Тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА)

1. 1. Konstantinides SV, Meyer G, Becattini C, et al: 2019 ESC Guidelines for the diagnosis and management of acute pulmonary embolism developed in collaboration with the European Respiratory Society (ERS). Eur Heart J 2020;41(4):543-603. doi:10.1093/eurheartj/ehz405

Клиническая вероятность ТЭЛА может быть оценена при анализе данных ЭКГ и рентгенографии грудной клетки в совокупности с анамнестическими данными и результатами объективного обследования. Клинические шкалы прогнозирования, такие как шкала Уэллса, или пересмотренная Женевская шкала (1), или шкала критериев дифференциальной диагностики легочной эмболии (Pulmonary Embolism Rule-Out Criteria [PERC]), могут помочь врачам-консультантам в оценке вероятности развития острой эмболии легочных артерий. Эти предварительные баллы для различных клинических факторов, с совокупными балльными показателями, соответствуют обозначениям вероятности ТЭЛА до тестирования (предтестовой вероятности). Например, результат шкалы Уэллса классифицируется для ТЭЛА как вероятный или маловероятный. Оценка клинической вероятности лучше всего изучена у пациентов, поступающих в отделение неотложной помощи.

Один из наиболее важных клинических критериев – предположение о том, что ТЭЛА более вероятна, чем другое заболевание, данное предположение довольно субъективно. Кроме этого, клиническая оценка опытных клиницистов может быть чувствительна, или даже более чувствительна, чем результаты таких шкал. ТЭЛА может быть установлена с большей вероятностью, если как минимум 1 жалоба или симптом, в частности одышка, кровохарканье, тахикардия или гипоксемия, не имеют видимой причины по клиническим или рентгенографическим данным.

Показатели клинической вероятности подсказывают стратегии исследования и интерпретацию результатов исследования. Для пациентов, у которых вероятность возникновения ТЭЛА считается малой, требуются только минимальные дополнительные исследования (т.е., как определение D-димера у амбулаторных больных). В таких случаях, отрицательный тест на D-димер (< 0,4 мкг/мл [< 2,2 нмоль/л]) с высокой вероятностью указывает на отсутствие тромбоэмболии легочной артерии. Если существует высокая клиническая настороженность для ТЭЛА и риск кровотечений низкий, сразу должно быть рассмотрено назначение антикоагулянтов, пока диагноз не подтвердится при помощи дополнительных исследований.

Правило исключения легочной эмболии определяет 8 критериев. Наличие всех этих критериев у пациента, который на основании клинических данных относится к группе низкого риска, указывает на то, что тестирование на ТЭЛА не показано (2). Это следующие критерии:

• Возраст < 50 лет

• Частота сердечных сокращений < 100

• Насыщение кислородом ≥ 95%

• Отсутствие предшествующего тромбоза глубоких вен или эмболии легочной артерии

• Отсутствие одностороннего отека ноги

• Эстроген не принимается

• Отсутствие кровохарканья

• Отсутствие в анамнезе операций или травм, требующих госпитализации в течение последних 4 недель

Использование критериев, исключающих легочную эмболию (PERC), было рекомендовано в качестве способа снижения скорости тестирования на ТЭЛА по сравнению с обычным тестированием с использованием D-димера, но с аналогичными показателями чувствительности и отрицательными прогностическими значениями.

• Скрининг амбулаторных пациентов с определением D-димера, если оценка вероятности в предварительном исследовании показала малую или среднюю вероятность;

• Если вероятность тромбоэмболии до тестирования высока или если концентрация D-димера повышена, проводят КТ-ангиографию, или, при наличии почечной недостаточности, когда КТ-контраст противопоказан, – вентиляционно-перфузионную (V/Q) сцинтиграфию

• Иногда – УЗИ ног или рук (для подтверждения тромбоза глубоких вен при задержке или противопоказании к визуализации легких)

Универсального алгоритма при подозрении на тромбоэмболию легочной артерии не разработано. Исследованиями, наиболее полезными для диагностики или исключения ТЭЛА, являются:

• Определение D-димера

• КТ ангиография

• Вентиляционно-перфузионная сцинтиграфия легких

• Ультразвуковое допплерографическое исследование

Эхокардиография может быть информативна для выявления тромбоэмболии легочной артерии на пути к легкому (мигрирующий тромб) или для обнаружения признаков новой дисфункции правого желудочка. Эхокардиографические признаки, которые могут указывать на легочную тромбоэмболию, включают признак 60/60, который является комбинацией времени ускорения в легочной артерии < 60 миллисекунд с пиковым градиентом систолического трикуспидального клапана < 60 мм рт. ст. (3), и признака МакКоннелла, который представляет собой пониженную сократимость свободной стенки ПЖ по сравнению с верхушкой ПЖ (4).

