретической подвижностью именуют по названию города, в котором они были открыты (гемоглобин S Мемфис, гемоглобин С Гарлем). При стандартном описании состава гемоглобинов пациента сначала располагаются гемоглобины с более высокой концентрацией (например, AS при фенотипическом признаке серповидной клетки).
В США к распространенным анемиям относятся анемии, вызванные генетическими мутациями, приводящими к патологии Hb S или Hb C, а также талассемии. Иммиграция в США людей выходцев из Юго-Восточной Азии сделала заболевание Hb E распространенным явлением.
В гемоглобине S валин заменен на глутаминовую кислоту в 6-м положении бета-цепи. Насыщенный кислородом Hb S значительно менее растворим, чем насыщенный кислородом гемоглобин A; он образует полутвердый гель, который вызывает деформацию эритроцитов (ККК) в форме серпа на участках с низким PO2. Деформированные, неэластичные эритроциты приклеиваются к сосудистому эндотелию и закупоривают мелкие артериолы и капилляры, что приводит к инфарктам. Сосудистая окклюзия также вызывает повреждение эндотелия, что приводит к воспалению и может привести к тромбозам. Поскольку серповидные эритроциты характеризуются сниженной осмотической резистентностью, их механическая травматизация в кровотоке сопровождается гемолизом (см. Обзор гемолитической анемии [Overview of Hemolytic Anemia]). Хроническая компенсаторная гиперактивность костного мозга вызывает деформации костей.
Обострения
Периодически возникают обострения (кризы), часто без явной причины. В некоторых случаях, криз может быть спровоцирован:
Лихорадкой
Вирусной инфекцией
Локальной травмой
Вазоокклюзионный криз (болевой криз) является наиболее распространенным типом; это вызвано тканевой гипоксией и приводит к ишемии и инфаркту, как правило, в костях, но также и в селезенке, легких или почках.
Апластический криз возникает в тех случаях, когда в связи с острой инфекцией, вызванной парвовирусом человека, замедляется эритропоэз в костном мозге; это сопровождается острой эритробластопенией.
Острый торакальный синдром обусловлен окклюзией микроциркуляторного русла легких и является распространенной причиной смерти, летальность достигает 10%. Наблюдается во всех возрастных группах, однако наиболее часто встречается у детей. Повторные эпизоды предрасполагают к формированию хронической легочной гипертензии.
Секвестрационный криз как правило, возникает у детей, у которых селезенка еще не стала фиброзной из-за повторного инфаркта селезенки. Острое разрушение серповидных клеток в селезенке усугубляет анемический синдром.
Секвестрация в печени может возникать у детей или взрослых, вызывая боль в правом верхнем квадранте. Печень может резко увеличиться, что может сопровождаться внутрипеченочным холестазом и почечной недостаточностью.
Приапизм является серьезным осложнением, которое может вызывать эректильную дисфункцию, чаще всего у молодых мужчин.
Осложнения
Хроническое повреждение селезенки может привести к аутоинфаркту и повышает восприимчивость к инфекции, особенно к пневмококковой инфекции и Salmonella (включая Salmonella osteomyelitis). Эти инфекции особенно распространены в раннем детском возрасте и могут приводить к смерти.
Рецидивы ишемии и инфарктов могут привести к хронической дисфункции различных систем органов. Осложнения включают ишемический инсульт, судороги, асептический некроз головки бедренной кости, нарушение концентрационной способности почек, папиллярный некроз почек, хроническое заболевание почек, сердечную недостаточность, легочную гипертензию, легочный фиброз, а также ретинопатию.
Гетерозиготы
Гемолиз или болезненные кризы не развиваются у пациентов, которые являются гетерозиготными (Hb AS). Тем не менее, они имеют повышенный риск развития хронической болезни почек а также легочной эмболии. Кроме того, при постоянных истощающих физических нагрузках возможны рабдомиолиз и внезапная смерть. Характерно нарушение концентрационной способности почек (гипостенурия). Может возникать односторонняя гематурия (обычно из левой почки, механизм остается неясным), которая, однако, обладает склонностью к самоограничению. Может возникать типичный некроз почечных сосочков, тем не менее он встречается реже, чем у гомозиготных пациентов, также имеется связь с крайне редкой медулярной карциномой почки.
