honeypot link

Справочник Msd

Подтвердите, что вы являетесь специалистом в области здравоохранения

Предоставлено Вам This site is not intended for use in the Russian Federation

Мужской гипогонадизм у детей

Авторы:

Andrew Calabria

, MD, Perelman School of Medicine at The University of Pennsylvania

Последнее изменение содержания окт 2018

Мужской гипогонадизм – сниженная выработка тестостерона, спермы или того и другого, или редко сниженная реакция на тестостерон, что приводит к задержке полового созревания, репродуктивной недостаточности или обоим дефектам. Диагноз ставят на основании результатов измерения уровня тестостерона, лютеинизирующего гормона и фолликулостимулирующего гормона, а также стимулирующих тестов с хорионическим гонадотропином человека или гонадотропин-рилизинг-гормоном. Лечение зависит от этиологии заболевания.

Классификация

Выделяют 3 типа гипогонадизма: первичный, вторичный и тип, вызванный дефектным действием андрогенов, в первую очередь из-за дефектов активности рецептора андрогена.

Первичный гипогонадизм

При первичном (гипергонадотропном) гипогонадизме повреждение клеток Лейдига приводит к снижению выработки тестостерона, повреждению семенных канальцев или же к обоим дефектам; в результате развиваются олигоспермия или азооспермия и усиливается эффект гонадотропинов.

Наиболее распространенной причиной является

Другие причины – это нарушения полового развития, такие как: дисгенезия гонад (редко), крипторхизм, двусторонний анорхизм, аплазия клеток Лейдига, синдром Нунан и миотоническая дистрофия.

Редкие причины включают паротидный орхит, перекрут яичка, химиотерапию алкилирующими препаратами и травмы.

Синдром Клайнфельтера -это дисгенезия семявыносящих канальцев, ассоциирована с кариотипом 47, XXY, в котором дополнительная Х-хромосома приобретается с материнской стороны или, в меньшей степени, при отцовском мейотическом нерасхождении. Синдром обычно выявляют в период полового созревания, когда обнаруживают недостаточное половое развитие, или позже, при обследовании на бесплодие. Диагноз ставят на основании повышенного уровня гонадотропина и низкого или на нижней границе нормы уровня тестостерона.

Нарушения формирования пола и развития гонад, такие как дисгенезия гонад (46, XX или 46, XY), тестикулярное и овотестикулярное нарушение формирования пола представляют редкие формы мужского гипогонадизма. Они могут привести к формированию мужского или не полностью вирилизированного фенотипа, гениталий неопределенного вида при рождении, а также недостаточности яичек и сперматогенеза разной степени.

При крипторхизме одно или оба яичка не опущены. Этиология неизвестна. Количество сперматозоидов может быть незначительно снижено, если одно яичко не опустилось, но почти всегда очень низкое, если оба яичка не достигли нормального расположения.

При двустороннем анорхизме (синдроме исчезающих семенников), яички, вероятно, присутствовали, но рассосались до или после рождения. Наружные половые органы и вольфовы структуры являются нормальными, но структуры мюллеровых каналов отсутствуют. Таким образом, ткань яичка должна была быть представлена в течение первых 12 недель эмбриогенеза яичек, поскольку яички дифференцировались, и были продуцированы тестостерон и мюллеровский ингибирующий фактор.

Аплазия клеток Лейдига наблюдается, когда врожденное отсутствие клеток Лейдига вызывает частичное развитие или аномальные варианты строения гениталий. Хотя вольфовы протоки в некоторой степени развиваются, производство тестостерона недостаточно, чтобы вызвать нормальную дифференцировку наружных мужских половых органов. Мюллеровы каналы отсутствуют из-за выработки мюллеровых ингибирующих гормонов клетками Сертоли. Уровни гонадотропина высокие при низких уровнях тестостерона.

Синдром Нунан может возникать спорадически или как аутосомно-доминантное заболевание. Фенотипические отклонения включают гиперэластичность кожи, гипертелоризм, птоз, низко посаженные уши, низкий рост, укороченные 4-е пястные кости, высокий свод неба и, в первую очередь, правосторонние сердечно-сосудистые нарушения (например, стеноз клапанов легочной артерии, дефект межпредсердной перегородки). Семенники часто малы или крипторхичны. Уровень тестостерона может быть низким при высоком уровне гонадотропина.

