Потребление алкоголя высоко в большинстве западных стран. По данным опроса с использованием определения расстройства, связанного с употреблением алкоголя согласно Диагностическому и статистическому руководству по психическим расстройствам, 5-е издание (DSM-5), в 2021 году у 11,3% взрослого населения США в возрасте 18 лет и старше в прошлом году наблюдалось расстройство, связанное с употреблением алкоголя (см. Национальный институт по вопросам злоупотребления алкоголем и алкоголизма [NIAAA]: Alcohol Use Disorder (AUD) in the United States). NIAAA сообщили о 25,5%-ном увеличении смертности, связанной с употреблением алкоголя, с примерно 79 000 до более чем 99 000 в год в период с 2019 по 2020 годы, по сравнению с 2,2%-ным увеличением в год за предыдущие два десятилетия, предполагая причину роста вследствие пандемии COVID-19 (1).
Заболевания печени, которые возникают у людей с расстройством, связанным с употреблением алкоголя, часто возникающие в последовательности, но иногда сосуществующие, включают
Алкоголь-ассоциированный стеатоз печени (жировая печень; в > 90%)
алкогольный гепатит (от 10 до 35%);
Алкоголь-ассоциированный цирроз печени (в 10–20% случаев)
(See also the 2019 American Association for the Study of Liver Disease’s practice guidelines for Alcohol-Associated Liver Disease.)
Также у пациентов с циррозом может развиться гепатоцеллюлярная карцинома, особенно при сопутствующем накоплении железа.
Справочные материалы
1. White AM, Castle IP, Powell PA, et al: Alcohol-Related Deaths During the COVID-19 Pandemic. JAMA 327(17):1704-1706, 2022. doi:10.1001/jama.2022.4308
Факторы риска развития алкогольной болезни печени
Основные факторы риска алкогольной болезни печени – это:
Количество и длительность приема алкоголя
Пол
характерные генетические и метаболические особенности;
Ожирение
Количество алкоголя
Стандартный алкогольный напиток содержит 14г алкоголя (например, бутылка 340г 5%-ного пива, один бокал вина (около 141г), 40%-ный алкогольный напиток (около 42г) (см. Национальный институт проблем злоупотребления алкоголем и алкоголизма (НИПАА): Модели потребления алкоголя и их определения).
По-видимому, существует пороговый эффект, при превышении которого количество и продолжительность употребления алкоголя увеличивают риск развития заболеваний печени. Этот порог не известен и зависит от индивидуальных факторов риска (1).
НИПAA определяет умеренное потребление как одна стандартная доза алкоголя в день для женщин и две стандартной дозы алкоголя в день для мужчин (см. также Рекомендации по правильному питанию для американцев, 2020-2025). Тем не менее Всемирная организация здравоохранения заявила, что не существует безопасного уровня потребления алкоголя, который не влияет на здоровье (2).
НИПAA определяет употребление алкоголя "с повышенным риском" (сильная степень пьянства) у мужчин как употребление более 14 стандартных доз алкоголя в неделю или более 4 стандартных доз алкоголя в день, а у женщин – более 7 стандартных доз алкоголя в неделю или более 3 стандартных доз алкоголя в день (см. НИПАА: определение уровней потребления алкоголя).
Употребление алкоголя может также увеличить частоту развития алкогольной болезни печени. НИПAA определяет хронический алкоголизм как модель потребления алкоголя, которая приводит к повышению концентрации алкоголя в крови до 0,08 г/дл, что обычно происходит после принятия 4-х доз алкоголя женщинами и 5 доз алкоголя мужчинами примерно в течение 2 часов (см. НИПАА: определение уровней потребления алкоголя).
Пациенты с алкогольной болезнью или другими заболеваниями печени, в частности неалкогольной жировой болезнью печени, неалкогольным стеатогепатитом, вирусным гепатитом и гемохроматозом, или любым употреблением алкоголя, которое приводит к негативным последствиям, должны быть проинформированы, что не существует безопасного уровня потребления алкоголя и что они должны воздерживаться.