Симптомы и признаки серповидноклеточной анемии
Большая часть симптомов встречается только у гомозиготных пациентов и является результатом
Анемия
Окклюзией сосудов, приводящей к ишемии и инфарктам тканей
Анемия, как правило, имеет тяжелое течение, однако отличается вариабельностью и обычно компенсируется; часто наблюдаются умеренная желтуха и бледность.
У детей часто наблюдается гепатоспленомегалия, однако у взрослых селезенка часто атрофирована в связи с многократными инфарктами и последующим фиброзом (аутоспленэктомия). Кардиомегалия и систолический шум выброса (потока) - обычное явление. Характерны холелитиаз и хронические штампованные язвы на коже в области голеностопного сустава
При болевом вазо-окклюзионном кризе наблюдаются сильные боли в длинных трубчатых костях, кистях и стопах, спине и суставах. Боль в области тазобедренного сустава может быть обусловлена асептическим некрозом головки бедренной кости. Может развиться сильная боль в животе, которая может быть вызвана тромбозом печеночной вены, с рвотой или без нее, и обычно сопровождается болями в спине и суставах.
Острый грудной синдром характеризуется внезапным появлением лихорадки, боли в груди, легочной инфильтрации. Это может приводить к развитию бактериальной пневмонии. Быстро развивается гипоксемия, которая сопровождается одышкой.
Диагностика серповидно-клеточной анемии
Исследование структуры ДНК (пренатальная диагностика)
Мазок периферической крови
Проба на растворимость
Электрофорез гемоглобина (или тонкослойная изоэлектрическая фокусировка)
Тип применяемого метода зависит от возраста пациента. Исследование структуры ДНК может использоваться для пренатальной диагностики или генотипического подтверждения наличия серповидноклеточной анемии. В большинстве штатов США проводится скрининг новорожденных, который включает в себя электрофорез гемоглобина. К скрининговым и диагностическим методам у детей и взрослых относятся исследование мазка периферической крови, проба на растворимость гемоглобина и электрофорез гемоглобина.
Пренатальный скрининг
Чувствительность пренатальной диагностики в значительной мере увеличилась после внедрения технологии ПЦР (полимеразной цепной реакции). Ее применение рекомендуется в семьях с риском развития серповидноклеточной анемии (пары с наличием данного типа анемии в медицинском или наследственном анамнезе либо принадлежащие к определенным этническим группам). Забор образцов ДНК производится из образцов ворсин хориона на 10–12 неделях гестации. На 14–16 неделе также проводится исследование амниотической жидкости. Важным этапом пренатальной диагностики является генетическое консультирование.
Неонатальный скрининг
В настоящее время тестирование на наличие данного заболевания рекомендовано повсеместно, часто оно включается в спектр неонатальных скрининговых тестов. Чтобы провести разграничение между гемоглобинами F, S, A и С, рекомендуется выполнить электрофорез гемоглобина с использованием ацетата целлюлозы или лимоннокислого агара, тонкослойную изоэлектрическую фокусировку или фракционирование гемоглобина с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ). Для подтверждения диагноза может потребоваться повторное исследование в возрасте 3–6 месяцев. Исследование растворимости Hb S в первые месяцы жизни невозможно.
Скрининг и диагностика у детей и взрослых
У пациентов с наличием случаев серповидноклеточной анемии в наследственном анамнезе или клинических признаков заболевания необходимо проведение скринингового исследования, которое включает мазок периферической крови, тест на растворимость гемоглобина (Hb), электрофорез гемоглобина.
Пациенты с симптомами или признаками, указывающими на заболевание или его осложнения (например, плохой рост, острая и необъяснимая боль в костях, особенно в пальцах, асептический некроз головки бедренной кости, необъяснимая гематурия), и пациенты африканского происхождения с нормоцитарной анемией (особенно при наличии гемолиза) требуются лабораторные анализы на гемолитическую анемию, электрофореза гемоглобина и исследования эритроцитов с целью выявления серповидных форм. При наличии серповидноклеточной анемии количество эритроцитов, как правило, составляет 2-3 млн/мкл (2 и 3 x 1012/л) с пропорциональным снижением уровня гемоглобина; характерен нормоцитоз (микроцитоз свидетельствует о сопутствующей альфа- или бета-талассемии). В периферической крови часто появляются ядросодержащие эритроциты, характерен ретикулоцитоз ≥10%. В сухом окрашенном мазке крови могут быть обнаружены серповидные эритроциты (полулунной формы, часто с удлиненными или заостренными концами).