Неправильный синтез андрогенов вызван дефектами ферментов, которые нарушают синтез андрогенов, что может произойти на любом из метаболических путей, ведущих от холестерина к дигидротестостерону. Эти врожденные проблемы могут появиться при врожденной гиперплазии коры надпочечников (например, дефиците стероидогенного острого регуляторного белка [StAR], дефиците 17альфа-гидроксилазы, дефиците 3 бета-гидроксистероиддегидрогеназы), когда дефект одного и того же фермента возникает в надпочечниках и семенниках, что приводит к дефектной активности андрогенов и аномальным вариантам строения гениталий, выраженными в различной степени.

Вторичный гипогонадизм

Причины вторичного гипогонадизма включают пангипопитуитаризм, гипоталамические или гипофизарные опухоли, изолированный дефицит гонадотропина, синдром Каллмана, синдром Лоренса–Луна, изолированный дефицит лютеинизирующего гормона, синдром Прадера–Вилли, а также функциональные и приобретенные расстройства ЦНС (например, травмы, инфекции). Причины вторичного гипогонадизма необходимо отличать от задержки полового созревания, которая является функциональной формой вторичного гипогонадизма. Некоторые острые и хронические системные заболевания (например, хроническая почечная недостаточность, нервная анорексия) могут привести к гипогонадотропному гипогонадизму, который разрешается после излечивания основного заболевания. Относительный гипогонадизм становится все более распространенным среди выживших детей с раковыми заболеваниями, получавших краниоспинальное облучение.

Пангипопитуитаризм может возникнуть конгенитально или анатомически (например, при септооптической дисплазии или мальформации Денди–Уокера), вызывая дефицит гипоталамических рилизинг-факторов или гормонов гипофиза. Приобретенный гипопитуитаризм может возникнуть в результате опухоли, новообразования или их лечения, сосудистых нарушений, инфильтративных расстройств (например, саркоидоза, лангергансоклеточного гистиоцитоза), инфекций (например, энцефалита, менингита) или травмы. Гипопитуитаризм в детстве может привести к задержке роста, гипотиреозу, несахарному диабету, гипофункции надпочечников, а также отсутствию полового развития, когда ожидается наступление половой зрелости. Дефициты гормонов как в передней, так и в задней доле гипофиза могут быть разнообразны и многочисленны.

Синдром Каллмана характеризуется аносмией вследствие аплазии или гипоплазии обонятельных долей и гипогонадизмом из-за дефицита гонадотропин-рилизинг-гормона гипоталамуса (ГнВГ). Это происходит, когда нейросекретирующие ГнВГ нейроны плода не мигрируют из обонятельной плакоды в гипоталамус. Генетический дефект является известным; характер наследования классический Х-сцепленный, но также может быть аутосомно-доминантным или аутосомно-рецессивным. Другие проявления включают микрофаллос, крипторхизм, дефекты средней линии и одностороннюю агенезию почки. Проявления являются клинически гетерогенными, и у некоторых пациентов может быть нормосомия.

Синдром Лоренса–Муна характеризуется ожирением, умственной отсталостью, пигментным ретинитом и полидактилией.

Изолированный дефицит лютеинизирующего гормона (ЛГ) (синдром фертильного евнуха) – редкая причина гипогонадизма в результате монотропной потери секреции ЛГ у мальчиков; уровни фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в норме. В период полового созревания рост яичек нормальный, потому что большая часть объема яичек состоит из семенных канальцев, которые реагируют на ФСГ. Сперматогенез может возникать, когда продолжается развитие трубочек. Тем не менее отсутствие ЛГ приводит к атрофии клеток Лейдига и недостаточности тестостерона. Таким образом, у пациентов не развиваются нормальные вторичные половые признаки, но они продолжают расти, достигая евнухоподобных пропорций, так как эпифизы не закрываются.

Синдром Прадера-Вилли характеризуется сниженной активностью плода, мышечной гипотонией и задержкой развития в раннем детстве, сопровождается последующим ожирением, умственной отсталостью и гипогонадотропным гипогонадизмом. Синдром вызывается делецией или нарушением гена или генов на проксимальном длинном плече хромосомы 15 отца или дисомией материнской хромосомы 15. Задержка развития в связи с гипотонией и трудностями кормления в младенчестве обычно развивается после 6–12 мес. С 12 по 18 мес., неконтролируемая гиперфагия вызывает чрезмерное увеличение массы и психологические проблемы; гиперволемическое ожирение становится наиболее характерной чертой. Быстрое увеличение веса продолжается в зрелом возрасте; рост остается низким, что может быть вызвано дефицитом гормона роста. Особенности включают эмоциональную лабильность, бедные навыки крупной моторики, лицевые аномалии (например, узкие битемпоральный размер, миндалевидные глаза, рот с тонкой верхней губой и загнутыми вниз уголками) и скелетные аномалии (например, сколиоз, кифоз, остеопения). Руки и ноги маленькие. Другие черты включают крипторхизм и гипоплазию полового члена и мошонки.

