Рецепторы – это макромолекулы, участвующие в передаче химических сигналов как между клетками, так и внутри одной клетки; они могут находиться на поверхности клеточной мембраны или в цитоплазме. Активированные рецепторы прямо или косвенно регулируют клеточные биохимические процессы (например, проводимость ионных каналов, фосфорилирование белков, транскрипцию ДНК, ферментативную активность).
Молекулы (к примеру, лекарственные препараты, гормоны, нейротрансмиттеры), которые связываются с рецептором, называются лигандами. Связывание может быть специфическим, обратимым или необратимым. Связывание с лигандом может приводить к активации либо инактивации рецептора; активация может стимулировать либо ингибировать ту или иную клеточную функцию. Каждый лиганд способен взаимодействовать с различными подтипами рецепторов. Почти не существует препаратов, абсолютно специфичных к одному рецептору или его подтипу, но большинство из них имеет относительную селективность. Селективность – это степень, с которой лекарственное средство действует на определенный участок относительно других участков; селективность относится в основном к физико-химическому связыванию препарата с клеточными рецепторами. (См. также Обзор фармакодинамики).
Некоторые типы рецепторов физиологических агонистов и рецепторов лекарственных препаратов
Тип | Структура | Клеточная локализация | Примеры |
|---|---|---|---|
Рецепторы, сопряженные с ионными каналами | Трансмембранные белки клеточной поверхности | Ацетилхолин (в случае N-холинорецепторов) GABA A Глутамат Глицин | |
Рецепторы, сопряженные с G-белками | Трансмембранные белки клеточной поверхности | Ацетилхолин (в случае M-холинорецепторов) Альфа- и бета-адренергические рецепторы, сопряжённые с белками Эйкозаноиды | |
Протеинкиназы | Трансмембранные белки клеточной поверхности | Факторы роста Инсулин Пептидные гормоны | |
Факторы транскрипции | Цитоплазма | Стероидные гормоны Тиреоидные гормоны Витамин D | |
ГАМК (GABA) = гамма-аминомасляная кислота; ГДФ = гуанозиндифосфат; ГТФ = гуанозинтрифосфат. | |||
Способность лекарственного препарата воздействовать на конкретный тип рецептора зависит от его аффинности (вероятности того, что ЛС займет рецептор в определенный момент времени) и внутренней активности (степени активации рецептора после связывания с лигандом и развития клеточной реакции). Аффинность и внутренняя активность лекарственного вещества в свою очередь определяются его химической структурой.
Фармакологический эффект определяется также длительностью сохранения комплекса "препарат-рецептор" (время удержания). На продолжительность существования комплекса "препарат-рецептор" влияют динамические процессы (изменения конформации), которые контролируют скорость ассоциации и диссоциации лекарственных веществ от своей мишени. Большее время удержания служит объяснением продолжительному фармакологическому действию. К препаратам с длительным временем удержания относятся финастерид и дарунавир. Продолжительное системное присутствие препарата может быть потенциальным недостатком, если оно удлиняет токсическое действие, но вместе с тем имеет и потенциальное преимущество в виде повышенной эффективности и гибкости дозирования. Для некоторых рецепторов транзиторное связывание производит нужный фармакологический эффект, в то время как длительное связывание провоцирует токсичность.
Физиологические функции (такие как сокращение, секреция), как правило, регулируются множественными рецептор-опосредованными механизмами и включают несколько этапов (связывание с рецептором, активация внутриклеточных вторичных мессенджеров и т.д.) между первоначальным взаимодействием лекарственного вещества с рецептором и конечным ответом ткани или органа. По этой причине один и тот же желаемый фармакологический эффект может быть достигнут применением ЛС с разной химической структурой.