Американская ассоциация по изучению заболеваний печени (AASLD) рекомендует, чтобы пациенты, получающие лечение в учреждениях первичной медицинской помощи и гастроэнтерологических/гепатологических амбулаториях, отделениях неотложной помощи и в больницах (в качестве стационарных больных), проходили регулярный скрининг на употребление алкоголя с помощью утвержденных вопросников. Пациентам, вовлеченным в употребление вредных напитков (т.е. в алкоголизм), должны быть предложены кратковременное вмешательство, фармакотерапия и направление на лечение (3, 4). AASLD рекомендует использовать Инвентарный тест расстройств, связанных с употреблением алкоголя (AUDIT), если подозревается чрезмерное употребление алкоголя (3).
Биомаркеры алкоголя, такие как этилглюкуронид мочи или волос, этилсульфат мочи и фосфатидилэтанол (ФЭТ), могут быть использованы для подтверждения анамнеза пациента и помощи в выздоровлении.
Пол
Женщины более подвержены развитию алкогольной болезни печени, даже просто учитывая размеры их тела. Женщинам достаточно 20–40 г алкоголя, чтобы попасть в группу риска – это половина рискованной дозы алкоголя в сравнении с мужчинами. Риск развития алкогольной болезни печени у женщин также более высок в связи с меньшей активностью желудочной алкогольдегидрогеназы, что приводит к поступлению в печень алкоголя в неизмененном виде.
Генетические факторы
Алкогольная болезнь печени часто встречается в семейном анамнезе, что позволяет предположить наличие генетических факторов (например, дефицит цитоплазматических ферментов, которые элиминируют алкоголь).
Нутриционный статус
Недоедание, в частности нехватка белковой энергии, увеличивает чувствительность к алкоголю, так же как диета с высоким содержанием ненасыщенных жиров и ожирение.
Другие факторы
Другие факторы риска включают накопление железа в печени (необязательно связанное с его захватом) и сопутствующий вирусный гепатит.
Справочные материалы по факторам риска
1. Rehm J, Taylor B, Mohapatra S, et al: Alcohol as a risk factor for liver cirrhosis: a systematic review and meta-analysis. Drug Alcohol Rev 29(4):437-445, 2010. doi:10.1111/j.1465-3362.2009.00153.x
2. Anderson BO, Berdzuli N, Ilbawi A, et al: Health and cancer risks associated with low levels of alcohol consumption. Lancet Public Health 8(1):e6-e7, 2023. doi: 10.1016/S2468-2667(22)00317-6
3. Crabb DW, Im GY, Szabo G, et al: Diagnosis and Treatment of Alcohol-Associated Liver Diseases: 2019 Practice Guidance From the American Association for the Study of Liver Diseases. Hepatology 71(1):306-333, 2020. doi:10.1002/hep.30866
4. Saunders JB, Aasland OG, Babor TF, et al: Development of the Alcohol Use Disorders Identification Test (AUDIT): WHO Collaborative Project on Early Detection of Persons with Harmful Alcohol Consumption--II. Addiction 88(6):791-804, 1993. doi:10.1111/j.1360-0443.1993.tb02093.x
Патофизиология алкогольной болезни печени
Абсорбция алкоголя и метаболизм
Алкоголь (этанол) хорошо всасывается из желудка, однако его большая часть всасывается из тонкого кишечника. Алкоголь не может накапливаться. Его небольшое количество деградирует при пассаже через слизистую желудка, но основная часть метаболизируется в печени, в первую очередь с помощью алкогольдегидрогеназы (АДГ), но также и цитохрома Р-450 2Е1 (CYP2Е1) и микросомальной системы этанолового окисления (MEOS).
Метаболизм алкоголя посредством АДГ включает следующее:
АДГ, цитоплазматический фермент, окисляет алкоголь в ацетальдегид. Генетический полиморфизм для АДГ приводит к тому, что у разных индивидуумов она вырабатывается в разных количествах результатом чего может быть разное количество содержания алкоголя в крови у лиц, принявших одинаковое количество спиртного, но на чувствительность к повреждению печени этот феномен не влияет.
