Справочник Msd

Подтвердите, что вы являетесь специалистом в области здравоохранения

honeypot link

Нейротрансмиссия

Авторы:

Kenneth Maiese

, MD, Rutgers University

Проверено/пересмотрено апр 2022
Ресурсы по теме

В нейроне генерируется и по аксону посылается потенциал действия, который затем передается на синапс посредством выделения нейротрансмиттеров, вызывающих ответную реакцию в другом нейроне или эффекторной клетке (например, мышечные клетки, большинство экзокринных и эндокринных клеток). Нейротрансмиттеры позволяют нейронам общаться друг с другом. Высвобождающиеся нейротрансмиттеры связываются с рецепторами другого нейрона. Нейроны, которые выделяют нейротрансмиттеры, называются пресинаптическими нейронами. Нейроны, которые получают нейротрансмиттерные сигналы, называются постсинаптическими нейронами. В зависимости от типа нейротрансмиттера и рецептора, сигнал может или активировать, или тормозить воспринимающую клетку. Другие факторы, в том числе лекарства и расстройства, влияют на связь между нейронами, модулируя выработку и действие нейротрансмиттеров, в том числе

  • Их высвобождение, обратный захват и распад

  • Количество и функция постсинаптических нейромедиаторных рецепторов

Иногда сигналы между нейронами проходят в обратном направлении (так называемая ретроградная нейротрансмиссия). В таких случаях дендриты (приемные ветви нейрона) постсинаптических нейронов высвобождают нейротрансмиттеры, которые влияют на рецепторы пресинаптических нейронов. Ретроградная передача может препятствовать высвобождению дополнительных нейротрансмиттеров пресинаптическими нейронами и помочь контролировать уровень активности и связи между нейронами.

Межклеточные взаимодействия в центральной нервной системе (ЦНС) очень сложны. Импульс от одного нейрона к другому может проходить от

  • аксона к телу клетки

  • аксона к дендриту

  • тела клетки к телу клетки

  • дендрита к дендриту

Нейрон воспринимает одновременно огромное количество импульсов – как возбуждающих, так и тормозящих – от других нейронов, и эти сигналы объединяет в различные паттерны разрядов.

Проведение нервного импульса

Проведение потенциала действия по аксону имеет электрическую природу и вызвано переходом ионов натрия и калия через мембрану аксона. Отдельный нейрон генерирует однотипные сигналы после каждого стимула, проводя их с фиксированной скоростью по аксону. Скорость проведения зависит от диаметра аксона и степени его миелинизации и составляет от 1–4 м/секунду для малых немиелинизированных волокон до 75 м/секунду в крупных миелинизированных. Распространение импульса происходит с намного большей скоростью в миелинизированных волокнах, поскольку по ходу миелиновой оболочки с равной частотой располагаются промежутки (перехваты Ранвье), где обнажается мембрана аксона. Электрический импульс «перепрыгивает» с одного перехвата к другому, пропуская миелинизированный участок аксона. Вследствие этого при заболеваниях, нарушающих миелиновую оболочку (например, рассеянный склероз Рассеянный склероз (РС) Рассеянный склероз (РС) характеризуется появлением в головном и спинном мозге диссеминированных очагов демиелинизации. Характерные симптомы включают зрительные и глазодвигательные нарушения... Прочитайте дополнительные сведения Рассеянный склероз (РС) ), синдром Гийена-Барре Синдром Гийена-Барре (СГБ) Синдром Гийена – Барре – это острая, обычно быстро прогрессирующая воспалительная полинейропатия, характеризующаяся мышечной слабостью и умеренным выпадением дистальной чувствительности и самоограничивающимся... Прочитайте дополнительные сведения , происходит изменение скорости проведения по волокну, что приводит к развитию различной неврологической симптоматики.

Пути передачи

Передача импульса имеет химическую природу и вызывается высвобождением определенных нейромедиаторов из нервного окончания. Медиаторы диффундируют через синаптическую щель и на короткое время связываются со специфическими рецепторами на эффекторной клетке. В зависимости от рецептора результатом взаимодействия может быть как возбуждение, так и торможение. Обычно нейроны не касаются друг друга; вместо этого они общаются посредством трансмиссии нейромедиаторов через синапсы. При некоторых условиях нейроны рядом друг с другом могут общаться с помощью электрических импульсов через щелевое соединение.

