Наследственный сфероцитоз и наследственный эллиптоцитоз относятся к врожденной патологии мембран эритроцитов, которые могут вызвать умеренную гемолитическую анемию. При наследственном эллиптоцитозе симптоматика, как правило, выражена умеренно и включает анемию различной степени, желтуху, спленомегалию. Диагностика основана на выявлении сниженной осмотической резистентности эритроцитов в сочетании с отрицательным результатом прямого антиглобулинового теста. Генетическое тестирование часто проводится. В редких случаях у пациентов моложе 45 лет требуется выполнение спленэктомии.
Наследственный сфероцитоз (хроническая семейная желтуха; врожденная гемолитическая желтуха; семейный сфероцитоз, сфероцитарная анемия) – это аутосомно-доминантное заболевание с различной пенетрантностью гена, возникающее из-за мутаций в спектрине, анкирине, полосе 3 или белке 4.2 (1). Около 25% случаев являются спорадическими (вследствие доминантной мутации de novo) или аутосомно-рецессивными (редко) (2). Наследственный сфероцитоз характеризуется наличием гемолиза эритроцитов сферической формы и анемии.
Наследственный эллиптоцитоз (овалоцитоз) — это редкое аутосомно-доминантное заболевание, при котором эритроциты имеют овальную или эллиптическую форму из-за мутаций в спектрине, белке 4.1, или гликофорине С. Гемолиз обычно отсутствует либо невыраженный, анемия отсутствует либо легкой степени, исключение составляют некоторые гомозиготные пациенты с наследственным пиропойкилоцитозом (1).
References
1. Kalfa TA. Diagnosis and clinical management of red cell membrane disorders. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2021;2021(1):331-340. doi:10.1182/hematology.2021000265
2. Miraglia del Giudice E, Nobili B, Francese M, et al. Clinical and molecular evaluation of non-dominant hereditary spherocytosis. Br J Haematol. 2001;112(1):42-47. doi:10.1046/j.1365-2141.2001.02501.x
Патофизиология
При обоих заболеваниях эритроцитарные аномалии обусловлены патологическими изменениями структуры мембранных белков.
При наследственном сфероцитозе поверхность клеточной мембраны уменьшается диспропорционально количеству внутриклеточного содержимого из-за утраты белков, связанных с клеточной мембраной. Уменьшение клеточной поверхности сопровождается нарушением пластичности эритроцитов, необходимой для прохождения микроциркуляторного русла селезенки, это приводит к внутриселезеночному гемолизу.
При наследственном эллиптоцитозе генетические мутации приводят к ослаблению цитоскелета клетки и ее деформации. Патологические формы эритроцитов захватываются и разрушаются в селезенке.
Клинические проявления
При наследственном сфероцитозе, симптомы и признаки, как правило, выражены незначительно. Анемия может быть настолько хорошо компенсирована, что не диагностируется до момента возникновения интеркуррентного вирусного заболевания, такого как парвовирусная инфекция, которое сопровождается транзиторным снижением продукции эритроцитов, вызывая апластический криз. Эти эпизоды могут иметь самоограничивающееся течение и разрешаются после излечения инфекции, в то время как другие случаи требуют неотложного лечения. В тяжелых случаях развивается умеренно выраженная желтуха, наблюдаются симптомы анемии. Спленомегалия возникает почти во всех случаях, однако крайне редко сопровождается абдоминальным дискомфортом. Може присутствовать гепатомегалия. Также обычным является холелитиаз (пигментные камни), что сопровождается характерной симптоматикой. Как правило, данные симптомы присутствуют у одного или более членов семьи, однако в некоторых поколениях больные люди могут отсутствовать в связи с вариабельностью пенетрантности данного гена.
Клинические проявления наследственного эллиптоцитоза аналогичны таковым при наследственном сфероцитозе, однако с тенденцией к более легкому течению заболевания; может наблюдаться спленомегалия.
Диагностика
Проведение микроскопии мазка периферической крови, определение осмотической резистентности эритроцитов, прямой антиглобулиновый тест (проба Кумбса) и молекулярно-генетическое исследование для исключения мембранопатий.