D-димер образуется в результате фибринолиза; повышение его уровня возникает при недавнем тромбоза. Традиционно, если предтестовая вероятность считается низкой или промежуточной, то отрицательные показатели уровня D-димера (< 0,4 мкг/мл [< 2.2 нмоль/л]) являются высокочувствительным индикатором отсутствия ТЭЛА с отрицательным прогностическим значением > 95%; в большинстве случаев такой результат достаточно надежен для исключения диагноза ТЭЛА в отделении неотложной помощи или клинике. Совсем недавно данные показали, что с возрастом может повышаться уровень D-димера, что может привести к ложноположительному результату теста. Поэтому у пациентов с низкой или промежуточной предварительной вероятностью ТЭЛА в возрасте старше 50 лет наиболее распространенным поправочным фактором является использование предельного значения возраста, умноженного на 10 в нг/мл. Тем не менее повышенные уровни D-димера не являются специфичными для венозного тромба, потому что многие пациенты без тромбоза глубоких вен (ТГВ) или ТЭЛА также имеют повышенные уровни (особенно госпитализированные пациенты). Поэтому при повышенном уровне D-димера или при высокой предварительной вероятности ТЭЛА требуется дополнительное исследование.

КТ-ангиография является предпочтительным методом визуализации для диагностики острой ТЭЛА. Это быстрый, точный, высокочувствительный и специфический метод. Он позволяет получить больше информации о другой патологии легких (например, идентифицировать пневмонию с исключением ТЭЛА как причину гипоксии или боль в грудной клетке вследствие плеврита), а также оценить тяжесть ТЭЛА (например, по размеру правого желудочка или наличию рефлюкса в печеночных венах). Хотя низкое качество сканирования из-за артефактов движения или болюсное контрастное усиление плохого качества могут ограничить чувствительность исследования, КТ-технология в настоящее время позволяет уменьшить время сбора данных до < 2 секунд, обеспечивая относительно неподвижные изображения у пациентов с одышкой. Быстрое время сканирования позволяет использовать небольшие объемы йодсодержащего контрастного вещества, что снижает риск развития острой почечной недостаточности.

Тромбоэмболия легочной артерии (КТА грудной клетки)

Изображение

Image courtesy of Victor F. Tapson, MD.

При ТЭЛА чувствительность КТ-ангиографии является максимальной в главной легочной артерии или долевых либо сегментарных ветвях. Чувствительность КТ-ангиографии является низкой при исследовании эмболов в субсегментарных сосудах (около 30% всех эмболий легочных артерий). Тем не менее, КТ-ангиография по-прежнему является предпочтительным методом диагностики острой ТЭЛА при отсутствии противопоказаний.

При тромбоэмболии легочной артериивентиляционно-перфузионная сцинтиография выявляет области легких, которые вентилируются, но не перфузируются. Вентиляционно-перфузионная сцинтиграфия выполняется дольше, чем КТ-ангиография, и является менее специфичной. Однако, если результаты рентгенографии органов грудной клетки являются нормальными или близкими к норме, и не наблюдается никаких существенных фоновых заболеваний легких, этот метод исследований является высокочувствительным. V/Q-сканирование особенно информативно, когда почечная недостаточность исключает использование контрастных веществ, которые в других случаях необходимы для КТ-ангиографии, и у беременных (5). В некоторых больницах вентиляционно-перфузионную сцинтиграфию можно проводить с помощью портативного аппарата, который предоставляет 3 изображения вентиляции и перфузии, что полезно, когда пациент слишком слаб для передвижения. Дефекты перфузии также могут встречаться при многих других заболеваниях легких (например, ХОБЛ, пневмосклероз, пневмония, плевральный выпот). Дефекты перфузионного несоответствия, имитирующие ТЭЛА, могут наблюдаться при легочном васкулите, веноокклюзионной болезни легких и саркоидозе.

Интерпретация результатов основана на паттернах несоответствия V/Q и обычно трактуется как

• Норма: исключает ТЭЛА с почти 100% точностью

• Очень низкая вероятность: < 5%

• Низкая вероятность: 15% вероятности ТЭЛА

• Средняя вероятность: 30–40% вероятности ТЭЛА

• Высокая вероятность: 80–90% вероятности ТЭЛА

Для определения необходимости лечения или дальнейшего обследования результаты клинического исследования вероятности должны применяться вместе с результатами сканирования (6).

Эмболия легочной артерии (вентиляционно-перфузионная сцинтиграфия)

Изображение

Image courtesy of Victor F. Tapson, MD.