В теле нейрона вырабатываются ферменты, синтезирующие большинство медиаторов, которые затем хранятся в везикулах нервного окончания (см. рисунок Нейротрансмиссия Нейротрансмиссия Нейротрансмиссия ). Количество медиаторов в одной везикуле (обычно порядка нескольких тысяч молекул) называют квантом. Потенциал действия, достигнув нервного окончания, вызывает открытие кальциевых каналов; ток кальция внутрь вызывает высвобождение нейротрансмиттеров из везикул посредством слияния мембран последних с мембраной нервного окончания. В результате этого молекулы медиаторов попадают в синаптическую щель (экзоцитоз).

Один из подвидов синапсов, электрический синапс, не включает высвобождение нейромедиаторов; цитоплазмы пре- и постсинаптического нейронов непосредственно связывают ионные каналы. Эта разновидность соединения является наиболее быстрой.

Возбуждающие и тормозящие импульсы

Реакция, вызванная высвобождением нейротрансмиттера, может либо возбуждать или активировать постсинаптический нейрон, либо ингибировать или блокировать его активность. Постсинаптические нейроны получают множественные нейромедиаторные и электрические сигналы от многих нейронов. Принимающий нейрон в конечном итоге складывает входящие данные вместе, и, если поступает больше возбуждающих сигналов, нейрон "выстреливает" и посылает сигналы другим нейронам. Если сумма сигналов является ингибирующей, нейрон не "выстреливает" и не оказывает влияния на активность других нейронов. Это сочетание реакций называется суммированием. Нейротрансмиттеры, таким образом, способствуют быстрой связи между нейронами, изменяя возбуждение потенциала действия.

Другие формы суммирования включают

  • Пространственная суммация: когда нейрон получает несколько импульсов в разных местах, он затем их суммирует

  • Временное суммирование: когда импульсы получены в течение короткого периода времени, а затем суммируются

Чтобы нейрон генерировал сигнал и выстрелил, он должен достичь порогового потенциала. Пороговый потенциал создается за счет чистого увеличения притока натрия в клетку во время обмена ионов натрия и калия. Когда в клетку поступает достаточное количество натрия, достигается пороговая величина; при достижении пороговой величины срабатывает потенциал действия; он движется вдоль мембраны нейрона. Порог должен быть достигнут для создания потенциала действия.

Нейротрансмиссия

Потенциалы действия открывают аксональные кальциевые каналы (не показано). Ca++ активирует высвобождение нейромедиаторов (НМ) из везикул. НМ заполняют синаптическую щель. Некоторые из них связываются с постсинаптическими рецепторами, вызывая ответную реакцию. Остальные подвергаются обратному захвату в аксон, где накапливаются, или диффундируют в окружающие ткани.

Нейротрансмиссия

Количество нейромедиаторов в нервном окончании не зависит от активности нейрона и сохраняется относительно постоянным благодаря непрерывной модификации процессов захвата предшественников нейромедиатора и активности ферментов, синтезирующих и разрушающих нейромедиатор. Стимуляция пресинаптических рецепторов может уменьшить пресинаптический синтез нейромедиатора, а их блокада может его увеличить.

Взаимодействие нейромедиатора с рецептором для окончания продолжающегося действия трансмиттера и/или с целью обеспечения быстрой повторной активации рецепторов должно быть достаточно коротким. После связывания нейротрансмиттеров с рецепторами возможен один из следующих вариантов:

  • С целью повторного использования или уничтожения нейромедиаторы быстро захватываются обратно в пресинаптическое нервное окончание активным АТФ-зависимым транспортом (обратный захват).

  • Они могут быть устранены ферментами вблизи рецепторов.

  • Нейротрансмиттеры диффундируют в окружающие ткани.

При обратном захвате нейромедиаторов нервными окончаниями происходит их накопление в гранулах или везикулах на концевых участках аксонов – для повторного высвобождения.

