Болезнь Хантингтона является аутосомно-доминантным заболеванием, характеризующимся развитием хореи, нейропсихиатрических симптомов и прогрессирующих когнитивных нарушений, как правило, начинающимся в среднем возрасте. Диагностика осуществляется при помощи генетического тестирования. Родственникам первой линии необходимо предложить проведение генетического консультирования до получения результатов генетических тестов. Лечение носит поддерживающий характер.
(См. также Обзор двигательных и мозжечковых расстройств).
Болезнью Хантингтона в равной степени страдают представители обоих полов.
Патофизиология болезни Хантингтона
При болезни Хантингтона отмечаются атрофия хвостатого ядра, дегенерация шипиковых нейронов в медиальных отделах полосатого тела, а также снижение уровня таких нейромедиаторов, как гамма-аминомасляная кислота (ГАМК) и субстанция Р.
Болезнь Хантингтона развивается вследствие мутации гена huntingtin (HTT) (на 4-й хромосоме), вызывающей патологическое увеличение в молекуле ДНК числа CAG-копий, кодирующих аминокислоту глутамин. В результате этого на основе гена синтезируется крупный белок хантингтин, имеющий в своем составе удлиненную цепочку из глутаминовых остатков, накапливающихся внутри нейронов и приводящих к развитию заболевания, патогенез которого окончательно не известен. Чем больше содержится CAG-копий, тем раньше дебютирует заболевание и сильнее выражены его симптомы (фенотип). Количество CAG-повторов может увеличиваться в последующих поколениях, при передаче мутаций отцом, и с течением времени приводить к более тяжелым фенотипам заболевания в семье (так называемая антиципация).
Симптомы и признаки болезни Хантингтона
Симптомы болезни Хантингтона развиваются постепенно, начинаясь, в зависимости от фенотипа, как правило, в возрасте от 35 до 40 лет.
Деменция и психические нарушения (например, депрессия, апатия, раздражительность, ангедония, асоциальное поведение, биполярные или шизофреноподобные расстройства) могут развиваться как до, так и одновременно с двигательными нарушениями. Эти симптомы предрасполагают пациентов к суицидальным идеям и самоубийствам, которые среди пациентов с болезнью Хантингтона гораздо более распространены, чем среди населения в целом.
Появляются патологические движения; они включают в себя хорею, атетоз, миоклонические судороги и псевдотики (одно из проявлений туреттизма). Туреттизм имеет симптомы, схожие с симптомами синдрома Туретта, которые возникают в результате других неврологических расстройств или использования лекарственных средств; туреттизм также включает повторяющиеся жесты и/или голосовые звуки, производимые пациентами с хореей. В отличие от истинных тиков, псевдотики при болезни Хантингтона не могут быть подавлены.
Типичные проявления: причудливая, "кукольная" походка, гримасничанье, неспособность сознательно быстро двигать глазами, не мигая или не кивая головой (глазодвигательная апраксия), неспособность доводить целенаправленные движения до конца (непостоянство движений), например, при попытке высунуть язык, или сделать хватательное движение.
По мере прогрессирования болезни Хантингтона утрачивается способность ходить, развиваются нарушения глотания, и в итоге - тяжелая деменция. В конечном счете большинство пациентов нуждается в наблюдении в учреждениях психиатрического профиля. Смерть наступает, как правило, спустя 13–15 лет от появления симптомов заболевания.
Пациенты с болезнью Хантингтона могут впадать в депрессию или тревогу и/или у них может развиваться обсессивно-компульсивное расстройство.
Диагностика болезни Хантингтона
Клинический осмотр, результаты которого необходимо подтвердить генетическим тестированием
Нейровизуализация
Диагностика болезни Хантингтона основана на типичных симптомах и признаках плюс положительный семейный анамнез. Она подтверждается генетическим тестированием, измеряющим количество CAG-повторов (для интерпретации результатов см. таблицу Генетический анализ при болезни Хантингтона [Genetic Testing for Huntington Disease]).
Методами визуализации в головном мозге выявляют атрофию хвостатого ядра, и часто - некоторую степень атрофии коры головного мозга, в основном в лобной доле.
Лечение болезни Хантингтона
Поддерживающие меры
Генетическое консультирование родственников
В связи с прогрессирующим характером болезни Хантингтона, вид паллиативной помощи следует обсудить заранее.
