Болезнь Гиппеля–Линдау – это редкое наследственное нейрокутанное нарушение, которое характеризуется образованием доброкачественных и злокачественных опухолей в нескольких органах. Диагноз ставится на основании клинических критериев и/или молекулярно-генетического тестирования. Лечение - хирургическое или иногда показана радиотерапия или, при ангиомах сетчатки, лазерная коагуляция или криотерапия.
Это заболевание встречается у 1 из 36000 человек и наследуется по аутосомно-доминантному типу с переменной пенетрантностью. Ген VHL - ген-супрессор опухоли, расположенный на коротком плече хромосомы 3 (3p25.3). У больных с болезнью Гиппеля-Линдау было выявлено более 1500 различных мутаций в этом гене. У 20% людей с этим заболеванием, аномальный ген появился с новыми мутациями.
Болезнь Гиппеля–Линдау чаще всего вызывает
Мозжечковые гемангиобластомы
Ангиомы сетчатки глаза
Опухоли, в том числе феохромоцитомы и кисты (почек, печени, поджелудочной железы или половых путей), могут возникнуть в других органах. Около 10% людей с болезнью Гиппеля-Линдау имеют эндолимфатическую опухоль во внутреннем ухе, которая приводит к снижению слуха. Риск развития почечноклеточной карциномы увеличивается с возрастом, и к 60 годам может достигать 70%.
Обычно первые признаки появляются в возрасте 10-30 лет, но могут появиться и раньше.
Симптомы и признаки синдрома VHL
Симптомы БГЛ зависят от размера и расположения опухолей. Симптомы могут включать головную боль, головокружение, слабость, атаксию, нарушения зрения и повышенное артериальное давление.
Ангиомы сетчатки, обнаруживаемые при прямой офтальмоскопии, проявляются в виде расширенных артерий, ведущих от диска к периферической опухоли с заполненными кровью венами. Эти ангиомы обычно бессимптомные, но если они расположены в центре и увеличены, они могут привести к существенной потере зрения. Эти опухоли увеличивают риск отслойки сетчатки, отека макулы и глаукомы.
Болезнь Гиппеля – Линдау без лечения может привести к слепоте, повреждению мозга или смерти. Смерть обычно возникает в результате осложнений гемангиобластомы мозжечка или почечно-клеточного рака.
Диагностика болезни Гиппеля-Линдау (VHL)
Прямая офтальмоскопия
Визуализационные исследования центральной нервной системы, как правило, МРТ
Иногда молекулярно-генетическое тестирование
Болезнь Гиппеля-Линдау диагностируется при наличии одного из следующих критериев:
Семейный анамнез ВГЛ и наличие ≥ 1 опухоли ВГЛ (гемангиобластома сетчатки, мозга или спинного мозга; феохромоцитома; почечно-клеточная карцинома или эндокринная опухоль поджелудочной железы)
Две или более опухолей, характерных для болезни фон Гиппеля-Линдау (ФГЛ) у пациентов без семейного анамнеза ФГЛ
Если клинические признаки не являются убедительными, диагноз также может быть установлен с помощью молекулярно-генетического тестирования для определения мутаций в гене VHL.
Если у пациента идентифицирована специфическая мутация гена VHL, должно быть проведено генетическое тестирование для определения наличия этой мутации у членов семьи, входящих в группу риска.
Лечение болезни фон Гиппеля-Линдау (VHL-синдрома)
Хирургическое вмешательство, иногда лучевая терапия
Белзутифан для применения у определенных пациентов с почечно-клеточным раком, гемангиобластомами центральной нервной системы или эндокринными опухолями поджелудочной железы
При ангиомах сетчатки, лазерная коагуляция или криотерапия
Регулярный мониторинг
Лечение болезни Гиппеля-Линдау часто включает хирургическое удаление опухоли до того, как она станет опасной. Феохромоцитомы удаляются хирургическим путем, иногда при этом необходимо длительное лечение гипертонии. Почечно-клеточные карциномы удаляются хирургическим путем; прогрессирующие раковые заболевания могут поддаваться медикаментозному лечению. Некоторые опухоли можно лечить с помощью целенаправленных высоких доз радиации.