Ацетальдегиддегидрогеназа (АЛДГ) – митохондриальный фермент, который впоследствии окисляет ацетальдегид в ацетат. Хроническое употребление алкоголя увеличивает формирование ацетата. Лица азиатского происхождения часто имеют более низкие уровни АЛДГ и более чувствительны к токсическим эффектам ацетальдегида (например, покраснение кожи); эти эффекты подобны действию дисульфирама, который ингибирует АЛДГ.
Эти оксидативные реакции генерируют водород, который превращает никотинамид-аденин динуклеотид (NAD) в его восстановленную форму (NADH), что повышает окислительно-восстановительный потенциал (NADH/NAD) в печени.
Повышенный окислительно-восстановительный потенциал ингибирует окисление жирных кислот и глюконеогенез, повышая накопление жира в печени.
Чрезмерное хроническое употребление алкоголя индуцирует систему микросомального этанолового окисления (СМЭО), которая преимущественно локализована в эндоплазматическом ретикулуме, повышая ее активность. Основной фермент – CYP2E1. При индуцировании MEOS она может отвечать за 20% метаболизма алкоголя. Этот метаболический путь приводит к образованию вредных реактивных кислородных форм, повышающих оксидативный стресс и формирование кислород-свободных радикалов.
Накопление жиров в печени
Жиры (триглицериды) аккумулируются в гепатоцитах вследствие следующих причин:
экспорт жира из печени снижается вследствие окисления жирных кислот и снижения продукции липопротеинов;
количество липидов возрастает вследствие снижения экспорта печеночного жира, усиления периферического липолиза и синтеза триглицеридов, что приводит к гиперлипидемии.
Накропление липидов в печени может способствовать предрасположенности к последующему оксидативному повреждению.
Кишечные эндотоксины
Алкоголь изменяет проницаемость кишечной стенки, увеличивает всасываемость эндотоксинов, высвобождаемых бактериями. В ответ на эндотоксины (которые не обезвреживаются поврежденной печенью) макрофаги печени (купфферовские клетки) выделяют свободные радикалы, увеличивая оксидативное повреждение.
Оксидативное повреждение
Оксидативный стресс увеличивается вследствие:
печеночного гиперметаболизма, обусловленного употреблением алкоголя;
повреждения, которое индуцируют свободные радикалы вследствие перекисного окисления липидов;
редукции защитных антиоксидантов (например, глютатиона, витаминов А и Е), что связано с недостатком питания у алкоголиков;
связывания продуктов окисления алкоголя, таких как ацетальдегид, с белками клеток печени, которое формирует неоантигены, в результате чего развивается воспаление;
скопления нейтрофилов и других подвидов лейкоцитов (БКК), которое наблюдается вследствие их привлечения к зоне повреждения, которое вызвали продукты перекисного окисления липидов и неоантигены;
секретируемых лейкоцитами воспалительных цитокинов
Накопление печеночного железа, если оно имеет место, усиливает оксидативный процесс. Железо может накапливаться при алкогольной болезни печени за счет употребления железо-содержащих крепких вин; чаще всего отмечается умеренное накопление железа. Данное состояние необходимо дифференцировать от наследственного гемохроматоза.
Последующее воспаление, гибель клеток и фиброз
Возникает порочный круг прогресирования воспаления: гепатоциты погибают посредством некроза или апоптоза с активацией процесса регенерации, что в итоге приводит к формированию фиброзной ткани. Стеллатные (Ито) клетки, выстилающие кровеносные сосуды (синусоиды) в печени, пролиферируют и трансформируются в миофибробласты, вызывая избыток продукции коллагена типа I и внеклеточного матрикса. В результате синусоиды уменьшаются, что ограничевает кровоток. Фиброз приводит к сужению терминальных печеночных венул, нарушая печеночную перфузию и, таким образом, делает вклад в развитие портальной гипертензии. Выраженный фиброз связан с активацией регенерации, что приводит к появлению узлов, т.е. формированию цирроза.