Дуплексная ультрасонография представляет собой безопасный, неинвазивный, портативный метод обнаружения тромбов на нижних и верхних конечностях. Сгусток можно обнаружить посредством демонстрации слабой сжимаемости вены или посредством демонстрации пониженного потока при помощи допплеровской ультрасонографии. Чувствительность исследования для обнаружения тромбов составляет >95%, а специфичность >95%. Подтверждение ТГВ в икроножных или подвздошных венах может быть более трудным, но, в общем, выполнимым. Специалист, проводящий УЗИ, должен всегда стремиться получить изображение ниже подколенной вены в ее трифуркации.

Отсутствие тромбов в венах нижних конечностей не исключает возможности появления тромба из других источников, таких как сосудистая сеть верхних конечностей или таза, но пациенты с подозрением на ТГВ и отрицательными результатами допплеровского дуплексного ультразвукового исследования имеют > 95%-ную бессобытийную выживаемость, поскольку тромбы из других источников встречаются гораздо реже.

Хотя УЗИ нижних или верхних конечностей не является диагностическим для ТЭЛА, исследование, которое выявляет ножные или подмышечно-подключичные тромбы, обуславливает необходимость антикоагуляционной терапии и может устранить необходимость проведения дальнейших диагностических исследований, если рассматривается применение более агрессивной терапии (например, тромболитической терапии). По этой причине прекращение диагностической оценки после выявления ТГВ по УЗИ нижних или верхних конечностей является наиболее приемлемым для стабильных пациентов с противопоказаниями к применению контраста КТ и для тех, у кого ожидается, что вентиляционно-перфузионная сцинтиграфия будет низкоспецифической (например, у пациентов с аномальными результатами рентгенографии органов грудной клетки). При подозрении на острую ТЭЛА, отрицательный результат ультразвукового исследования не исключает необходимости дальнейших исследований.

Эхокардиография может выявить наличие сгустка в правом предсердии или желудочке, однако чаще всего эхокардиография используется для стратификации риска при острой ТЭЛА. Наличие дилатации правого желудочка и гипокинезии может означать необходимость применения более агрессивной терапии.

Анализ на сердечные маркеры является информативным методом для стратификации риска смерти у пациентов с острой тромбоэмболией легочных артерий. Определение уровня кардиомаркеров можно использовать в качестве дополнения к другим исследованиям, если подозревается или доказана ТЭЛА. Повышенный уровень тропонина является признаком ишемии правого желудочка (или иногда левого желудочка). Повышенные уровни мозгового натрийуретического пептида (BNP) и pro-BNP могут означать дисфункцию правого желудочка, однако эти тесты не являются специфичными для дисфункций правого желудочка или ТЭЛА.

Обследование на наличие тромботических нарушений (тромбофилии) не должно проводиться в рутинном порядке. Выполнение теста должно рассматриваться у пациентов с неспровоцированной ТЭЛА (т.е. без известных факторов риска или причины), особенно если они более молодого возраста (возраст < 60 лет), имеют рецидивирующую ТЭЛА или имеют положительный семейный анамнез. Некоторые тромбофилии, такие как антифосфолипидный синдром, требуют специфических для конкретного заболевания видов антикоагулянтной терапии. Диагноз инфекции SARS-CoV-2 следует рассматривать в соответствующих клинических условиях.

Легочная артериография редко является необходимой для диагностики острой ТЭЛА, поскольку неинвазивная КТ-ангиография имеет сходную чувствительность и специфичность. Однако у пациентов, у которых применяется тромболитическая терапия с катетером, легочная ангиография полезна для оценки размещения катетера; также она может быть использована как быстрый способ определения успешности процедуры удаления катетера. Также легочная артериография совместно с катетеризацией правых отделов сердца применяется в случае, если пациенты с хронической тромбоэмболической легочной гипертензией являются кандидатами на проведение легочной эндартерэктомии.

1. 1. Le Gal G, Righini M, Roy PM, et al: Prediction of pulmonary embolism in the emergency department: the revised Geneva score. Ann Intern Med 144:165–171, 2006.

2. 2. Kline JA, Courtney DM, Kabrhel C, et al. Prospective multicenter evaluation of the pulmonary embolism rule-out criteria. J Thromb Haemost 6(5):772-780, 2008. doi:10.1111/j.1538-7836.2008.02944.x

3. 3. Kurzyna M, Torbicki A, Pruszczyk P, et al: Disturbed right ventricular ejection pattern as a new Doppler echocardiographic sign of acute pulmonary embolism. Am J Cardiol 90(5):507–511, 2002. doi:10.1016/s0002-9149(02)02523-7

4. 4. McConnell MV, Solomon SD, Rayan ME, et al: Regional right ventricular dysfunction detected by echocardiography in acute pulmonary embolism. Am J Cardiol 78(4):469–473, 1996. doi:10.1016/s0002-9149(96)00339-6