Для применения у взрослых пациентов с почечно-клеточным раком и болезнью Гиппеля-Линдау, гемангиобластомами центральной нервной системы или эндокринными опухолями поджелудочной железы, которые не требуют немедленного хирургического удаления, в настоящее время доступен бельзутифан, пероральный ингибитор индуцируемого гипоксией фактора 2-альфа. Этот препарат можно использовать до начала прогрессирования заболевания или до появления неприемлемой токсичности.
Как правило, чтобы сохранить зрение, ангиомы сетчатки лечат с помощью лазерной коагуляции или криотерапии.
Изучается возможность использования пропранолола для уменьшения размеров гемангиом.
Скрининг с целью проверки осложнений и раннее лечение могут улучшить прогноз.
Скрининг на осложнения
Если диагностические критерии соответствуют болезни Гиппеля-Ландау, пациенты должны регулярно проходить обследование, чтобы выявить осложнения болезни Гиппеля-Ландау, поскольку раннее обнаружение является ключом к предотвращению серьезных осложнений.
Плановое наблюдение должно включать следующее (1):
Ежегодный сбор анамнеза и физикальное обследование
Ежегодный осмотр глазного дна, начиная с младенчества, на скрининг гемангиобластом сетчатки
Ежегодный мониторинг артериального давления, начиная с 2-летнего возраста, на скрининг феохромоцитом
Ежегодное измерение фракционированных метанефринов в моче или плазме, начиная с 5-летнего возраста с целью скрининга феохромоцитом
МРТ головного и спинного мозга каждые 2 года, начиная с возраста 11 лет, для скрининга на гемангиобластомы центральной нервной системы
Аудиография каждые 2 года, начиная с 11 лет, на скрининг опухолей эндолимфатического мешка
МРТ брюшной полости или УЗИ каждые 2 года, начиная с 15-летнего возраста, для скрининга на почечно-клеточный рак, феохромоцитомы и опухоли поджелудочной железы
Лица, не соответствующие диагностическим критериям БГЛ, но имеющие гаметную мутацию, или которые не были тестированы, но являются членами семьи 1-й и 2-й линии родства пациента, страдающего БГЛ, должны быть также обследованы с помощью следующих методов:
Ежегодное обследование с целью выявления неврологических симптомов, нарушений зрения и слуха
Ежегодное офтальмологическое обследование для выявления нистагма, косоглазия и белых зрачков
Ежегодный мониторинг артериального давления
Справочные материалы по скринингу
1. Maher ER: Von Hippel-Lindau disease. Curr Mol Med 4(8):833–842, 2004. doi: 10.2174/1566524043359827
Основные положения
Болезнь Гиппеля–Линдау – это редкое наследственное нейрокутанное нарушение, которое характеризуется образованием доброкачественных и злокачественных опухолей в нескольких органах.
Чаще всего БГЛ является причиной развития гемангиобластом мозжечка и ангиом сетчатки.
Диагноз подтверждается при имеющемся у пациента семейном анамнезе по БГЛ и наличии ≥ 1 опухоли БГЛ или при наличии ≥ 2 характерных для БГЛ опухолей и отсутствии семейного анамнеза по БГЛ.
Молекулярно-генетическое обследование также доступно для трудно диагностируемых случаев.
Ангиомы сетчатки лечат с помощью хирургического иссечения опухоли, лазерной коагуляции или криотерапии.
Рассмотрите применение белзутифана у отдельных пациентов с почечно-клеточным раком, гемангиобластомой центральной нервной системы или эндокринными опухолями поджелудочной железы.
Проведение регулярных скринингов для выявления осложнений может помочь в начале лечения и улучшить прогноз.
