Фармакокинетику точнее всего определять как изменение препарата под воздействием организма; этот процесс включает
Всасывание
Распределение по отделам организма
Метаболизм
Выведение
С возрастом происходят изменения во всех этих функциях, некоторые из которых имеют большую клиническую значимость. Метаболизм и выведение многих лекарственных препаратов снижаются с возрастом, что требует уменьшения доз некоторых препаратов. Токсичность может развиваться медленно, поскольку концентрация длительно принимаемых препаратов увеличиваются до 5-6 периодов полувыведения, пока не будет достигнуто равновесное состояние. К примеру, у пожилых пациентов некоторые бензодиазепины (диазепам, флуразепам, хлордиазепоксид) или их активные метаболиты имеют период полувыведения до 96 часов, поэтому признаки интоксикации могут появиться только через несколько дней или даже недель после начала терапии.
Всасывание
Несмотря на возрастное снижение площади поверхности тонкой кишки, замедление эвакуации из желудка и увеличение pH желудочного сока, изменения всасывания препарата клинически несущественны для большинства лекарственных препаратов. Одним из клинически значимых исключений является карбонат кальция, для оптимального всасывания которого требуется кислая среда. Следовательно, повышение уровня рН желудочного сока, которое может быть следствием возрастных изменений (таких как атрофический гастрит) или приема лекарств (например, ингибиторов протонного насоса), может привести к снижению усвоения кальция и повышению риска возникновения запора. Поэтому пожилым пациентам рекомендуется использовать соли кальция (например, цитрат кальция), которые лучше растворяются и всасываются в менее кислой среде. Другим примером изменения абсорбции при повышенной кислотности желудка является преждевременное высвобождение препаратов в кишечнорастворимой оболочке (например, аспирин в кишечнорастворимой оболочке, эритромицин в кишечнорастворимой оболочке, бисакодил в кишечнорастворимой форме), что увеличивает риск побочных эффектов со стороны ЖКТ. Возрастное замедление желудочно-кишечной моторики или прием антихолинергических препаратов может продлить движение препаратов через желудок в тонкую кишку. У препаратов, всасывающихся в верхнем отделе тонкого кишечника, таких как парацетамол, замедление моторики ЖКТ может привести к задержке всасывания, отсрочке начала действия, уменьшению максимальных концентраций и снижению фармакологических эффектов.
Распределение
С возрастом количество жировой ткани значительно увеличивается, а общее содержание воды снижается. Увеличение количества жировых клеток приводит к возрастанию объема распределения липофильных препаратов (например, диазепама, хлордиазепоксида) и может значительно увеличить период полувыведения и риск лекарственной токсичности из-за накопления при хроническом применении. Уменьшение общего количества воды в организме уменьшает объем распределения для водорастворимых лекарств (например, дигоксина, аминогликозидов) и может приводить к более высоким концентрациям лекарств и риску токсических эффектов.
С возрастом уровень сывороточного альбумина уменьшается, а альфа-1-кислого гликопротеина увеличивается, но клинический эффект этих изменений на связывание препаратов в сыворотке варьируется в зависимости от типа препарата. У пациентов с острыми расстройствами или нарушением питания быстрое снижение содержания альбумина в сыворотке крови может усиливать фармакологический эффект препарата за счет возрастания концентрации его несвязанной (свободной или активной) фракции в крови. Фенитоин и варфарин являются примерами лекарственных препаратов, с высокой степенью связывания с белками, с повышенным риском токсического эффекта при уменьшении уровня сывороточного альбумина.
Метаболизм в печени
С возрастом печеночный метаболизм, осуществляемый через цитохром Р-450, для многих препаратов ослабевает. Для препаратов со сниженным печеночным метаболизмом клиренс обычно уменьшается на 30–40%. Теоретически, поддерживающие дозы лекарств следует уменьшить на этот процент; однако скорость метаболизма лекарств сильно варьируется от человека к человеку и часто зависит от фармакогенетики. Коррекция дозы должна быть индивидуальной.
Клиренс препаратов, метаболизируемых посредством реакций фазы I (окисление, восстановление, гидролиз — см. таблицу Общие вещества, взаимодействующие с ферментами цитохрома Р-450), с большей вероятностью будет замедлен у пожилых пациентов. Как правило, возраст слабо влияет на клиренс лекарственных препаратов, метаболизм которых осуществляется путем конъюгации и глюкуронидации (реакции II фазы). Таким образом, при наличии соответствующих условий у пожилых пациентов целесообразно отдавать предпочтение препаратам, метаболизирующимся посредством реакций II фазы.