5. 5. Leung AN, Bull TM, Jaeschke R, et al. An official American Thoracic Society/Society of Thoracic Radiology clinical practice guideline: evaluation of suspected pulmonary embolism in pregnancy. Am J Respir Crit Care Med 2011;184(10):1200-1208. doi:10.1164/rccm.201108-1575ST

6. 6. PIOPED Investigators: Value of the ventilation/perfusion scan in acute pulmonary embolism. Results of the prospective investigation of pulmonary embolism diagnosis (PIOPED). JAMA 263(20):2753–2759, 1990. doi:10.1001/jama.1990.03440200057023

Учитывая появление новых методов лечения и отсутствие рандомизированных контролируемых исследований, выбор соответствующего лечения для отдельных пациентов может быть сложной задачей. Во многих больницах с целью быстрой оценки пациентов, определения уровня риска легочной тромбоэмболии и принятия необходимых комплексных решений по лечению используют мультидисциплинарные группы врачей (команды реагирования на легочные тромбоэмболии). Такие команды могут состоять из клиницистов по легочной/интенсивной терапии, интервенционной кардиологии, интервенционной радиологии, кардиоторакальной хирургии, гематологии, медицине неотложных состояний и другим специальностям. Недавно опубликованные исследования, проведенные в одном центре, показали более низкую частоту кровотечений, более короткое время до терапевтической антикоагуляции, снижение 30-дневной смертности и уменьшение использования фильтров IVC у пациентов, лечение которых осуществлялось под контролем междисциплинарной группы реагирования на легочные тромбоэмболии (PERT). В настоящее время Европейским обществом кардиологов рекомендовано использование ГРЭЛА для лечения острой ТЭЛА( 1, 2).

1. 1. Chaudhury P, Gadre SK, Schneider E, et al. Impact of Multidisciplinary Pulmonary Embolism Response Team Availability on Management and Outcomes. Am J Cardiol 2019;124(9):1465-1469. doi:10.1016/j.amjcard.2019.07.043

2. 2. Konstantinides SV, Meyer G, Becattini C, et al. 2019 ESC Guidelines for the diagnosis and management of acute pulmonary embolism developed in collaboration with the European Respiratory Society (ERS): The Task Force for the diagnosis and management of acute pulmonary embolism of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Respir J 2019;54(3):1901647. doi:10.1183/13993003.01647-2019

Начальная антикоагулянтнаятерапия выбора для острой ТЭЛА включает

• Внутривенное введение нефракционированного гепарина

• Подкожно низкомолекулярный гепарин

• Ингибиторы фактора Ха (пероральный апиксабан, эдоксабан или ривароксабан, либо фондапаринукс подкожно)

• Прямые ингибиторы тромбина (аргатробан, дабигатран) для пациентов с гепарин-индуцированной тромбоцитопенией

Нефракционированный гепарин для внутривенного введения имеет короткий период полувыведения (это полезно, когда возможность кровотечений считается выше, чем обычно); его действие нейтрализуется протамином. Дается начальный болюс нефракционированного гепарина, с последующей инфузией гепарина, который для достижения активированного частичного тромбопластинового времени (ЧТВ) в 1,5–2,5 раза выше нормального контроля дозируется по протоколу. Поэтому применение нефракционированного гепарина требует проведения госпитализации. Также фармакокинетика нефракционированного гепарина относительно непредсказуема, что приводит к частым периодам избыточной антикоагуляции и недостаточной антикоагуляции, по причине чего требуется частая корректировка дозы. Некоторые клиницисты предпочитают лечение внутривенным нефракционированным гепарином в рамках проводимой или предполагаемой тромболитической терапии или в случаях, когда пациенты подвергаются риску развития кровотечения, поскольку при наличии кровотечения короткий период полувыведения означает, что антикоагулянтный эффект препарата быстро завершится после окончания инфузии.

Низкомолекулярный гепарин для подкожного введения имеет имеет ряд преимуществ по сравнению с нефракционированным гепарином, в том числе

• Высокая биодоступность

• Дозирование по массе приводит к более предсказуемому антикоагулянтному эффекту, чем дозирование по массе нефракционированного гепарина, что позволяет быстрее достичь терапевтического охвата

• Простота использования (препарат можно применять один или два раза в сутки подкожно)

• Снижает частоту возникновения кровотечений

• Потенциально лучшие исходы

• Возможность для пациентов самостоятельно вводить инъекции препарата (тем самым обеспечивается возможность более ранней выписки из клиники)

• Снижение риска возникновения гепарин-индуцированной тромбоцитопении по сравнению со стандартным нефракционированным гепарином

Низкомолекулярные гепарины, которые можно использовать, включают далтепарин, эноксапарин и тинзапарин.

