Оспа обезьян клинически сходна с натуральной оспой. До вспышки 2022 года поражения кожи при этом заболевании на любой части тела имели одинаковую стадию развития.

Во время глобальной вспышки 2022 года атипичные клинические проявления включают поражения кожи, начинающиеся с области гениталий, перианальной области или ротовой полости, поражения, локализованные в определенном анатомическом месте, и поражения, находящиеся на различных стадиях прогрессирования в определенном анатомическом месте (например, существующие по соседству везикулы и пустулы).

В отличие от натуральной оспы, при обезьяньей оспе часто развивается лимфаденопатия.