Липиды - жиры, которые поступают в организм с пищей и могут синтезироваться в печени. Несмотря на то, что все липиды являются физиологически важными веществами, наибольший вклад в развитие заболеваний вносят триглицериды и холестерин.
Холестерин является непременным компонентом клеточных мембран, стероидных гормонов, желчных кислот и сигнальных молекул.
Триглицериды прежде всего обеспечивают энергией адипоциты и мышечные клетки.
Липопротеины являются гидрофильными сферическими частицами, которые удерживают поверхностные белки (апопротеины, или аполипопротеины), являющиеся кофакторами или лигандами ферментов метаболизма липидов (см. таблицу Основные апопротеины и ферменты, важные для липидного метаболизма).
Все липиды являются гидрофобными и в основном нерастворимы в крови, поэтому они транспортируются в составе липопротеинов. Липопротеины классифицируют по их размерам и плотности (зависящей от соотношения липидов и протеинов); исследование их уровней является важным, поскольку высокие уровни липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и низкие уровни липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) являются основными факторами риска атеросклеротического поражения сердца.
Дислипидемией называют либо повышение уровней холестерина и/или триглицеридов, либо снижение уровня ХС-ЛПВП в плазме, что способствует развитию атеросклероза.
Основные апопротеины и ферменты, важные для липидного метаболизма
Компонент | Расположение | Функция |
|---|---|---|
Апопротеины | ||
Апо A-I | ЛПВП | Основной компонент частицы ЛПВП |
Апо А-II | ЛПВП | Компонент частицы ЛПВП |
Apo A-V | ЛПВП (в первую очередь), ЛПОНП, хиломикроны | Кофактор ЛПЛ для липолиза ТГ |
Апо Б-100 | ЛПОНП, ЛПП, ЛПНП, Лп(а) | Лиганд рецепторов ЛПНП |
Апо Б-48 | Хиломикроны | Основной компонент хиломикрона |
Апо С-II | Хиломикроны, ЛПОНП, ЛПВП | Кофактор ЛПЛ |
Апо С-III | Хиломикроны, ЛПОНП, ЛПВП | Ингибирует ЛПЛ |
Апо Е | Хиломикроны, остатки, ЛПОНП, ЛПВП | Лиганд рецепторов ЛПНП |
Апо (а) | Лп(а) | Компонент липопротеина А [Lp(a)] и связь с ЛПНП-подобной частицей |
Энзимы | ||
ABCA1 | Внутри клеток | Способствует транспорту холестерина во внутриклеточные мембранные структуры |
СЕТР | ЛПВП | Медиатор передачи эфиров холестерина от ЛПВП к ЛПОНП |
ЛПЛ | Эндотелий | Гидролизует триглицериды хиломикронов и ЛПОНП с выделением свободных жирных кислот |
ЛХАТ | ЛПВП | Этерифицирует свободный холестерин для транспорта в ЛПВП |
ABCA1 =аденозин трифосфат-связывающий (АТФ-связывающий) кассетный транспортер A1; aпo = апопротеин; ТБХЭ = транспортный белок холестериновых эфиров; ЛПВП = липопротеины высокой плотности; ЛПП = липопротеины промежуточной плотности; ЛХАТ = лецитин-холестерин ацилтрансфераза; ЛПНП = липопротеины низкой плотности; ЛПЛ = липопротеинлипаза; Лп(а) = липопротеин (a); ТГ = триглицериды; ЛПОНП = липопротеины очень низкой плотности. | ||
Физиология липидного обмена
Нарушение процессов синтеза, процессинга и клиренса липопротеинов может приводить к накоплению атерогенных липидов в плазме и эндотелии сосудов.
Метаболизм экзогенных (пищевых) липидов
Более 95% диетических липидов составляют:
Триглицериды (ТГ)
Оставшиеся около 5% диетических липидов составляют:
Холестерин (присутствует в пищевых продуктах в виде эстерифицированного холестерина)
Витамины, растворимые в жирах
Свободные жирные кислоты (FFAs)
Фосфолипиды
Метаболизм триглицеридов, которые поступают с продуктами питания, начинается в желудке и двенадцатиперстной кишке, где триглицериды расщепляются на моноглицериды (МГ) и свободные жирные кислоты под действием желудочной липазы, эмульгирования вследствие активной перистальтики желудка и панкреатической липазы. Те же механизмы обеспечивают высвобождение холестерина из его эфиров, содержащихся в пище.