Для пациентов с почечной недостаточностью необходимо снижение дозы и обязательное проведение последующей верификации соответствующей дозы путем контроля уровня сывороточного фактора Ха (уровень, на который ориентироваться: 0,5–1,2 МЕ/мл, измеренный через 3–4 ч после 4-й дозы). Использование низкомолекулярных гепаринов, как правило, противопоказано для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин). Действие низкомолекулярных гепаринов частично нейтрализуется протамином.

Побочные эффекты всех гепаринов включают:

• Кровотечение

• Тромбоцитопению (включая гепарин-индуцированную тромбоцитопению с возможностью тромбоэмболии);

• Крапивницу

• Анафилаксию (редко)

Кровотечение, вызванное чрезмерной гепаринизацией нефракционированным гепарином, можно лечить инфузией протамина. Избыточную гепаринизацию низкомолекулярным гепарином можно также лечить протамином.

Фондапаринукс является антагонистом фактора Ха, вводимым подкожно. Возможно использование при остром ТГВ и острой ТЭЛА вместо гепарина или низкомолекулярного гепарина. Наблюдаемые исходы похожи на таковые для нефракционированного гепарина. Преимущества включают прием фиксированной дозы один или два раза в сутки, отсутствие необходимости контроля степени антикоагуляции и низкий риск тромбоцитопении. Препарат противопоказан, если клиренс креатинина < 30 мл/мин.

Преимуществами других ингибиторов фактора Xa апиксабана, ривароксабана и эндоксабана являются фиксированные пероральные дозы и возможность их использования их в качестве поддерживающей антикоагулянтной терапии без необходимости лабораторного мониторинга антикоагулянтного эффекта. Они также вызывают мало негативных взаимодействий с другими препаратами, хотя противогрибковая терапия азолом и более старые способы лечения ВИЧ (ингибиторы протеаз) будут повышать уровни пероральных ингибиторов фактора Xa, а некоторые антиконвульсанты и рифампин – снижать уровни пероральных ингибиторов фактора Xa. Хотя ривароксабан и апиксабан не требуют совмещения с парентеральным антикоагулянтом при использовании в качестве начальной терапии, эдоксабан требует применения парентерального антикоагулянта в течение 5–10 дней.

Снижение дозы показано для пациентов с почечной недостаточностью. Апиксабан можно применять у пациентов с почечной недостаточностью, он безопасен для пациентов, находящихся на гемодиализе.

Отмена антикоагулянтного эффекта пероральных ингибиторов фактора Ха (ривароксабан, апиксабан, эдоксабан) возможна при использовании андексанета, хотя этот препарат широко не применяется. Отмена действия фондапаринукса возможна при использовании рекомбинантного активированного фактора VII (1). Период полувыведения ингибиторов фактора Ха намного короче, чем период полувыведения варфарина. Если развивается кровотечение, при котором требуется устранение действия препарата, можно рассмотреть использование 4-факторного концентрата протромбинового комплекса, а также рекомендуется консультация специалиста-гематолога.

Безопасность и эффективность этих препаратов для пациентов с тромбоэмболией легочной артерии, осложненной тяжелой формой сердечно-легочной недостаточности, еще не изучены, поэтому у данных пациентов для антикоагуляции следует использовать парентеральные препараты, пока не будет достигнуто значительное улучшение сердечно-легочной функции.

Прямой ингибитор тромбина дабигатран также эффективен при лечении острого ТГВ и ТЭЛА. Дабигатран требует сочетания с парентеральным антикоагулянтом при использовании в качестве начальной терапии, при реверсии действия дабигатрана эффективен идаруцизумаб.

В заключение для антикоагуляционной терапии у пациентов с подозрением или подтверждённой гепарин-индуцированной тромбоцитопенией можно использовать внутривенное введение аргатробана или подкожное введение фондапаринукса. В недавнем мета-анализе применение прямых пероральных антикоагулянтов в этой ситуации было признано безопасным (2).

Поддерживающая антикоагулянтная терапия показана для снижения риска увеличения тромба или его эмболизации и снижения риска тромбообразования. Препараты выбора при поддерживающей антикоагуляционной терапии включают:

• Пероральные антагонисты витамина K (варфарин в Соединенных Штатах)

• Пероральные ингибиторы фактора Ха (апиксабан, ривароксабан, эдоксабан)

• Пероральный прямой ингибитор тромбина (дабигатран)

• Изредка низкомолекулярный гепарин подкожно или фондапаринукс подкожно

Варфарин является эффективным вариантом перорального антикоагулянта пролонгированного действия, который используется уже несколько десятилетий, но по ряду причин он неудобен. Для большинства пациентов варфарин назначается в тот же день, что и терапия гепарином (или фондапаринуксом), используемая для начальной антикоагуляции. Терапия гепарином (или фондапаринуксом) должна сочетаться с терапией варфарином в течение минимум 5 дней и до тех пор, пока международное нормализованное отношение (МНО) не будет находиться в терапевтическом диапазоне (2,0–3,0) в течение по крайней мере 24 часов.