Нарушение этих процессов может привести к клиническому заболеванию. Например, считается, что потеря памяти при болезни Альцгеймера связана с недостаточностью нейротрансмиттера ацетилхолина в синапсах, что способствует закладыванию новых воспоминаний. Некоторые лекарства (например, донепезил, галантамин, ривастигмин) блокируют фермент ацетилхолинэстеразу (которая расщепляет ацетилхолин) и, таким образом, увеличивают количество ацетилхолина в синапсе. В результате может улучшиться функция памяти.

Некоторые типы отдельных нейронов могут выделять два или более различных нейротрансмиттеров (называемых котрансмиссией) - например, ацетилхолин и глутамат. Множество нейротрансмиттеров могут воздействовать на один постсинаптический нейрон или влиять на множество постсинаптических нейронов. Котрансмиссия позволяет осуществлять сложную связь между нейронами для контроля различных событий в ЦНС и периферической нервной системе (ПНС).

Нейротрансмиттеры могут также способствовать более длительным изменениям, которые включают дополнительные пути, например, изменения активности генов и белков.

Рецепторы

Рецепторы к нейромедиаторам представляют собой белковые комплексы, расположенные на клеточной мембране. Именно от их природы зависит, будет ли влияние отдельно взятого нейромедиатора возбуждающим или тормозным. В случае если рецепторы постоянно стимулируются медиаторами или определенными препаратами, их чувствительность снижается; те рецепторы, которые не стимулируются нейромедиаторами или при их хронической медикаментозной блокаде, они становятся сверхчувствительными (открытые рецепторы). Указанные процессы сильно влияют на развитие толерантности и физической зависимости. Особую значимость эти принципы приобретают в случаях трансплантации органов или тканей, при которой денервация лишает рецепторы возможности связываться с нейромедиаторами; в результате трансплантированные органы могут стать чрезмерно чувствительными к нервной стимуляции. Синдром отмены частично можно объяснить феноменом «рикошета» из-за измененной аффинности или плотности рецепторов.

Большинство нейромедиаторов взаимодействуют с постсинаптическими рецепторами, однако некоторые рецепторы расположены на пресинаптических нейронах, обеспечивая точное регулирование высвобождения нейротрансмиттера.

Одна из групп рецепторов, называемая ионотропными рецепторами (например, рецепторы N-метил-D-глутамата, каината, ацетилхолина, глицина и гамма-аминомасляной кислоты [ГАМК]), состоит из ионных каналов, которые открываются при связывании с нейромедиатором, приводя к возникновению быстрого ответа. В другой группе метаботропные рецепторы (например, рецепторы к серотонину, альфа- и бета-адренорецепторы, допаминергические рецепторы), нейромедиаторы взаимодействуют с G-белком и активируют молекулу-посредник (вторичный «мессенджер», например, цАМФ), являющийся катализатором целого каскада реакций, реализующихся посредством фосфорилизации белков и/или мобилизации ионов кальция; изменения, происходящие в клетке под воздействием вторичных молекул-посредников, медленнее, чем в 1-ой группе рецепторов, однако они позволяют обеспечить более точную регуляцию быстрого ионотропного ответа. Большинство медиаторов активируют специфичные им рецепторы, меньшая часть – вторичные мессенджеры.

Основные нейромедиаторы и рецепторы

По крайней мере 100 молекул могут выступать в роли нейромедиаторов; из них 18 имеют первостепенное значение. Некоторые встречаются в различных формах. Нейротрансмиттеры могут быть сгруппированы в разные классы, такие как

  • Небольшие молекулы (например, глутамат, гамма-аминомасляная кислота, глицин, аденозин, ацетилхолин, серотонин, гистамин, норадреналин)

  • Нейропептиды (например, эндорфины)

  • Газообразные молекулы (например, оксид азота, оксид углерода)

  • Эндоканнабиноиды

Глутамат и аспартат

Эти аминокислоты (глутамат и аспартат) являются основными возбуждающими нейромедиаторами в ЦНС. Их обнаруживают в коре головного мозга, мозжечке и спинном мозге. В ответ на воздействие глутамата в нейронах повышается синтез оксида азота (NO). Избыточная концентрация глутамата может оказывать токсическое действие, повышая уровень внутриклеточного кальция, свободных радикалов и активность протеиназ. Эти нейромедиаторы участвуют в развитии толерантности к опиоидам и опосредуют развитие гипералгезии.