Патологическая анатомия алкогольной болезни печени
Стеатоз печени, алкогольный гепатит и цирроз часто расцениваются как отдельные, прогрессирующие проявления алкогольной болезни печени. Тем не менее их черты часто наслаиваются.
Алкоголь-ассоциированный стеатоз печени (жировая печень) – первичная и наиболее частая форма поражения печени вследствие чрезмерного потребления алкоголя. Жировой гепатоз является потенциально обратимым. Макровезикулярное накопление жира в виде крупных капелек триглиценридов, смещающих ядро гепатоцитов, особенно заметно в перивенулярных гепатоцитах. Размеры печени увеличиваются.
Алкогольный гепатит (стеатогепатит) – это комбинация стеатоза, диффузного воспаления и некрозов (чаще фокальных) печени – все в различной степени тяжести. Поврежденные гепатоциты увеличиваются в размерах, содержат гранулярную цитоплазму (балонная дегенерация) или содержат фибриллярный белок в цитоплазме (тельца Мэллори или алкогольный гиалин). Тяжело поврежденные гепатоциты некротизируются. Синусоиды и терминальные печеночные венулы суживаются. Могут присутствовать черты цирроза.
Алкогольный цирроз тяжелое заболевание печени, характеризующееся выраженным фиброзом, нарушающим нормальную архитектонику печени. Количество присутствующих липидов различается. Могут присутствовать сопутствующие признаки алкогольного гепатита. Слабые компенсаторные попытки печеночной регенерации приводят к появлению относительно маленьких узлов (микронодулярный цирроз). В финале – печень сокращается в размерах. С течением времени, даже при абстиненции, фиброзная ткань формирует широкие полосы, разделяя ткань печени на крупные узлы (макронодулярный цирроз—см. Цирроз: патофизиология).
Симптомы и признаки алкогольной болезни печени
Симптомы обычно становятся очевидными у пациентов в возрасте 30–40 лет; тяжелые проблемы появляются примерно через десятилетие.
Алкоголь-ассоциированный стеатоз печени часто протекает бессимптомно. У трети пациентов печень увеличена, с гладкой поверхностью, обычно нечувствительна при пальпации.
Алкогольный гепатит варьирует от умеренного и обратимого до жинеугрожающего. Большинство пациентов с умеренной активностью болезни имеют дефицит питания и жалуются на слабость, лихорадку, желтуху, боль в правом верхнем квадранте живота, болезненную увеличенную печень; иногда выслушивается печеночный шум. Примерно у 40% отмечается ухудшение состояния вскоре после госпитализации, с последствиями разной тяжести: от умеренных (например, усиление желтухи) до тяжелых (например, асцит, портосистемная энцефалопатия, варикозное кровотечение, печеночная недостаточность с гипогликемией, коагулопатия). Могут иметь место и другие проявления цирроза.
Цирроз в компенсированной стадии может быть асимптоматичным. Печень обычно уменьшена; при ее увеличении необходимо исключить стеатоз печени или гепатому. Клинические проявления варьируются от симптомов алкогольного гепатита до осложнений терминальной стадии заболевания печени, таких как портальная гипертензия (часто с варикозным расширением вен пищевода и кровотечением в верхних отделах желудочно-кишечного тракта, спленомегалией, асцитом и портосистемной энцефалопатией). Портальная гипертензия может привести к внутрилегочному артериовенозному шунтированию с гипоксемией (гепатопульмональный синдром), может наблюдаться цианоз и ногти в виде «часовых стекол». Может развиться острая почечная недостаточность, которая вторична по отношению к прогрессивно снижающемуся почечному кровотоку (гепаторенальный синдром). Гепатоцеллюлярная карцинома может встречаться у 10–15% пациентов с алкогольным циррозом.