Метаболизм при первом прохождении (метаболизм, как правило в печени, происходит до поступления препарата в систему кровообращения) также изменяется при старении, уменьшаясь в возрасте после 40 лет примерно на 1% в год. Таким образом, при приеме пероральным способом данной дозы у пожилых пациентов концентрации лекарственного препарата в крови могут оказаться более высокими. Важными примерами препаратов с более высоким риском токсических эффектов из-за возрастного снижения метаболизма первого прохождения являются нитраты, пропранолол, фенобарбитал, верапамил и нифедипин. Препараты, которые вводят через кожу, обходят эффект первого прохождения через печень.
Другие факторы также могут влиять на печеночный метаболизм принимаемых лекарств, включая курение, снижение печеночного кровотока у пациентов с сердечной недостаточностью, а также прием лекарств, стимулирующих или ингибирующих метаболические ферменты цитохрома Р-450.
Некоторые классы лекарственных средств, на которые влияет возрастное снижение печёночного метаболизма, включают:
Антиаритмические средства (например, лидокаин, хинидин)
Антидепрессанты (например, имипрамин, дезипрамин, нортриптилин, тразодон)
Противогрибковые препараты (например, флуконазол, кетоконазол, итраконазол, вориконазол, позаконазол)
Бензодиазепины (например, алпразолам, хлордиазепоксид, диазепам, триазолам)
Блокаторы кальциевых каналов (например, амлодипин, дилтиазем, нифедипин, верапамил)
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) (например, ибупрофен, диклофенак)
Опиаты (например, морфин)
Другие (например, циметидин, леводопа, пропранолол, теофиллин, варфарин)
Почечная элиминация
Одним из наиболее важных фармакокинетических изменений, связанных со старением, служит снижение почечной элиминации препаратов. После 40 лет скорость клубочковой фильтрации (СКФ) снижается в среднем на 8 мл/мин/1,73 м2 в десятилетие (0,13 мл/с/м2 в десятилетие); однако возрастное снижение существенно варьируется от человека к человеку. Уровни креатинина в сыворотке часто остаются нормальными, несмотря на снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ), поскольку у людей пожилого возраста, как правило, по сравнению с более молодыми взрослыми людьми снижены мышечная масса и общая физическая активность, поэтому синтез креатинина также снижен. Нормальные уровни креатинина в сыворотке крови могут ввести врачей в заблуждение, и они будут предполагать, что такие уровни свидетельствуют о нормальной функции почек. Параллельно ослаблению клубочковой фильтрации с возрастом снижается канальцевая секреция.
Некоторые классы лекарственных средств, на которые влияет возрастное снижение почечной элиминации, включают:
Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) (например, каптоприл, эналаприл, лизиноприл, квинаприл)
Антиаритмические средства (например, дигоксин, дофетилид, прокаинамид)
Антибактериальные препараты (например, амикацин, ципрофлоксацин, гентамицин, левофлоксацин, нитрофурантоин, стрептомицин, тобрамицин, триметоприм, гепотидацин)
Антикоагулянты (например, апиксабан, дабигатран, эдоксабан, эноксапарин, гепарин, ривароксабан)
Гипогликемические препараты (например, глибурид, метформин, хлорпропамид, ингибиторы DPP-4, ингибиторы SGLT2).
Антипсихотики (например, брекспипразол, луразидон, палиперидон, рисперидон)
Антивирусные средства (например, осельтамивир, нирматрелвир/ритонавир, ацикловир, фамцикловир, валацикловир)
Другие (например, аллопуринол, амантадин, циметидин, фамотидин, габапентин, литий, метоклопрамид, ранитидин)
Клинические проявления зависят от степени участия почечной элиминации в общей системной элиминации и от терапевтического индекса препарата (отношения максимально переносимой дозы к минимальной эффективной дозе). Клиренс креатинина (измеренный или рассчитанный с помощью компьютерных программ или формулы, такой как уравнение Кокрофта–Гольта [см. Оценка состояния почек пациента: клиренс креатинина) используется для подбора дозировки большинства лекарственных препаратов, выводимых почками. Расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) используется в инструкции к препарату для определения дозировки лекарств. Для препаратов, выводимых в значительной степени почками, необходимо снизить суточную дозу и/или частоту дозирования. Следует учитывать, что функция почек весьма динамична, и поэтому поддерживающие дозы лекарственных средств может потребоваться корригировать, особенно в случаях, когда пациенты заболевают, или обезвожены, или недавно оправились от обезвоживания.