С разрешения издателя. Из Tefferi A, Li C. В Atlas of Clinical Hematology. Edited by JO Armitage. Philadelphia, Current Medicine, 2004.
Гомозиготное состояние можно отдифференцировать с помощью электрофореза, при этом выявляется только Hb S в сочетании с различным количеством Hb F. Гетерозиготы характеризуются преобладанием Hb А над Hb S при выполнении электрофореза. Hb S можно обнаружить среди других форм гемоглобина по его электрофоретическому спектру, который свидетельствует о патогномоничной морфологии эритроцитов.
Исследование костного мозга для диагностики не используется. Если оно выполняется для дифференциальной диагностики с другими типами анемий, выявляется гиперплазия с преобладанием нормобластов; при кризах или тяжелых инфекциях может определяться апластическое состояние костного мозга. Если для исключения других заболеваний (к примеру, ювенильного ревматоидного артрита, вызывающего боли в кистях и стопах) выполняется измерение скорости оседания эритроцитов, наблюдается низкое значение данного показателя.
Случайной находкой при рентгенографии может быть расширение диплоических пространств костей черепа и лучеобразное расположение диплоических трабекул. В длинных трубчатых костях наблюдается истончение кортикального слоя, неравномерная плотность, формирование новой костной ткани внутри костномозгового канала.
Гематурия неясного генеза, даже при отсутствии подозрения на серповидноклеточную анемию, является показанием для диагностического поиска признаков данного заболевания.
Диагностика обострений
Если у пациента с установленным диагнозом серповидноклеточной анемии наблюдается обострение заболевания, которое сопровождается болью, лихорадкой или другими признаками инфекции, необходимо подозревать апластический криз, для диагностики данного состояния требуется выполнение общего анализа крови с подсчетом количества ретикулоцитов. Количество ретикулоцитов < 1% свидетельствует о наличии апластического криза, особенно при падении уровня гемоглобина ниже обычного для данного пациента значения. При болевых кризах без апластического состояния наблюдается повышенное количество лейкоцитов, часто со сдвигом формулы влево, особенно на фоне бактериальной инфекции. Количество тромбоцитов обычно увеличивается, но также может уменьшаться при остром грудном синдроме. При измерении уровня сывороточного билирубина, как правило, также наблюдается его повышение (2–4 мг/дл [34–68 мкмоль/л]), в моче может содержаться уробилиноген.
У пациентов с болью в груди или затрудненным дыханием необходимо подозревать наличие острого торакального синдрома или легочной тромбоэмболии; необходимо выполнение рентгенографии органов грудной клетки и пульсоксиметрии. Поскольку острый грудной синдром является ведущей причиной смерти при серповидно-клеточной анемии, раннее выявление и лечение являются критическими. Гипоксемия и инфильтрация легочной паренхимы по данным рентгенографии свидетельствует о наличии острого торакального синдрома или пневмонии. Гипоксемия без легочной инфильтрации свидетельствует о легочной эмболии.
Острый торакальный синдром необходимо подозревать у пациентов с лихорадкой и признаками инфекции; в данных случаях выполняются культуральное исследование, рентгенография органов грудной клетки и другие соответствующие диагностические тесты.
Прогноз при серповидно-клеточной анемии
Продолжительность жизни гомозиготных пациентов стабильно превышает > 50 лет. Распространенными причинами смерти являются острый торакальный синдром, интеркуррентные инфекции, легочная тромбоэмболия, инфаркты жизненно важных органов, легочная гипертензия и хроническое заболевание почек.
Лечение серповидно-клеточной анемии
Антибиотики широкого спектра (при наличии инфекции)
Анальгетики и внутривенная регидратация (при вазоокклюзионном болевом кризе)
Кислород (при гипоксии)
В некоторых случаях применяются гемотрансфузии
Иммунизация, препараты фолиевой кислоты, гидроксимочевина (на фоне относительного здоровья)
Трансплантация стволовых клеток (при тяжелых осложнениях)
Лечение включает в себя регулярные общеукрепляющие мероприятия, а также специфическую поддерживающую терапию осложнений при их возникновении. Лечение носит симптоматический характер. В настоящее время не существует эффективных препаратов для лечения серповидноклеточной анемии in vivo. Спленэктомия также неэффективна.