Хроническое чрезмерное употребление алкоголя более часто, чем заболевания печени, вызываютконтрактуру Дюпюитрена на ладонных фасциях, сосудистые звездочки, миопатию и периферическую нейропатию. У мужчин хроническое чрезмерное употребление алкоголя вызывает появление признаков гипогонадизма и феминизации (например, гладкую кожу, отсутствие облысения по мужскому типу, гинекомастию, атрофию яичек, уменьшение количества волос на теле). Недоедание может приводить к дефициту различных витаминов (например, фолата и тиамина), увеличению околоушных желез и появлению белых ногтей. При чрезмерном хроническом употреблении алкоголя: энцефалопатия Вернике и Корсаковский психоз в основном в результате дефицита тиамина. Панкреатит – распространенное заболевание. Гепатит С встречается у > 25% лиц, страдающих алкоголизмом, такая комбинация значительно ухудшает течение заболевания.
В редких случаях у пациентов со стеатозом печени или циррозом возникает синдром Циве (гиперлипидемия, гемолитическая анемия и желтуха).
DR P. MARAZZI/SCIENCE PHOTO LIBRARY
Диагностика алкогольной болезни печени
Подтвержденный анамнез злоупотребления алкоголем
Обследование на алкогольные биомаркеры
Исследование печени и общий анализ крови (ОАК)
Иногда биопсия печени
Алкоголь предполагается причиной заболевания печени у любого пациента, хронически употребляющего алкоголь > 80 г/день. Пациенты могут быть обследованы на расстройство, связанное с употреблением алкоголя с использованием опросника CAGE (название опросника составлено из первых букв английских ключевых слов четырех вопросов [Cut down, Annoyed by criticism, Guilty about drinking, Eye-opener]; см. Detecting alcoholism. The CAGE questionnaire) или теста AUDIT (см. Alcohol Use Disorders Identification Test). Когда употребление пациентом алкоголя вызывает сомнение, анамнез может быть подтвержден членами семьи или биомаркерами алкоголя. Заболевание печени не влияет на мочу, этилглюкоронид в волосах, этилсульфат и фосфатидилэтанол (ФЭТ) мочи. ФЭТ особенно полезен, потому что его период полураспада составляет приблизительно 10–14 дней, более длительный при хроническом алкоголизме. Не существует специфических тестов для диагностики алкогольной болезни печени, но если этот диагноз предполагается, то выполняются печеночные тесты (показатель протромбинового времени [ПВ], уровни сывороточного билирубина, аминотрансферазы и альбумина) и ОАК для исключения признаков повреждения печени и анемии.
Среднее повышение уровня трансаминаз <300 МЕ/л не отражает степень повреждения печени. Соотношение аспартатаминотрансферазы (АСТ) к аланинаминотрансферазе (АЛТ) составляет ≥ 2. В основе снижения уровня АЛТ лежит диетический дефицит пиродоксаль фосфата (витамина B6), который необходим для функционирования АЛТ. Его действие на АСТ менее выражено. Сывороточная гамма-глутамил транспептидаза (ГГТ) возрастает в большей степени из-за того, что этанол индуцирует этот фермент, чем за счет того, что у пациентов имеется холестаз или поражение печени, или они принимают другие препараты. Уровень сывороточного альбумина может быть низким, что отражает либо дефицит питания, либо служит индикаторов нарушенного печеночного синтеза и печеночной недостаточности. Макроцитоз со средней величиной объёма эритроцитов > 100 фл отражает прямой эффект алкоголя на костный мозг, так же как макроцитарная анемия, развивающаяся в результате дефицита фолата, часто встречается у лиц с расстройством, связанным с употреблением алкоголя, которые недостаточно питаются. Показатели тяжести заболевания печени включают:
сывороточный билирубин, который отражает секреторную функцию;
Протромбиновое время или международное нормализационное отношение, которые отражают синтетическую способность печени
Тромбоцитопения может быть результатом прямого токсического воздействия алкоголя на костный мозг или – спленомегалии, в рамках портальной гипертензии. Нейтрофильный лейкоцитоз может возникать на фоне алкогольного гепатита, хотя сопутствующая инфекция (в частности, пневмония и спонтанный бактериальный перитонит) обязательно должна исключаться.