Основными недостатками варфарина являются необходимость периодического контроля МНО с частой корректировкой дозы, а также взаимодействия между лекарственными препаратами, добавками и пищей. При назначении врачом варфарина следует учитывать такие взаимодействия; у пациента, принимающего варфарин, практически любые новоназначенные препарат или вещество должны быть проверены.

Кровотечение – это наиболее частое осложнение терапии варфарином; наибольший риск кровотечения имеется у пациентов > 65 лет и имеющих сопутствующие заболевания (особенно сахарный диабет, недавно перенесенный инфаркт миокарда, с гематокритом < 30% или уровнем креатинина > 1,5 мг/дл [> 133 микромоль/л]) и инсультом или желудочно-кишечным кровотечением в анамнезе. Кровотечение может быть остановлено использованием витамина K, а при неотложном состоянии – использованием свежезамороженной плазмы или новых лекарственных форм концентрата (комплексные концентраты протромбина), содержащих фактор II (протромбин), фактор VII, фактор IX, фактор Х, белок С и белок S. Витамин К может приводить к гиперемии, локальной болезненности и редко – к анафилаксии.

Варфарин-индуцированный некроз, катастрофическое осложнение терапии варфарином, является парадоксальным состоянием гиперкоагуляции, которое может возникнуть с началом приема варфарина. Варфарин инактивирует витамин К-зависимые факторы свертывания крови II, VII, IX и X. В то же время витамин К-зависимые белки С и S инактивируются. Это может вызвать парадоксальное состояние гиперкоагуляции, при котором в кожных и подкожных венулах образуются микротромбы, приводящие к некрозу кожи. Исходя из этих соображений и разработки более подходящих пероральных антикоагулянтов, применение варфарина значительно снизилось. Однако соображения стоимости по-прежнему делают варфарин разумным вариантом лечения для некоторых пациентов.

Пероральные антикоагулянты ингибиторы фактора Ха апиксабан, эдоксабан и ривароксабан могут применяться как для начальной, так и для поддерживающей антикоагулянтной терапии (см. таблицу Пероральные антикоагулянты). Эти препараты более подходящи, чем варфарин благодаря их фиксированной дозировке и отсутствию необходимости лабораторного мониторинга, а также из-за меньшего количества взаимодействий с другими веществами. В клинических испытаниях ривароксабан (3, 4), апиксабан (5) и эдоксабан (6) были столь же эффективны (в исследовании с не меньшей эффективностью), как и варфарин для профилактики рецидивов ТГВ и ТЭЛА. Мета-анализ крупномасштабных рандомизированных контролируемых клинических испытаний III фазы указывает на то, что частота значимых кровотечений, включая внутричерепное кровотечение, была значительно ниже при применении пероральных антикоагулянтов, ингибиторов фактора Ха, чем во время применения препарата варфарина (7). Другим преимуществом как ривароксабана, так и апиксабана является то, что после лечения пациентов в течение 6–12 мес дозы могут быть снижены (8).

Одним из важных уточнений является то, что перед началом приема эдоксабана в течение 5–10 дней необходимо первоначально вводить гепарин или низкомолекулярный гепарин.

Прямой ингибитор тромбина дабигатран может также использоваться при поддерживающей антикоагулянтной терапии. Как и в случае с эдоксабаном, перед началом лечения дабигатраном необходимо в течение 5–10 дней провести терапию нефракционированным гепарином или гепарином с низкой молекулярной массой. На фоне применения дабигатрана клинически значимое кровотечение наблюдалось в меньшей степени, чем на фоне лечения варфарином. Использование дабигатрана в качестве поддерживающей терапии имеет те же преимущества и недостатки, что и применение ингибиторов фактора Ха.

Необходимость первоначального лечения гепарином перед назначением эдоксабана или дабигатрана является отражением того, как проводились клиническе испытания.

Подкожный низкомолекулярный гепарин использовался прежде всего у пациентов с онкологическими заболеваниями с высоким риском легочной тромбоэмболии или у пациентов с рецидивирующей, несмотря на использование других антикоагулянтов, легочной тромбоэмболией. Однако недавно были завершены многочисленные исследования применения апиксабана, эдоксабана и ривароксабана у пациентов с онкологическими заболеваниями, а теперь эти препараты рекомендуются вместо низкомолекулярного гепарина(9).

Применение аспирина исследовано для долгосрочной поддерживающей терапии. Он оказался более эффективным, чем плацебо, но менее эффективным, чем все остальные доступные антикоагулянты. Ривароксабан по 10 мг один раз в день продемонстрировал свою эффективность в снижении рецидивов ТГВ/ТЭЛА и такую же, как аспирин, безопасность у пациентов, до этого получавших антикоагулянтную терапию в течение 6–12 месяцев (8).