Глутаматные рецепторы (стимулируемые глутаматом и менее сильно аспартатом) классифицируются как NMDA (N-метил-d-аспартат) и не-NMDA рецепторы. Фенциклидин (ФЦД, также известный под названием «ангельская пыль» [в РФ не зарегистрирован]) и мемантин (применяемый в лечении болезни Альцгеймера) связываются с рецепторами NMDA.

Гамма-аминомасляная кислота

Гамма-аминобутировая кислота (ГАМК) – основной тормозной нейромедиатор в мозге. Это аминокислота, синтезируемая из глутаминовой кислоты посредством декарбоксилирования глутаматдекарбоксилазой. После взаимодействия с рецепторами ГАМК активно захватывается обратно в нервные окончания и метаболизируется. Глицин, который по действию напоминает ГАМК, встречается преимущественно во вставочных нейронах (клетки Реншоу) спинного мозга и в нейронных цепях, расслабляющих мышцы-антагонисты.

Разделяют GABA-A (активирующие хлорные каналы) и GABA-B (активирующие образование цАМФ) рецепторы. GABA-A-рецепторы являются точкой приложения для нескольких нейроактивных препаратов, включая бензодиазепины, барбитураты, пикротоксин и мусцимол. Алкоголь также связывается с рецепторами ГАМК-А (GABA-A). GABA-B-рецепторы активируются баклофеном, используемым при лечении мышечного спазма.

Серотонин

Серотонин (5-гидрокситриптамин, или 5-НТ) синтезируется в ядре шва и нейронах средней линии моста и верхней части ствола мозга. Триптофан гидроксилируется гидроксилазой триптофана до 5-гидрокситриптофана, затем декарбоксилируется с образованием серотонина. Уровень серотонина регулируется интенсивностью захвата триптофана и внутриклеточной концентрацией фермента моноаминооксидазы (МАО), которая разрушает серотонин. В конечном итоге серотонин выводится с мочой в виде 5-гидроксииндоацетиловой кислоты, или 5-ГИАК.

Серотонинергические (5-НТ) рецепторы, которых на сегодня насчитывается по крайней мере 15 подтипов, подразделяют на 5-HT1 (4 подтипа), 5-HT2 и 5-HT3. Селективные агонисты серотониновых рецепторов (например, суматриптан) могут купировать приступы мигрени. Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) также использоваться для лечения нескольких психических расстройств (например, депрессии, тревоги, обсессивно-компульсивного расстройства, посттравматического стрессового расстройства).

Ацетилхолин

Ацетилхолин – основной нейромедиатор мотонейронов ствола головного мозга и спинного мозга, вегетативных преганглионарных волокон, постганглионарных холинергических (парасимпатических) волокон и многих нейронов в ЦНС (например, в базальных ганглиях, двигательных отделах коры головного мозга). Ацетилхолин синтезируется из холина и ацетил-коэнзима А с участием фермента ацетилхолинтрансферазы, его действие непродолжительно из-за локального гидролиза ацетилхолинэстеразой до холина и ацетогруппы. Уровень ацетилхолина регулируется активностью фермента ацетилхолинтрансферазы и количеством захватываемого холина. При болезни Альцгеймера уровень ацетилхолина снижается.

Холинергические рецепторы классифицируются на никотиновые N1 (в скелетных мышцах и нервно-мышечном соединении), N2 (в центральной и периферической нервной системе, включая парасимпатическую и симпатическую нервную системы и мозговое вещество надпочечников) или мускариновые M1–M5 (широко распространен в ЦНС). M1 экспрессируются в вегетативной нервной системе, полосатом теле, коре и гиппокампе; M2 – в вегетативной нервной системе, сердце, гладких мышцах кишечной стенки, заднем мозге (ствол и варолиев мост) и мозжечке.