К показаниям для госпитализации относятся тяжелые инфекции (в т.ч. системные), апластические кризы, острый торакальный синдром, часто инфарктоподобная боль или необходимость гемотрансфузии. Наличие лихорадки не является показанием для госпитализации. Тем не менее у пациентов с острым заболеванием и повышением температуры тела > 38° С необходимо выполнить культуральное исследование и назначить внутривенную антибиотикотерапию.
Антибиотики
При подозрении на наличие тяжелой бактериальной инфекции или острого торакального синдрома требуется немедленное назначение антибиотиков широкого спектра.
Анальгетики
При болевых кризах широко применяются анальгетики, как правило, опиоиды. Эффективным и безопасным является внутривенное введение морфина (длительно или болюсно); применения меперидина необходимо избегать. При кризах боли и лихорадка могут сохраняться до 5 дней. Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) часто эффективны для снижения потребности в опиоидах; однако они должны быть использованы с осторожностью у пациентов с заболеванием почек.
Внутривенная регидратация
Хотя дегидратация может провоцировать возникновение криза преципитации, остается неясным, может ли усиленная регидратация быть эффективным средством помощи при кризе. Тем не менее поддержание нормального внутрисосудистого объема является основным направлением терапии.
Кислород
При необходимости лечения гипоксии дают кислород.
Гемотрансфузия
Гемотрансфузии выполняются в различных клинических ситуациях, хотя их эффективность не доказана. Тем не менее длительная трансфузионная терапия показана для профилактики рецидивов тромбоза сосудов головного мозга, особенно у детей при попытке поддерживать уровень гемоглобина S менее 30%.
При острых состояниях специфические показания к переливанию крови включают:
Острую секвестрацию селезенки
Апластические кризы
Сердечно-легочную симптоматику (например, сердечную недостаточность с высокой фракцией выброса, гипоксемия с PO2 < 65 мм рт. ст.)
Предоперационное использование
Приапизм
Угрожающие жизни состояния, когда из-за коррекции доставки кислорода может улучшиться состояние пациента (например, сепсис, тяжелая инфекция, острый грудной синдром, инсульт, острая органная ишемия)
Иногда беременность
Гемотрансфузии неэффективны при неосложненном болевом кризе.
Обычное переливание может проводиться, когда целью является коррекция анемии, например, во время апластического криза или секвестрации селезенки или печени. С целью снижения процента Hb S и предотвращения ишемии, обменное переливание крови проводится при таких серьезных острых событиях, как острый торакальный синдром или инсульт. Это можно выполнить с помощью современного аферезного оборудования. При изначально низком уровне гемоглобина (< 7 г/дл [< 70 гр/л]) процедура не может быть начата без предшествующего переливания эритроцитарной массы. Для частичного обменного переливания характерна минимизация таких процессов, как накопление железа в организме и повышение вязкости крови.
Радикальное лечение
Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток остается единственным методом радикального лечения серповидноклеточной анемии. Учитывая риски, связанные с этой терапией, она, как правило, ограничена категорией пациентов с запущенными осложнениями заболевания.
В настоящее время проводятся клинические испытания генной терапии или методов генной инженерии, которые снижают количество HbS. Эта область быстро развивается, и, ожидается, что в ближайшем будущем возрастет частота использования стволовых клеток для лечения серповидноклеточной анемии.
Общеукрепляющее лечение
При долгосрочном лечении применяются следующие мероприятия, которые обеспечивают снижение смертности, особенно в детском возрасте
Вакцины против пневмококков, Haemophilus influenzae, гриппа (инактивированная, но не живая) и менингококка
Ранняя диагностика и лечение тяжелых бактериальных инфекций
Профилактическая антибиотикотерапия, которая включает в себя длительный профилактический прием пероральных пенициллинов в возрасте от 4 месяцев до 6 лет
Прием гидроксимочевины и препаратов фолиевой кислоты
Обычно рекомендуется прием перорально фолиевой кислоты в дозе 1 мг 1 раз/день.