Лечение болезни Хантингтона поддерживающее и симптоматическое. Тем не менее, исследователи продолжают искать способы замедления и остановки прогрессирования заболевания.
Нейролептики могут частично подавить хорею и ажитацию. Нейролептики включают
Хлорпромазин 25–300 мг перорально 3 раза в день
Галоперидол 5–45 мг перорально 2 раза в день
Рисперидон 0,5–3 мг перорально 2 раза в день
Оланзапин 5-10 мг перорально 1 раз в день
Клозапин от 12,5 до 100 мг перорально один или два раза в день
При терапии клозапином необходимо определить лейкоцитоз, поскольку препарат часто вызывает агранулоцитоз. Дозу антипсихотических препаратов увеличивают до развития непереносимых нежелательных эффектов (например, сонливости, паркинсонизма), или до купирования симптомов заболевания.
В качестве альтернативы можно использовать ингибиторы везикулярного транспортера моноаминов 2-го типа (ВМАТ-2) (тетрабеназин, дейтетрабеназин). Такие препараты истощают запасы дофамина и направлены на уменьшение проявления хореи и дискинезий.
Терапию тетрабеназином начинают с дозы 12,5 мг перорально 1 раз в день и повышают до 12,5 мг 2 раза в день на 2-ю неделю, затем 12,5 мг 3 раза в день на 3-ю неделю. Дозу можно увеличить еще на 12,5 мг на 4-й неделе. Дозы > 12,5 мг назначаются перорально 3 раза в день (общая суточная доза 37,5 мг/день); общую дозу увеличивают на 12,5 мг/день еженедельно. Максимальная доза составляет 33,3 мг перорально три раза в день (общая доза примерно 100 мг/день). Дозы увеличивают последовательно по мере необходимости для контроля симптомов или до появления непереносимых побочных эффектов. Нежелательные эффекты могут включать в себя избыточную седацию, акатизию, паркинсонизм, депрессию. При депрессии назначают антидепрессанты.
Дейтретрабеназин в настоящее время доступен для лечения хореи при болезни Хантингтона. Рекомендуемая доза составляет от 6 до 48 мг/день, вводится перорально в 2 приема. Начальная доза составляет 6 мг 1 раз в день, с последующим увеличением на 6 мг/день каждую неделю (например, до 6 мг 2 раза в день) до максимальной дозы 24 мг 2 раза в день (48 мг/день). (Дозы ≥ 12 мг вводятся в 2х разделенных дозах). Побочные эффекты аналогичны тетрабеназину, но препарат переносится лучше. Однако ингибиторы VMAT-2 являются дорогостоящими.
В настоящее время изучают применение препаратов, уменьшающих глутаматергическую передачу посредством N-метил-d-аспартат-рецепторов и поддерживающих выработку энергии в митохондриях. Лечение, направленное на усиление влияния ГАМК в головном мозге, оказалось неэффективным.
Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина могут помочь пациентам с депрессией, тревожностью или обсессивно-компульсивным расстройством, ассоциированными с болезнью Хантингтона, и уменьшить симптомы у пациентов с импульсивным расстройством личности.
Пациентам, у которых есть родственники 1-й степени родства с болезнью Хантингтона, особенно женщинам детородного возраста и мужчинам, планирующим иметь детей, необходимо предложить генетическое консультирование и генетическое тестирование. Перед проведением генетического тестирования необходимо предложить генетическое консультирование, потому что последствия болезни Хантингтона являются очень серьезными.
Основные положения
Болезнь Хантингтона, аутосомно-доминантное заболевание, развивающееся независимо от пола, как правило, проявляется в среднем возрасте слабоумием и хореей; большинству пациентов в конечном итоге потребуется помещение в лечебное учреждение.
Если диагноз заподозрен на основании симптомов и семейного анамнеза, проводят генетическое тестирование, с учетом нейровизуализации.
Лечение симптоматическое, как можно скорее следует обсудить организацию ухода за больным в пожилом возрасте.
Предложите консультирование перед генетическим тестированием родственникам 1-й степени родства, особенно потенциальным родителям, чтобы подготовить их к возможным положительным результатам и уменьшить риск самоубийства.