Задержка полового созревания – это отсутствие полового развития до 14 лет, что более характерно для мальчиков. По определению, у детей с задержкой признаки полового созревания появляются к 18 годам, но задержка пубертата и низкорослость могут вызывать тревогу у подростков и их семей. У многих детей в семейном анамнезе отмечается задержка полового развития у родителей или сиблингов. В типичном случае, рост, как правило, небольшой в детстве, подростковом возрасте или в течение двух этих периодов, но, в конечном счете, достигает нормальных значений. Скорость роста является почти нормальной, и структура роста параллельна нижнему процентилю кривой диаграммы роста; пубертатный скачок роста задерживается. Пубертатный скачок роста задерживается и в ожидаемое время пубертата, процентиль высоты начинает падать, что может спровоцировать психо-социальные трудности у некоторых детей. Скелетный возраст задерживается и лучше всего согласуется с возрастом по высоте ребенка (возраст, в котором высота ребенка находится на 50-ом процентиле), а не с календарным возрастом. Диагноз устанавливают путем исключения дефицита гормона роста, гипотиреоза, системных состоянияй, которые могут препятствовать половому созреванию (например, воспалительные заболевания кишечника, расстройства пищевого поведения), и гипогонадизма (как первичного, так и из-за дефицита гонадотропина).

Клинические проявления

Клиническая картина зависит от того, нарушается ли продукция тестостерона и сперматозоидов, и когда и как это происходит. (При проявлении в зрелом возрасте, {blank} Мужской гипогонадизм : Клинические проявления).

Если андрогенная недостаточность или дефекты в активности андрогенов возникают в течение 1-го триместра (< 12 недель гестации), дифференциация внутренних вольфовых протоков и наружных половых органов является неполноценной. Проявления могут варьировать от двойственных наружных половых органов до нормально представленных женских гениталий. Андрогенная недостаточность в течение 2-го и 3-го триместров может стать причиной микропениса и частичного или полного неопущения семенников.

Недостаточность андрогенов, которая развивается в раннем детстве имеет мало последствий, но если это происходит во время ожидания пубертатного периода, нарушается вторичное половое созревание. Такие пациенты имеют слабое развитие мышц, высокий голос, недостаточный размер полового члена и яичек, небольшую мошонку, редкие лобковые и подмышечные волосы и отсутствие волос на теле. У них может развиваться гинекомастия и рост до евнухоидальных пропорций тела (размах рук превышает рост на 5 см; длина от лобка до пола превышает длину от темени до лобка > 5 см), потому что слияние эпифиза задерживается и рост длинных костей продолжается.

Диагностика

  • Измерение тестостерона, ЛГ и ФСГ

  • Кариотипирование (при первичном гипогонадизме)

Диагноз гипогонадизм у детей мужского пола часто подозревают при наличии аномалий развития или задержке полового созревания, но он требует лабораторного подтверждения, включая измерение тестостерона, ЛГ и ФСГ. Уровни ЛГ и ФСГ более чувствительны, чем тестостерона, особенно при диагностике первичного гипогонадизма.

Определение ЛГ и ФСГ также помогает определить, является гипогонадизм первичным или вторичным:

  • Высокие уровни этих гормонов даже при минимальных нормальных уровнях тестостерона указывают на первичный гипогонадизм.

  • Низкие уровни или уровни более низкие, чем ожидались для тестостерона, свидетельствуют о вторичном гипогонадизме.

У мальчиков с низким ростом задержка полового развития, низкий уровень тестостерона и низкие уровни ФСГ и ЛГ могут свидетельствовать о конституциональной задержке. Повышенный уровень ФСГ с нормальными сывороточными уровнями тестостерона и ЛГ обычно указывают на нарушения сперматогенеза, но ненарушенное образование тестостерона. При первичном гипогонадизме важно определить кариотип для исследования на синдром Клайнфельтера.

Измерение тестостерона, ФСГ и ЛГ для диагностики гипогонадизма требует понимания особенностей изменения их уровней. До наступления половой зрелости уровень тестостерона в сыворотке составляет < 20 нг/дл (< 0,7 нмоль/л), а в зрелом возрасте его уровень достигает > 300 –1200 нг/дл (12 –42 нмоль/л). Секреция сывороточного тестостерона в основном подчиняется циркадным ритмам. Во 2-й половине периода полового созревания уровни тестостерона выше ночью, чем во второй половине дня. Один образец, полученный утром, может свидетельствовать о том, что уровни циркулирующего тестостерона нормальные. Поскольку 98% тестостерона связывается с транспортными белками в сыворотке крови ( тестостерон-связывающим глобулином), изменение уровня этих белков меняет общий уровень тестостерона. Измерение общего сывороточного тестостерона (связанного с белком и свободного), как правило, является наиболее точным показателем секреции тестостерона.