Продолжительность поддерживающей антикоагуляционной терапии при ТЭЛА зависит от множества факторов (например, факторов риска развития ТЭЛА, риска кровотечений) и может варьировать от 3 месяцев до пожизненной терапии. При очевидно преходящих факторах риска (например, иммобилизации, недавнее хирургическое вмешательство, травма) требуется только 3 месяца лечения. Для пациентов с неспровоцированной ТЭЛА, пациентов с более стабильными факторами риска ТЭЛА (например, раковыми заболеваниями, тромбофилическими нарушениями), и пациентов с рецидивирующей ТЭЛА может быть полезным применение пожизненной антикоагулянтной терапии, обеспечивающей слабый или средний риск кровотечения. У пациентов с идиопатической венозной тромбоэмболией необходимо ежегодно оценивать риск кровотечения в сравнении с риском тромбообразования и принимать совместное обоснованное решение о продолжении антикоагуляции.

Факторы риска кровотечений включают следующие условия:

• Возраст > 65 лет

• Предыдущие кровотечения;

• Тромбоцитопения

• Антитромбоцитарная терапия

• Слабый контроль антикоагулянтом;

• Частые падения;

• Печеночная недостаточность

• Чрезмерное употребление алкоголя

• Недавние хирургические вмешательства

• Уменьшение функциональной способности

• Инсульт в анамнезе

• Сахарный диабет

• Анемия

• Рак

• Почечная недостаточность

Слабый риск кровотечения определяется как отсутствие факторов риска кровотечения, средний риск кровотечения определяется как наличие одного фактора риска, и высокий риск кровотечения определяется как наличие двух или более факторов риска.

Как описано выше, для пациентов, у которых длительная антикоагулянтная терапия считается целесообразной, после 6 месяцев лечения ривароксабаном или апиксабаном может быть рассмотрено снижение дозировки.

1. 1. Yee J, Kaide CG. Emergency Reversal of Anticoagulation. West J Emerg Med 2019;20(5):770-783. doi:10.5811/westjem.2018.5.38235

2. 2. Nilius H, Kaufmann J, Cuker A, Nagler M. Comparative effectiveness and safety of anticoagulants for the treatment of heparin-induced thrombocytopenia. Am J Hematol 2021;96(7):805-815. doi:10.1002/ajh.26194

3. 3. EINSTEIN Investigators, Bauersachs R, Berkowitz SD, et al: Oral rivaroxaban for symptomatic venous thromboembolism. N Engl J Med 363(26):2499–2510, 2010.

4. 4. EINSTEIN-PE Investigators, Buller HR, Prins MH, et al: Oral rivaroxaban for the treatment of symptomatic pulmonary embolism. N Engl J Med 366 (14):1287–1297, 2012.

5. 5. Agnelli G, Buller HR, Cohen A, et al: Oral apixaban for the treatment of acute venous thromboembolism. N Engl J Med 369(9):799–808, 2013.

6. 6. Hokusai-VTE Investigators, Buller HR, Decousus H, et al: Edoxaban versus warfarin for the treatment of symptomatic venous thromboembolism. N Engl J Med 369(15): 1406–1415, 2013.

7. 7. van Es N, Coppens M, Schulman S, et al: Direct oral anticoagulants compared with vitamin K antagonists for acute symptomatic venous thromboembolism: evidence from phase 3 trials. Blood124 (12): 1968–1975, 2014.

8. 8. Weitz JI, Lensing AWA, Prins MH, et al: Rivaroxaban or aspirin for extended treatment of venous thromboembolism. N Engl J Med 376:1211–1222, 2017. doi: 10.1056/NEJMoa1700518.

9. 9. Stevens SM, Woller SC, Kreuziger LB, et al: Antithrombotic therapy for VTE disease: Second update of the CHEST Guideline and Expert Panel Report [published correction appears in Chest 2022 Jul;162(1):269]. Chest 2021;160(6):e545-e608. doi:10.1016/j.chest.2021.07.055

Системная тромболитическая терапия альтеплазой (тканевой активатор плазминогена [tPA]) предлагает неинвазивный способ быстрого восстановления легочного кровотока, но у некоторых пациентов долгосрочные преимущества не всегда перевешивают риск кровотечения. Эксперты сходятся во мнении, что пациентам с гемодинамическими нарушениями должна быть назначена системная тромболитическая терапия, если нет противопоказаний, особенно когда другие средства быстрого снижения тромбоцитарной массы не доступны. Хотя ни одно проспективное рандомизированное исследование системной тромболитической терапии не показало улучшение выживаемости у пациентов с промежуточной степенью риска/субмассивной ТЭЛА, некоторые эксперты рекомендуют тромболитики, особенно когда пациенты также имеют многочисленные или большие тромбы; очень тяжелую дисфункцию ПЖ; выраженную тахикардию; выраженную гипоксемию; другие сопутствующие симптомы, такие как наличие остаточного сгустка в нижней конечности, положительные значения тропонина и/или повышенные уровни BNP; и нет никаких активных противопоказаний к их применению. Другие специалисты считают, что тромболитическая терапия применима только для пациентов с массивной (высокой степенью риска) ТЭЛА.