Наследственный сфероцитоз или наследственный эллиптоцитоз необходимо подозревать у пациентов с наличием гемолиза неясной этиологии (о чем свидетельствуют анемия и ретикулоцитоз), особенно при наличии спленомегалии, семейного анамнеза подобных проявлений или характерных значений эритроцитарных индексов.
При наследственном сфероцитозе, в связи с шаровидной формой эритроцитов и нормальным показателем среднего эритроцитарного объема (MCV), показатель среднего диаметра эритроцита ниже нормы, и эритроциты напоминают сфероциты. Средняя концентрация гемоглобина эритроцитах (МСНС) увеличена. Часто развивается ретикулоцитоз.
При наследственном эллиптоцитозе, эритроциты, как правило, эллиптической или сигарообразной формы; однако клинические проявления вариабельны. Диагностика, как правило, основывается на наличии как минимум 60% эллиптоцитов в мазке периферической крови и семейном анамнезе подобного заболевания.
Присутствие изобилия сфероцитов в мазке периферической крови свидетельствует либо о наследственном сфероцитозе (HS, НС), либо об аутоиммунной гемолитической анемии (AIHA, АИГА). Сфероциты представляют собой эритроциты сферической формы без зоны центральной бледности и обычно имеют несколько меньшие размеры чем средние эритроциты. Сфероциты имеют повышенную осмотическое повреждаемость (за счет сниженной растяжимости, обусловленной меньшей поверхностью клеточной мембраны) в гипотоническом физиологическом растворе, и этот тест (тест на осмотическую повреждаемость эритроцитов) положителен при наследственном сфероцитозе и при аутоиммунной гемолитической анемии. Результаты прямого антиглобулинового теста (пробы Кумбса) позволяют различить их; положительный результат отмечается при аутоиммунной гемолитической анемии, а отрицательный результат – при наследственном сфероцитозе.
By permission of the publisher. From Tefferi A, Li C. In Atlas of Clinical Hematology. Edited by JO Armitage. Philadelphia, Current Medicine, 2004.
При подозрении на любое из этих заболеваний проводятся следующие исследования:
Тест на осмотическую хрупкость эритроцитов, при котором эритроциты подвергаются воздействию различных концентраций солевого раствора
При наличии технической возможности выполняются иные специализированные исследования для выявления дефектов мембраны эритроцитов, включая оценку сниженного связывания эозин-5-малеимида (ЭМА-тест) и эктацитометрию.
Прямой антиглобулиновый тест (прямая проба Кумбса) для исключения сфероцитоза вследствие аутоиммунной гемолитической анемии
Характерно повышение осмотической резистентности эритроцитов, однако в легких случаях как наследственного сфероцитоза, так и наследственного эллиптоцтоцитоза она может оставаться в пределах нормы, если стерильная дефибринированная кровь предварительно не инкубируется при 37° С в течение 24 часов для истощения эритроцитарных запасов АТФ (аденозин трифосфат). Прямой антиглобулиновый тест отрицательный.
После первоначального обследования для подтверждения диагноза может быть проведено генетическое тестирование, его следует особенно рассматривать, если предполагается спленэктомия; имеются специальные панели для анализа на эритроцитарные мембранопатии.
Лечение
В некоторых случаях спленэктомия
Спленэктомия после проведения соответствующей вакцинации является единственным специфическим методом лечения наследственного сфероцитоза или наследственного эллиптоцитоза. Она показана пациентам с гемолизом, который вызывает симптомы или осложнения, такие как желчная колика или персистирующий апластический криз. После установлении диагноза желчекаменной болезни или при других симптомах холестаза, желчный пузырь необходимо удалить.
После спленэктомии сфероцитоз сохраняется, однако повышается выживаемость клеток в кровотоке. Обычно это сопровождается разрешением симптомов, снижением выраженности анемии и ретикулоцитоза. Тем не менее осмотическая резистентность эритроцитов остается низкой.