Моноглицериды, свободные жирные кислоты и свободный холестерин затем солюбилизируются в кишечнике мицеллами желчных кислот, которые транспортируют их к кишечным ворсинкам для всасывания.
Попадая в энтероциты, они объединяются в триглицериды и вместе с холестерином упаковываются в хиломикроны – самые крупные липопротеины.
Хиломикроны переносят триглицериды и холестерин из энтероцитов по лимфатическим сосудам в кровь. В капиллярах жировой и мышечной ткани апопротеин С-II (Апо С-II), находящийся на поверхности хиломикронов, активирует эндотелиальную липопротеинлипазу (ЛПЛ), превращающую 90% содержащихся в хиломикронах триглицеридов в жирные кислоты и глицерин, которые поглощаются адипоцитами и мышечными клетками и либо используются для получения энергии, либо запасаются.
Остатки хиломикронов, содержащие холестерин, затем поглощаются печенью, где гидролизуются в процессе, опосредованном апопротеином E (Апo E).
Метаболизм эндогенных липидов
Липопротеины синтезируются в печени из поступающих в нее эндогенных триглицеридов и холестерина. Они циркулируют в крови, пока содержащиеся в них триглицериды не поглотятся периферическими тканями или они сами не поглотятся печенью. Факторы, стимулирующие печеночный синтез липопротеинов, обычно приводят к повышению уровней холестерина и триглицеридов в плазме.
Липопротеины очень низкой плотности (ЛПОНП) содержат апопротеин B-100 (апо B), синтезируются в печени и транспортируют триглицериды и холестерин в периферические ткани. ЛПОНП – это способ, с помощью которого печень выводит избыточные триглицериды, полученные из свободных жирных кислот плазмы и остатков хиломикронов. Синтез ЛПОНП увеличивается при увеличении внутрипеченочных свободных жирных кислот, например, при диетах с высоким содержанием жиров и когда избыточная жировая ткань высвобождает свободные жирные кислоты непосредственно в кровоток (например, при ожирении, неконтролируемом сахарном диабете). Апо C-II на поверхности ЛПОНП активирует эндотелиальную липопротеинлипазу (ЛПЛ), расщепляя триглицериды на свободные жирные кислоты и глицерин, которые поглощаются клетками.
Липопротеины промежуточной плотности (ЛППП) образуются под действием ЛПЛ, расщепляющей ЛПОНП. ЛППП – это обогащенные холестерином ЛПОНП; в печени эти частицы либо разрушаются, либо под действием печеночной липазы превращаются в ЛПНП, содержащие Аполипопротеин В-100.
Липопротеины низкой плотности (ЛПНП), являющиеся продуктом метаболизма ЛПОНП и ЛППП, – самые богатые холестерином липопротеины. Примерно 40-60% всех ЛПНП поглощаются печенью через печеночные рецепторы ЛПНП с участием Апо В. Остальные ЛПНП поглощаются либо печенью или внепеченочными клетками через скавенджер-рецепторы. И наоборот, при снижении жира и холестерина в диете число этих рецепторов увеличивается («повышающая регуляция»). При поступлении в печень холестерина хиломикронов и повышенном содержании насыщенных жиров в диете число и связывающая способность печеночных рецепторов ЛПНП уменьшаются («снижающая регуляция»). Через внепеченочные скавенджер-рецепторы (в основном на макрофагах) происходит поглощение избытка ЛПНП, которые не были поглощены через рецепторы ЛПНП печени. Моноциты мигрируют в субэндотелиальное пространство и превращаются в макрофаги. Последние поглощают больше окисленных ЛПНП, превращаясь в пенистые клетки внутри атеросклеротических бляшек.