Дофамин

Дофамин взаимодействует с рецепторами ряда периферических нервных волокон, но преимущественно – с центральными нейронами (в частности, нейронами черной субстанции, среднего мозга, передней части покрышки и гипоталамуса). Аминокислота тирозин захватывается дофаминергическими нейронами и преобразуется тирозингидроксилазой в 3,4-дигидроксифенилаланин (ДОФА), который декарбоксилируется декарбоксилазой ароматических l-аминокислот с образованием дофамина. После высвобождения и взаимодействия с рецепторами оставшийся дофамин подвергается активному обратному захвату в нервное окончание. Уровень дофамина в нервных окончаниях регулируется МАО (разрушающей дофамин) и тирозингидроксилазой.

Дофаминергические рецепторы подразделяются на D1 – D5. D3 и D4 задействованы в процессы контроля мышления (уменьшая выраженность негативных симптомов шизофрении); D2-рецепторы регулируют функции экстрапирамидной системы. Однако сродство к определенному типу рецепторов не позволяет предсказать функциональный ответ (внутреннюю активность). Например, у ропинирола, имеющего высокое сродство к D3-рецепторам, внутренняя активность проявляется активацией D2-рецепторов.

Норадреналин

Норадреналин – нейромедиатор большинства постганглионарных симпатических волокон и многих центральных нейронов (например, в голубоватом пятне ретикулярной формации ствола и гипоталамусе). Его предшественник, тирозин, преобразуется в дофамин, который гидроксилируется дофамин-бета-гидроксилазой с образованием норадреналина. После высвобождения и взаимодействия с рецепторами часть норадреналина разлагается катехол-O-метилтрансферазой (КОМТ), а остаток подвергается активному обратному захвату в нервное окончание, где он разлагается под действием МАО. Внутринейронный уровень норадреналина регулируют ферменты тирозингидроксилаза, дофамин-бета-гидроксилаза и моноаминоксидаза (МАО).

Адренергические рецепторы подразделяют на альфа-1 (постсинаптические в симпатической нервной системе), альфа-2 (пресинаптические в симпатической нервной системе и постсинаптические в головном мозге), бета-1 (в сердце) или бета-2 (в других структурах, иннервируемых симпатической нервной системой).

Эндорфины и энкефалины

Эта группа соединений представляет собой опиоиды.

Эндорфины – полипептиды, которые активизируют многие центральные нейроны (например, в гипоталамусе, оливах, таламусе и голубоватом пятне). Тело клетки содержит крупномолекулярный полипептид, называемый проопиомеланокортин, предшественник альфа-, бета- и гамма-эндорфинов. Проопиомеланокортин транспортируется по аксону и расщепляется на фрагменты; один из них – это бета-эндорфин, содержащийся в нейронах, расположенных в околоводопроводном сером веществе, структурах лимбической системы и крупных катехоламинсодержащих нейронах головного мозга. После высвобождения и взаимодействия с рецепторами бета-эндорфин подвергается гидролизу пептидазами.

Энкефалины включают в себя мет-энкефалин и лей-энкефалин – это низкомолекулярные пептиды, присутствующие во многих центральных нейронах (например, в сером веществе бледного шара, таламуса, хвостатого и центрального ядер). Их предшественник проэнкефалин образуется в теле клетки, затем расщепляется специфическими пептидазами до активных пептидов. Эти вещества также определяются в спинном мозге, где они действуют как нейромедиаторы сигналов боли. Нейромедиаторы сигналов боли в заднем роге спинного мозга – глутамат и субстанция Р. Энкефалины уменьшают количество высвобождаемого нейромедиатора и гиперполяризуют (придают больший отрицательный заряд) постсинаптическую мембрану, снижая образование потенциалов действия и восприятие боли на уровне постцентральной извилины. После высвобождения и взаимодействия с пептидергическими рецепторами энкефалины гидролизируются в меньшие, неактивные пептиды и аминокислоты. По причине быстрой инактивации экзогенных энкефалинов в организме их клиническое использование невозможно. В качестве анальгетиков применяют более устойчивые молекулы (например, морфин).