Хотя сывороточные уровни ЛГ и ФСГ являются пульсирующими, тестирование может быть полезно. Половое созревание начинается тогда, когда секреция ГнВГ увеличивается и сывороточный уровень ЛГ растет непропорционально ФСГ. В начале периода полового созревания ранние утренние уровни являются предпочтительными. Уровень сывороточного ЛГ, как правило, ниже 0,3 м единиц/мл до периода полового созревания и в диапазоне от 2 до 12 м единиц/мл в течение более поздних стадий пубертата и в зрелом возрасте. Уровень сывороточного ФСГ, чаще всего, < 3 м единиц/мл до периода полового созревания и колеблется в пределах от 5 до 10 м единиц/мл во 2-ой половине пубертата и в зрелом возрасте.

Тест со стимуляцией гонадотропином хорионическим человеческим (ХГЧ) проводят для оценки наличия и секреторной способности тканей яичка. Существует множество протоколов. По одному из протоколов одноразовая доза ХГЧ 100 единиц/кг вводится внутримышечно. ХГЧ стимулирует клетки Лейдига, так же как ЛГ, с которым он имеет общую структурную субъединицу, стимулирует производство тестостерона яичками. Уровни тестостерона должны удвоиться через 3–4 дня.

Лечение

  • Оперативное вмешательство при неоходимости

  • Заместительная гормональная терапия

Крипторхизм устраняется рано, чтобы избавиться от опасений по поводу развития рака в более позднем взрослом возрасте и для предотвращения перекрута яичка.

Что касается вторичного гипогонадизма, любое, лежащее в основе, гипофизарное или гипоталамическое расстройство лечится. В целом, цель заключается в замещении андрогенов, начиная с низких доз и постепенно увеличивая их в течение 18–24 мес.

Подростки с андрогенной недостаточностью должны получать длительно действующий инъекционный тестостерона энантат или ципионат 50 мг каждые 2-4 недели; дозу увеличивают до 200 мг в течение 18-24 мес. В качестве альтернативы может быть использован трансдермальный пластырь или гель.

Лечение синдрома Каллмана с ХГЧ может исправить крипторхизм и установить фертильность. Половое созревание, как правило, стимулируют тестостероном в инъекциях или геле. Терапия ГнВГ, ранее было показано, способствует секреции эндогенных половых гормонов, прогрессированию вирилизации, и даже фертильности.

При изолированном дефиците ЛГ, тестостерон, при посредстве преобразования в эстроген с помощью ароматазы, индуцирует нормальное эпифизарное закрытие.

Для лечения пациентов с синдромом Прадера-Вилли можно назначать гормон роста человека. Несколько проведенных исследований доказали пользу данного вида лечения.

Задержку полового созревания можно лечить 4-6-ти месячным курсом тестостерона. После завершения курса лечение прекращается и уровень тестостерона измеряется несколько недель или месяцев спустя, чтобы отличить временный дефицит от постоянного. Если уровни тестостерона не выше изначального значения и/или не началось развитие пубертата после завершения этой терапии, может быть назначен второй курс терапии низкими дозами. Если не началось эндогенное половое созревание после двух курсов лечения, увеличивается вероятность постоянного дефицита, и пациентов необходимо повторно обследовать на наличие других причин гипогонадизма.

Основные положения

  • При первичном гипогонадизме, врожденная (изредка приобретенная) патология яичек нарушает продукцию тестостерона и/или приводит к повреждению семенных канальцев.

  • При вторичном гипогонадизме, врожденная или приобретеная патология гипоталамуса или гипофиза вызывает дефицит гонадотропина, что приводит к отсутствию стимуляции нормально развитых яичек.

  • Проявления и время их возникновения различны и зависят от того, когда нарушается продукция тестостерона.

  • Пренатальный дефицит андрогенов может привести к различным проявлениям, от частичного неопущения яичек, микропениса и аномальных вариантов строения гениталий, до женских наружных половых органов нормального внешнего вида.

  • При дефиците андрогенов, который возникает, когда ожидается половое созревание, развитие вторичных половых органов нарушается.

  • Диагностику проводят путем измерения уровней тестостерона, ЛГ и ФСГ.

  • Проводят заместительную терапию гормонами и, в случае необходимости, хирургическую операцию.

Получите

Также интересно

Feature.AlsoOfInterst.SocialMedia

НАВЕРХ