Визуальные методы исследования печени не являются обязательными для диагностики. Проведенное по другим причинам абдоминальное УЗИ или КТ может указать на стеатоз печени или выявить спленомегалию, признаки портальной гипертензии или асцит. Ультразвуковая эластография измеряет плотность печени и может свидетельствовать в пользу выраженного фиброза. Такое дополнение очень ценно, поскольку позволяет избежать биопсии печени на наличие цирроза и определить прогноз заболевания. Роль эластографии при алкогольной болезни печени изучается.
Если выявленные отклонения дают основания для диагноза алкогольной болезни печени, то все равно должны проводиться все скрининговые тесты на другие заболевания печени, особенно – вирусные гепатиты.
Поскольку признаки стеатоза печени, алкогольного гепатита и цирроза наслаиваются друг на друга, описание точных результатов полезнее, чем присвоение пациенту категории, которая может быть определена только при биопсии печени.
Не все эксперты согласны с принятыми показаниями для биопсии печени. Предлагаемые показания включают:
Неясный клинический диагноз (например, двусмысленные клинические и лабораторные находки, необъясненное персистирующее повышение уровней аминотрансфераз)
Клиническое подозрение на более чем 1 причину заболевания печени (например, алкоголь плюс вирусный гепатит)
Намерение точно прогнозировать течение заболевания
Биопсия печени подтверждает диагноз заболевания печени, позволяет идентифицировать прием алкоголя как возможную причину и установить стадию повреждения печени. Если наблюдается накопление железа, измерение его содержания и генетические исследования могут исключить наследственный гемохроматоз как причину.
Для стабильных пациентов с циррозом Американская ассоциация по изучению заболеваний печени (American Association for the Study of Liver Diseases [AASLD]) рекомендует измерение уровня альфа-фетопротеина каждые 6 месяцев для скрининга на гепатоцеллюлярную карциному. Они также считают, что у пациентов с циррозом класса C по шкале Чайлд-Пью не следует проводить осмотры, если они не находятся в списке ожидания трансплантации из-за низкой ожидаемой выживаемости (1).
Справочные материалы по диагностике
1. Heimbach JK, Kulik LM, Finn RA, et al: AASLD guidelines for the treatment of hepatocellular carcinoma. Hepatology 67(1):358-380, 2018. doi: 10.1002/hep.29086
Лечение алкогольной болезни печени
Абстиненция
Поддерживающая терапия
Кортикостероиды и энтеральное питание при тяжелом алкогольном гепатите
Иногда трансплантация печени
Ограничение употребления алкоголя
Абстиненция – основное условие лечения, это предупреждает прогрессирующее течение алкогольной болезни печени и удлиняет продолжительность жизни. Поскольку следование этому условию представляет проблему, необходимо относится к этому с пониманием. Поведенческие и психосоциальные вмешательства могут оказать помощь в мотивации к этому пациента; они включают реабилитационные программы и организацию групп поддержки (см. Расстройства, связанные с употреблением алкоголя, и реабилитация: поддержка), краткие интервенции должны проводиться врачами общей практики, следование рекомендациям по лечению алкогольной зависимости может быть усилено мотивационными беседами (повышение мотивации к лечению).
Лекарственные препараты, если они используются, должны дополнять другие вмешательства. Антагонисты опиоидов (налтрексон или налмефен) и препараты, модулирующие рецепторы гамма-аминомасляной кислоты (баклофен или акампросат) оказывают краткосрочный эффект, уменьшая влечение к алкоголю и симптомы отмены. Дисульфирам ингибирует альдегиддегидрогеназу, что приводит к аккумуляции ацетальдегида, таким образом, употребление алкоголя в течение 12 часов после приема дисульфирама вызывает чувство жара и другие неприятные эффекты. Тем не менее прием дисульфирама не доказал своей способности к стимуляции абстиненции и, соответственно, рекомендован только ограниченному числу пациентов.
Поддерживающая терапия
Принципы ведения пациентов акцентируют внимание на поддерживающей терапии. Полноценная диета и витамины (особенно витамины группы В) важны в течение первых дней абстиненции. Отмена алкоголя требует использования бензодиазепинов (например, диазепама). У пациентов с алкогольной болезнью печени в прогрессирующей стадии избыточная седация может усилить портосистемную энцефалопатию и, следовательно, ее необходимо избегать.
