Фармакогенетика изучает различия фармакологического ответа в зависимости от генетической структуры организма.
Активность ферментов, метаболизирующих лекарственные средства, часто варьирует в значительных пределах у здоровых людей. В результате этого, скорость элиминации лекарства может отличаться в 40 раз. Причинами большинства этих различий являются генетические факторы и старение.
Фармакогенетические различия (например, обусловленные различной активностью ферментов, отвечающих за ацетилирование, гидролиз, окисление или метаболизм лекарственных веществ) могут иметь клинические последствия (см. таблицу Примеры фармакогенетической вариабельности). Если пациенты быстро метаболизируют определенные лекарственные препараты, им может понадобиться назначение более высоких доз или более частая кратность их приема для достижения терапевтической концентрации; если пациенты медленно метаболизируют определенные лекарственные препараты, им может потребоваться назначение препарата в меньших дозах с меньшей кратностью приема во избежание интоксикации, в частности, это касается препаратов с малой широтой терапевтического действия. Например, пациенты с воспалительными заболеваниями кишечника, которым показана терапия азатиоприном или 6-меркаптопурином, сейчас в рутинном порядке проходят генетическое тестирование на полиморфизм гена тиопуринметилтрансферазы (TPMT) с целью определения оптимальной стартовой дозы препарата. Большинство генетических различий невозможно предсказать до назначения препарата, однако для все большего количества препаратов (например, карбамазепина, клопидогрела, варфарина) изменения в эффективности и риск токсичности могут быть ассоциированы с определенными генетическими вариациями. Кроме того, многие экологические факторы и факторы развития могут взаимодействовать между собой и с генетическими факторами, оказывая влияние на ответ на лекарства (см. рисунок Генетические, экологические и факторы развития, которые могут взаимодействовать, вызывая вариации в ответе на лекарства у пациентов).
Примеры фармакогенетической вариабельности
Примеры оказываемых эффектов | |
|---|---|
Быстрое ацетилирование | Потребность в более высоких дозах и более частом приеме препаратов, метаболизирующихся путем ацетилирования (например, изониазида), для получения желаемого терапевтического эффекта |
Медленное ацетилирование (инактивация препарата при участии печёночной N-ацетилтрансферазы) | Повышенная восприимчивость к побочным эффектам препаратов, метаболизирующихся путем ацетилирования (например, изониазид, вызывающий периферический неврит; гидралазин или прокаинамид, вызывающие лекарственно-индуцированную волчанку) |
Дефицит альдегид-дегидрогеназы-2 | При приеме алкоголя – выраженное повышение концентрации ацетальдегида в крови, приводящее к покраснению лица, учащенному сердцебиению, диафорезу, мышечной слабости, и, иногда, катехоламин-опосредованных вазодилатации и эйфории |
Генетические полиморфизмы CYP2C19 | Снижение метаболической активации клопидогреля, что приводит к уменьшению антитромбоцитарного эффекта и повышению опасности возникновения тромбозов у пациентов из группы риска |
Дефицит G6PD | При использовании окислительных препаратов, таких как определенные противомалярийные средства (хлороквин, примахин), повышен риск гемолитической анемии |
Генетический полиморфизмCYP2C9и субъединицы 1 витамин K-эпоксидредуктазного комплека (VKORC1) | Возрастание действия варфарина, увеличение риска кровотечений |
HLA-B*1502 | Увеличение риска нежелательных реакций при приёме карбамазепина, включая серьезные дерматологические осложнения (например, синдром Стивенсона-Джонсона) |
Дефицит псевдохолинэстеразы в плазме крови | Снижение инактивации сукцинилхолина При стандартных дозах сукцинилхолина развиваются длительный паралич дыхательных мышц, иногда – персистирующее апноэ, требующее механической вентиляции легких до выведения препарата альтернативными путями |
Генетические, экологические и факторы развития, которые могут взаимодействовать, вызывая вариации ответа на лекарства у пациентов