Гидроксимочевина повышает уровень Hb F и, таким образом, снижает количество серповидных эритроцитов, частоту болевых кризов (на 50%) и острого торакального синдрома, а также потребность в гемотрансфузиях. Она показана пациентам с рецидивирующими болевыми кризами или другими осложнениями. Доза гидроксимочевины может варьировать и регулируется в зависимости от показателей анализа крови и наличия неблагоприятных эффектов. Прием гидроксимочевины вызывает нейтропению и тромбоцитопению. Она также является тератогенным препаратом, поэтому не должна назначаться женщинам детородного возраста.
Три дополнительных препарата доступны для лечения серповидно-клеточной анемии. Как L-глютамин, так и кризанлизумаб нацелены на вазоокклюзию и, как было установлено в контролируемых рандомизированных исследованиях, уменьшают болевые кризы (1, 2). Считается, что L-глутамин снижает выраженность окислительного стресса в серповидных эритроцитах, в то время как кризанлизумаб ингибирует P-селектин, который способствует адгезии серповидных эритроцитов к эндотелию сосудов. Вокселотор ингибирует полимеризацию Hb S, стабилизирует насыщенный кислородом гемоглобин и, как было показано в рандомизированном контролируемом исследовании, повышает уровень гемоглобина. (3. Хотя эти препараты в настоящее время включены в схемы лечения пациентов с серповидно-клеточной анемией, данные об их эффективности остаются ограниченными.
Транскраниальная допплерография у детей может быть полезной для прогноза риска развития инсульта, и многие специалисты рекомендуют ежегодное обследование у детей в возрасте от 2 до 16 лет. Детям с высоким риском могут быть полезны профилактические обменные переливания для поддержания гемоглобина S на уровне < 30% от общего гемоглобина; необходимо проводить скрининг и лечение часто встречающейся перегрузки железом.
Пациентам, получающим частые переливания эритроцитов, следует рассматривать хелатную терапию для предотвращения или отсрочки осложнений, вызванных перегрузкой железом.
Справочные материалы по лечению
1. Ataga KI, Kutlar A, Kanter J, et al: Crizanlizumab for the prevention of pain crises in sickle cell disease. N Engl J Med 376(5):429–439, 2017. doi: 10.1056/NEJMoa1611770
2. Niihara Y, Miller ST, Kanter J, et al: A phase 3 trial of l-glutamine in sickle cell disease. N Engl J Med 379(3):226–235, 2018. doi: 10.1056/NEJMoa1715971
3. Vichinsky E, Hoppe CC, Ataga KI, et al: A phase 3 randomized trial of voxelotor in sickle cell disease. N Engl J Med 381(6):509–519, 2019. doi: 10.1056/NEJMoa1903212
Основные положения
У пациентов, гомозиготных по гемоглобину S, присутствует аномальная бета-цепь, что приводит к легкоповреждаемым, относительно неэластичным эритроцитам, которые могут закупорить капилляры, вызывая инфаркт тканей, и склонны к гемолизу, вызывая анемию.
У пациентов присутствуют различные острые обострения, включая болезненный кризис, секвестрационный кризис, апластический кризис и острый грудной синдром.
Долгосрочные последствия включают легочную гипертензию, хроническое заболевание почек, инсульт, асептический некроз, а также повышенный риск развития инфекции.
Диагностика с использованием электрофореза гемоглобина.
При острых кризисах, дают опиоидные анальгетики для снятия боли, проверяют на предмет ухудшения анемии (предполагающее апластический или секвестрационный кризис) и наличие признаков острого грудного синдрома или инфекции, восстанавливают нормальный внутрисосудистый объем с помощью 0,9% физиологического раствора, а затем дают поддерживающую терапию жидкостями.
Инфекции предотвращают с помощью вакцинации и профилактического назначения антибиотиков; болезненные кризисы и риск осложнения в процессе болезни предотвращают введением гидроксимочевины.
Дополнительная информация
Ниже следует англоязычный ресурс, который может быть информативным. Обратите внимание, что The manual не несет ответственности за содержание этого ресурса.
Sickle Cell Disease Association of America: provides comprehensive patient education and support, including peer mentoring, to patients with sickle cell disease