Тяжелый острый алкогольный гепатит обычно требует госпитализации, часто – в палату интенсивной терапии и реанимации, что облегчает задачу энтерального питания (которое может помочь в решении проблемы недостаточности питания) и дает возможность отслеживать специфические осложнения (например, инфекцию, кровотечение из расширенных вследствие варикоза вен пищевода, специфическую недостаточность питания, энцефалопатию Вернике [Wernicke encephalopathy], психоз Корсакова [Korsakoff psychosis], электролитные нарушения, портальную гипертензию, асцит, портосистемную энцефалопатию).
Специфическое лечение
Кортикостероиды (например, преднизолон 40 мг/день перорально в течение 4 недель с последующим уменьшением дозы) улучшают исход лечения у пациентов с тяжелым острым алкогольным гепатитом (дискриминантная функция Маддрея ≥ 32) без инфекционных осложнений, кровотечений в желудочно-кишечном тракте, почечной недостаточности или панкреатита (1). В большом проспективном рандомизированном контролируемом исследовании прием преднизолона имел тенденцию к снижению 28-дневной смертности, но не достиг статистической значимости (2). В результате этого кортикостероиды могут быть отменены до завершения 4-недельного курса, если на них нет ответа, что определяется на 7-й день по шкале Лилля (3).
Кроме кортикостероидов и энтерального пи-тания, четко установлены несколько других специфических методов лечения. Антиоксиданты (например, S-аденозил-L-метионин, фосфатидилхолин, метадоксин) показывают обещающий эффект относительно уменьшения повреждения печени на ранней стадии цирроза, но это требует дальнейших исследований. Применение препаратов, направленных на цитокины, в особенности, фактор некроза опухоли (ФНО)-алфа, с целью уменьшения воспаления, в исследованиях с включением небольшого количества пациентов обеспечило противоречивые результаты. Пентоксифиллин – ингибитор фосфодиэстеразы, который угнетает синтез ФНО-альфа, показал разную эффективность при клинических исследованиях на пациентах с тяжёлым алкогольным гепатитом. Когда используются биологические агенты, ингибирующие ФНО-альфа, (например, инфлисимаб, этанерцепт), возрастает риск развития инфекции, который превышает пользу. Препараты, назначаемые для уменьшения фиброза (например, колхицин, пеницилламин), и лекарства, направленные на нормализацию гиперметаболического состояния алкогольной печени (например, пропилтиоурацил), не обладают доказанным эффектом. Антиоксидантные средства, такие как силимарин (молочный чертополох) и витамины А и Е, неэффективны.
Вопрос о трансплантации печени при алкоголь-ассоциированном циррозе следует рассматривать для всех пациентов с декомпенсированным заболеванием печени (асцит, спонтанный бактериальный перитонит, варикозное кровотечение, печеночная энцефалопатия), несмотря на абстиненцию. После трансплантации показатели 5-летней выживаемости сопоставимы с показателями тех пациентов, чье заболевание печени не связано с алкоголем. Американская ассоциация по изучению болезней печени (AASLD) признает ограничения "6-месячного правила" абстиненции, вместо этого поощряя обследование кандидатов, чтобы сосредоточиться на прогнозировании вероятности абстиненции до и после трансплантации независимо от продолжительности времени трезвости (см. Evaluation for liver transplantation in adults: 2013 practice guideline). Во время пандемии COVID-19 количество зарегистрированных пациентов в трансплантационном листе увеличилось более чем на 50% по сравнению с составленными до COVID прогнозами, возможно, из-за увеличения частоты расстройства, связанного с употреблением алкоголя, а также изменений в стратификации риска в центре трансплантации (4, 5).