Рецепторы энкефалинов-эндорфинов (опиоидные) классифицируют на мю-1 и мю-2 (влияющие на сенсорно-двигательную интеграцию и анальгезию), дельта-1 и дельта-2 (влияющие на двигательную интеграцию, познавательные функции и анальгезию) и каппа-1, каппа-2 и каппа-3 (влияющие на регуляцию водного баланса, анальгезию и потребление пищи). Сигма-рецепторы, в настоящее время классифицируемые как неопиоидные, расположены преимущественно в гиппокампе и связываются с фенилциклидином. Новые данные предполагают наличие еще многих фармакологически значимых подтипов рецепторов. Компоненты молекулы предшественника белка-рецептора могут быть перестроены в ходе синтеза рецептора с образованием нескольких вариантов рецептора (например, 27 вариантов соединения мю-опиоидного рецептора). Кроме того, 2 рецептора могут объединиться (димеризация) с образованием нового рецептора.

Другие нейромедиаторы

Динорфины – группа из 7 пептидов со сходными аминокислотными последовательностями. Наряду с энкефалинами они относятся к опиоидам.

Субстанция Р – пептид, обнаруживаемый в центральных нейронах (ножке шишковидной железы – эпифиза, черной субстанции, базальных ганглиях, продолговатом мозге и гипоталамусе) и в высоких концентрациях – в ганглиях задних корешков. Интенсивные афферентные болевые стимулы индуцируют высвобождение субстанции Р. Последняя модулирует нейрональный ответ на боль и настроение; посредством активации NK1A-рецепторов, расположенных в стволе головного мозга, она регулирует такие эффекты, как тошнота и рвота.

Оксид азота (NО) – неустойчивое газообразное соединение, которое опосредует многие нейрональные процессы. Он образуется из аргинина при участии NO синтетазы. Нейромедиаторы, вызывающие повышение внутриклеточного содержания кальция (например, субстанция Р, глутамат, ацетилхолин), стимулируют синтез NО в нейронах, экспрессирующих NO-синтетазу. NО может выполнять функцию внутриклеточного мессенджера; он может диффундировать из клетки во второй нейрон и вызывать в нем физиологические реакции (например, долговременную потенциацию – усиление определенных пре- и постсинаптических ответов как один из механизмов обучения) или увеличивать глутаматную (NMDA) рецептор-опосредованную нейротоксичность (например, при болезни Паркинсона, инсульте или болезни Альцгеймера). NO влияет на другие нейромедиаторы (например, ГАМК и ацетилхолин), изменяя приток кальция в клетки для увеличения высвобождения других нейромедиаторов.

Дополнительные газообразные нейромедиаторы включают монооксид углерода (CO) и сероводород (H2S). Эти медиаторы вырабатываются в клетках по всему телу (включая головной мозг). Эндогенный CO образуется в результате метаболизма гема и может участвовать в процессах, связанных с развитием лихорадки, воспалением, выживанием клеток и контролем расширения кровеносных сосудов. Некоторые ферменты участвуют в продукции H2S, который, как полагают, необходим для формирования и сохранения воспоминаний.

Остается не до конца изученной роль еще многих потенциальных нейромедиаторов, в том числе гистамина, вазопрессина, вазоактивного кишечного пептида, карнозина, брадикинина, холецистокинина, бомбезина, соматостатина, рилизинг-фактора адренокортикотропного гормона, нейротензина и, возможно, аденозина.

Эндоканнабиноиды - это эндогенные нейромедиаторы на основе липидов, регулирующие работу мозга, эндокринной и иммунной систем.

Заболевания, связанные с нарушениями нейротрансмиссии

В результате заболеваний либо воздействия веществ, способных нарушать синтез, высвобождение, взаимодействие с рецептором, распад или обратный захват нейромедиаторов, вызывать изменения количества и аффинности рецепторов развиваются неврологические или психические симптомы и заболевания (см. таблицу Примеры заболеваний, связанных с нарушениями нейротрансмиссии Примеры заболеваний, связанных с нарушениями нейротрансмиссии Примеры заболеваний, связанных с нарушениями нейротрансмиссии ). Препараты, вмешивающиеся в процесс нейротрансмиссии, могут облегчить течение многих из этих заболеваний (например, болезнь Паркинсона, депрессии).

Таблица
quiz link

Test your knowledge

Take a Quiz! 
ANDROID iOS
ANDROID iOS
ANDROID iOS
НАВЕРХ