Нарушения обмена метионина

Это расстройство обусловлено аутосомно-рецессивным дефицитом цистатионин бета-синтазы, которая катализирует образование цистатионина из гомоцистеина и серина. Гомоцистеин накапливается и димеризуется с формированием дисульфид гомоцистина, который выводится с мочой. Поскольку механизмы повторного метилирования не повреждены, некоторое количество дополнительного гомоцистеина превращаются в метионин, который накапливается в крови. Избыток гомоцистеина предрасполагает к тромбозу и оказывает неблагоприятное воздействие на соединительную ткань (возможно, с участием фибриллина), особенно глаза и скелет; неблагоприятные неврологические эффекты могут быть обусловлены тромбозом или прямым воздействием.

Феномен артериальной и венозной тромбоэмболии может возникнуть в любом возрасте. У многих пациентов развиваются эктопия хрусталика (сублуксация хрусталика), умственная отсталость и остеопороз. Пациенты могут иметь марфаноидный внешний вид даже при том, что обычно они невысокого роста.

Диагноз классическая гомоцистинурия ставят при неонатальном скрининге на повышенный уровень метионина в плазме крови; подтверждают при повышенном уровне общего гомоцистеина плазмы и/или анализа ДНК. Анализ ферментов фибробластов кожи также может быть проведен.

Лечение типичной гомоцистинурии состоит в диете с низким потреблением метионина и добавлением в рацион L-цистеина в сочетании с высокими дозами пиридоксина (кофактор цистатионин синтетазы) по 100–500 мг перорально 1 раз в день. Поскольку около половины пациентов реагируют только на применение высоких доз пиридоксина, некоторые врачи не ограничивают потребление метионина у этих пациентов. Бетаин (триметилглицином), усиливающий реметилирование, также может помочь снизить уровень гомоцистеина. Начальная доза бетаина обычно составляет от 100 до 125 мг/кг перорально 2 раза в день, а затем титруется в зависимости от уровней гомоцистеина; дозировка варьируется в широких пределах, иногда необходимо более 9 г/день. Также назначают фолиевую кислоту по 1–5 мг перорально 1 раз в день. При рано начатом лечении интеллектуальное развитие нормальное или почти нормальное. Для профилактики тромбоэмболии также может быть введен витамин С в дозе 100 мг пероральным путем один раз в день.

Различные дефекты процесса реметилирования могут привести к гомоцистинурии. Дефекты включают недостаточность метионин синтазы (MS) и MS-редуктазы (MSR), доставки метилкобаламина и аденозилкобаламина и дефицит метилентетрагидрофолатредуктазы (МТГФР, необходимой для формирования 5-метилтетрагидрофолатредуктазы, нужной для функционирования MS). Поскольку возрастание содержания метионина при этих формах гомоцистинурии не происходит, их не выявляют при неонатальном скрининге.

Клинические проявления аналогичны таковым при других формах гомоцистинурии. Кроме того, дефицит MS и MSR сопровождается неврологическими расстройствами и мегалобластной анемией. Клинические проявления дефицита МТГФР изменчивы, включая умственную отсталость, психоз, слабость, атаксии и мышечную спастичность.

Диагноз недостаточности MS и MSR предполагают по наличию гомоцистинурии и мегалобластной анемии и подтверждают исследованием ДНК. У пациентов с дефектами кобаламина выражена мегалобластная анемия и метилмалоновая ацидемия. Дефицит MTГФР диагностируют исследованием ДНК.

Лечение производиться путем внутримышечного замещения гидроксикобаламина по 1 мг 1 раз в день (для пациентов с нарушениями MS, MSR и кобаламина) и фолиевой кислоты в добавках, подобно характеристике гомоцистинурии.

Это расстройство вызвано дефицитом цистатионазы, преобразующий цистатионин в цистеин. Накопление цистатионина приводит к его повышенной экскреции с мочой, но не сопровождается клиническими симптомами.

Сульфит оксидаза превращает сульфит в сульфат на последнем этапе деградации цистеина и метионина; ей требуется молибденовый кофактор. Дефицит либо фермента, либо кофактора вызывает сходное заболевание; и в том, и в другом случае наследование аутосомно-рецессивное.

При наиболее тяжелой форме клинические симптомы появляются у новорожденных и включают судороги, гипотонию и миоклонус, прогрессирующие вплоть до ранней смерти. У пациентов с легкими формами могут возникать симптомы, аналогичные церебральному параличу, они могут иметь хорееподобные движения.

Диагноз дефицита сульфит оксидазы предполагается на основе повышенного уровня сульфита в моче и подтверждается измерением уровней ферментов в фибробластах и уровня кофактора в образцах печени при биопсии и генетических тестах. Лечение недостаточности сульфит оксидазы носит поддерживающий характер.