Справочные материалы по лечению
1. Rambaldi A, Saconato HH, Christensen E, et al: Systematic review: Glucocorticosteroids for alcoholic hepatitis—A Cochrane Hepato-Biliary Group systematic review with meta-analyses and trial sequential analyses of randomized clinical trials. Aliment Pharmacol Ther 27(12):1167-1178, 2008. doi: 10.1111/j.1365-2036.2008.03685.x
2. Thursz MR, Richardson P, Allison M, et al: Prednisolone or pentoxifylline for alcoholic hepatitis. N Engl J Med 372:1619-1628, 2015. doi: 10.1056/NEJMoa1412278
3. Forrest EH, Atkinson SR, Richardson P, et al: Application of prognostic scores in the STOPAH trial: Discriminant function is no longer the optimal scoring system in alcoholic hepatitis. J Hepatol 68(3):511-518, 2018. doi: 10.1016/j.jhep.2017.11.017
4. Anderson MS, Valbuena VSM, Brown CS, et al: Association of COVID-19 With New Waiting List Registrations and Liver Transplantation for Alcoholic Hepatitis in the United States. JAMA Netw Open 4(10):e2131132, 2021. doi:10.1001/jamanetworkopen.2021.31132
5. Bittermann T, Mahmud N, Abt P: Trends in Liver Transplantation for Acute Alcohol-Associated Hepatitis During the COVID-19 Pandemic in the US. JAMA Netw Open 4(7):e2118713, 2021. doi:10.1001/jamanetworkopen.2021.18713
Прогноз при алкогольной болезни печени
Прогноз определяется степенью фиброза печени и воспаления. Стеатоз печени и алкогольный гепатит без фиброза обратимы при отказе от приема алкоголя. При отказе от алкоголя, стеатоз печени может полностью восстановиться в течение 6 недель. Фиброз и цирроз обычно необратимы.
Определенные находки при биопсии (например, нейтрофилы, перивенулярный фиброз) указывают на худший прогноз. Предлагаемые количественные индексы для прогнозирования тяжести заболевания и смертности включают в первую очередь лабораторные признаки печеночной недостаточности, такие как протромбиновое время, уровни креатинина (при гепаторенальном синдроме) и билирубина. Может использоваться дискриминантная функция Маддрея; она рассчитывается по следующей формуле:
Для этой формулы уровень билирубина измеряется в мг/дл (конвертированных от измерения в мкмоль/л путем деления на 17). Значение > 32 ассоциируется с высокой кратковременной смертностью (например, в течение 1 месяца – 35% без энцефалопатии и 45% с энцефалопатией). Другие индексы включают шкалу модели конечной стадии заболевания печени (МКСЗП), шкалу Глазго для оценки алкогольного гепатита и шкалу Лилля. Для пациентов ≥ 12 лет индекс МКСЗП рассчитывается по следующей формуле:
Как только развивается цирроз и его осложнения (например, асцит, кровотечение) 5-летний уровень выживаемости составляет примерно 50%, выживаемость выше у пациентов с абстиненцией и ниже у продолжающих принимать алкоголь.
Сопутствующее накопление железа или хронический гепатит С повышают риск развития гепатоцеллюлярной карциномы.
Основные положения
Риск заболевания печени заметно увеличивается у мужчин, принимающих > 40 г, особенно > 80 г, алкоголя/день (например, 2–8 банок пива, около 3–6 бокалов вина или 3–6 стопок крепких алкогольных напитков) в течение > 10 лет; у женщин этот риск заметно возрастает, если они употребляют около половины от этого количества.
Для скрининга пациентов используют опросники AUDIT или CAGE, а если есть сомнения в потреблении алкоголя пациентом, рассматривают возможность использования биомаркеров алкоголя.
Чтобы оценить прогноз, рассмотрите неблагоприятные гистологические явления (например, нейтрофилы, перивенуларный фиброз) и используйте специальные индексы (например, дискриминантную функцию Мэддрея, модель конечной стадии заболевания печени [MELD]).
Придайте особое значение необходимости воздержания от алкоголя, обеспечьте поддерживающую терапию, госпитализацию и пропишите кортикостероиды пациентам с тяжелой формой острого алкогольного гепатита.
Пациентам с декомпенсированным заболеванием печени (асцит, спонтанный бактериальный перитонит, варикозное кровотечение, печеночная энцефалопатия) следует рассмотреть вопрос о трансплантации печени, несмотря на воздержание.