Способность связываться с рецептором зависит как от внешних факторов, так и от внутриклеточных регуляторных механизмов. Исходная плотность рецепторов и эффективность механизмов ответа на стимул варьируют от ткани к ткани. Лекарственные средства, старение, мутации и заболевания могут повышать (активировать) или снижать (подавлять) число и аффинность рецепторов. Например, клонидин снижает активность альфа-2-адренорецепторов; по этой причине быстрая отмена клонидина может спровоцировать гипертонический криз. Длительная терапия бета-блокаторами повышает плотность бета-рецепторов, в связи с чем резкое прекращение приема данного класса препаратов может вызвать развитие тяжелой гипертензии или тахикардии. Стимуляция и ингибирование рецепторов влияют на механизмы приспособления организма к лекарственному средству (например, в виде гипосенсибилизации, тахифилаксии, толерантности, приобретенной резистентности и гиперчувствительности после отмены).
Лиганды связываются с определенными участками на макромолекуле рецептора, называемыми сайтами узнавания. Места связывания лекарственного вещества и эндогенного агониста (гормона или нейротрансмиттера) могут быть идентичными либо различаться. Агонисты, связывающиеся со смежным или другим сайтом, иногда называются аллостерическими агонистами. Также происходит неспецифическое связывание препаратов, т.е. с молекулярными участками, не являющимися рецепторами (например, белками плазмы крови). Связывание лекарственного вещества с подобными неспецифическими участками, например, связывание с белками сыворотки крови, препятствует его связыванию с рецептором, тем самым делая препарат неактивным. Несвязанные препараты способны взаимодействовать с рецепторами и, следовательно, вызывать эффект.
Агонисты и антагонисты
Агонисты активируют рецепторы для реализации желаемого фармакологического эффекта. Традиционные агонисты повышают долю активированных рецепторов. Обратные агонисты стабилизируют рецепторы в их неактивной конформации и действуют аналогично конкурентным агонистам. Многие гормоны, нейротрансмиттеры (например, ацетилхолин, гистамин, норадреналин) и лекарственные средства (например, морфин, фенилэфрин, изопреналин, бензодиазепины, барбитураты) действуют как агонисты рецепторов.
Антагонисты препятствуют активации рецептора. Профилактика активации имеет определенные эффекты. Антагонисты усиливают клеточную функцию в том случае, если они блокируют действие вещества, обычно подавляющего данную функцию. Справедлива и обратная закомерность: антагонисты снижают клеточную функцию, если блокируют действие вещества, усиливающего ее.
Антагонисты рецепторов могут быть классифицированы на обратимые и необратимые. Обратимые антагонисты легко диссоциируют от соответствующих рецепторов, необратимые – образуют стабильную, постоянную или почти постоянную химическую связь со своим рецептором (например, при алкилировании). Псевдообратимые антагонисты медленно разрывают связь со своим рецептором.
При конкурентном антагонизме связывание антагониста с рецептором препятствует связыванию с ним агониста.
При неконкурентном антагонизме агонист и антагонист могут связываться одновременно, но связывание антагониста снижает эффект агониста либо препятствует его развитию.
При обратимом конкурентном антагонизме агонист и антагонист образуют кратковременные связи с рецептором, в результате чего достигается равновесное состояние этой трехкомпонентной системы. Такой антагонизм можно преодолеть путем увеличения концентрации агониста. Например, налоксон (антагонист опиоидных рецепторов, структурно схожий с морфином) при введении незадолго до или сразу после введения морфина блокирует действие морфина. Тем не менее конкурентный антагонизм налоксона может быть преодолен с помощью введения морфина в большей дозе.
Такие лекарственные вещества называются частичными агонистами или агонистами-антагонистами. Структурные аналоги молекул агониста часто обладают одновременно свойствами агониста и антагониста. Например, пентазоцин активирует опиоидные рецепторы, но блокирует их активацию другими опиоидами. Таким образом, пентазоцин обеспечивает опиоидное действие, но ослабляет эффект другого опиоида, если последний вводится в период сохранения связи пентазоцина с рецептором. Лекарственное средство, действующее как частичный агонист в одной ткани, может действовать как полный агонист в другой.