Размеры частиц ЛПНП варьируют от крупных и рыхлых до мелких и плотных. Мелкие, плотные частицы ЛПНП особенно богаты эфирами холестерина и играют роль в патогенезе таких состояний, как гипертриглицеридемия и инсулинорезистентность.
Липопротеины высокой плотности (ЛПВП) синтезируются в эритроцитах и печени и вначале не содержат холестерина. Метаболизм ЛПВП достаточно сложен, но основной их функцией является извлечение холестерина из периферических тканей и других липопротеинов и его транспорт туда, где он более всего необходим: в другие клетки, другие липопротеины [с помощью белка-транспортера эфиров холестерина (СЕТР)] и печень (для клиренса). В целом ЛПВП обладают антиатерогенным эффектом.
Выход свободного холестерина из клеток происходит с участием аденозин трифосфат-связывающего (АТФ-связывающего) кассетного транспортера А1 (АСКТА1), который, соединяясь с апопротеином А-I (Апо А-I), приводит к образованию незрелых ЛПВП. Затем свободный холестерин таких ЛПВП под действием фермента лецитин-холестерин ацилтрансферазы (ЛХАТ) эстерифицируется и образуются зрелые ЛПВП. Уровни ЛПВП в плазме могут не полностью отражать обратный транспорт холестерина, а защитные эффекты более высоких уровней ЛПВП также могут быть обусловлены антиоксидантными и противовоспалительными свойствами.
Липопротеин (а) [Лп(а)] — это частица, подобная ЛПНП, которая содержит апопротеин (а), характеризующийся богатыми цистеином областями, которые называеют кринглами. Один из этих доменов гомологичен плазминогену и, как полагают, конкурентно ингибирует фибринолиз, способствуя тем самым образованию тромбов. Данные, включая менделевские рандомизационные анализы, полногеномные ассоциативные исследования и обширные мета-анализы, поддерживают причинную связь между повышенными уровнями Лп(а) и повышенным риском сердечных заболеваний (1, 2, 3). Хотя точный механизм атерогенного действия Lp(a) полностью не изучен, считается, что он способствует развитию воспаления и тромбозов (4, 5). Пути образования и клиренса ЛП(а) выяснены не полностью, но при хронической болезни почек, особенно у пациентов на диализе, их уровень повышается (6, 7).
References
1. Clarke R, Peden JF, Hopewell JC, et al. Genetic variants associated with Lp(a) lipoprotein level and coronary disease. N Engl J Med 2009;361(26):2518-2528. doi:10.1056/NEJMoa0902604
2. Kamstrup PR, Tybjaerg-Hansen A, Steffensen R, Nordestgaard BG. Genetically elevated lipoprotein(a) and increased risk of myocardial infarction. JAMA 2009;301(22):2331-2339. doi:10.1001/jama.2009.801
3. Larsson SC, Gill D, Mason AM, et al. Lipoprotein(a) in Alzheimer, Atherosclerotic, Cerebrovascular, Thrombotic, and Valvular Disease: Mendelian Randomization Investigation. Circulation 2020;141(22):1826-1828. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.120.045826
4. Tsimikas S. A Test in Context: Lipoprotein(a): Diagnosis, Prognosis, Controversies, and Emerging Therapies. J Am Coll Cardiol 2017;69(6):692-711. doi:10.1016/j.jacc.2016.11.042
5. Tsimikas S, Fazio S, Ferdinand KC, et al. NHLBI Working Group Recommendations to Reduce Lipoprotein(a)-Mediated Risk of Cardiovascular Disease and Aortic Stenosis. J Am Coll Cardiol 2018;71(2):177-192. doi:10.1016/j.jacc.2017.11.014
6. Hopewell JC, Haynes R, Baigent C. The role of lipoprotein (a) in chronic kidney disease. J Lipid Res 2018;59(4):577-585. doi:10.1194/jlr.R083626
7. Kronenberg F. Causes and consequences of lipoprotein(a) abnormalities in kidney disease. Clin Exp Nephrol 2014;18(2):234-237. doi:10.1007/s10157-013-0875-8