Абсолютные противопоказания к применению тромболитиков включают:

• Геморрагический инсульт в анамнезе

• Ишемический инсульт в течение 1 года

• Активное внешнее или внутреннее кровотечение любой этиологии;

• Внутричерепная травма или хирургическое вмешательство в течение 2 мес

• Интракраниальная опухоль

• Определенные хирургические вмешательства в течение предыдущих нескольких недель

Относительные противопоказания включают в себя следующее:

• Возраст > 75 лет

• Недавно перенесенное хирургическое вмешательство (≤ 10 суток);

• Геморрагический диатез (как при печеночной недостаточности);

• Беременность

• Недавние пункции крупных и недоступных для компрессии вен (например, подключичной вены);

• Недавняя катетеризация бедренной артерии (примерно ≤ 10 суток);

• Язвенная болезнь или иные заболевания, повышающие риск кровотечения;

• Тяжелая гипертензия (систолическое артериальное давление > 180 мм рт. ст., диастолическое артериальное давление > 110 мм рт. ст.)

• Травма головы, вызванная индуцированным ТЭЛА обмороком, даже если КТ головного мозга в норме

За исключением сопутствующего внутримозгового кровоизлияния, тромболитическая терапия иногда назначается пациентам с ТЭЛА высокого риска (массивной ТЭЛА), которые имеют "абсолютные противопоказания" к такой терапии, если в противном случае (без вмешательства) ожидается смерть. У пациентов с относительными противопоказаниями решение назначить системные тромболитики зависит от индивидуальных факторов пациента.

В США альтеплаза (tPA) используется для системной тромболитической терапии. Стрептокиназа и урокиназа больше не используются при острой ТЭЛА.

В Соединенных Штатах при назначении системных тромболитиков обычно прекращают прием гепарина после начальной нагрузочной дозы. Тем не менее, в Европе прием гепарина часто продолжают, и не существует четкого определения, какой метод является предпочтительным. Должен учитываться риск кровотечений.

При возникновении кровотечения вводится криопреципитат или свежезамороженная плазма крови. Доступные участки венозного доступа, в которых наблюдается кровотечение, можно подвергнуть компрессии. Возможность кровотечений после системного тромболизиса привела к увеличению применения катетерного тромболизиса, поскольку в этом случае используются гораздо более низкие дозы тромболитических препаратов.

При терапии ТЭЛА с использованием управляемого катетера (тромболитики, эмболэктомия) для разрушения, удаления и/или лизиса тромба используется размещение катетера в легочную артерию. Показания к его применению появляются у пациентов с высоким риском и пациентов с промежуточным высоким риском. При терапии ТЭЛА с использованием управляемого катетера состояние легочных артерий оценивается с помощью стандартной процедуры легочной артериографии, а тромболитики посредством катетера доставляются прямо в крупные проксимальные эмболы. При наиболее широко изученной методике используется высокочастотное маломощное УЗИ. УЗИ ускоряет тромболизис путем разделения нитей фибрина и увеличения проницаемости тромба для литического препарата. Исследования, проведенные на сегодняшний день, ограничиваются в основном одномоментными исследованиями и реестрами. В одном рандомизированном контролируемом исследовании, исследовании ULTIMA, было продемонстрировало, что использование катетер-направленных тромболитиков у пациентов с проксимальным сгустком и признаком деформации ПЖ приводит к улучшению соотношения ПЖ/ЛЖ через 24 часа по сравнению с применением одних только антикоагулянтов (1). Однако между группами не было различий в функции ЛЖ, соотношении ЛЖ и ПЖ в течение 90 дней и 90-дневной смертности (1).

Все более широко используемым становится механическое разрушение или удаление тромба с помощью аспирационной эмболэктомии без тромболизиса. Механизмы удаления сгустка включают прямую аспирацию или фрагментацию с аспирацией. Устройства для этих целей различаются по размеру катетера и методу эмболэктомии. Если применение тромболизиса противопоказано, может быть рассмотрена и, в зависимости от местных ресурсов и опыта, применена перед хирургической эмболэктомией катетер-направленная аспирационная эмболэктомия. Данные об использовании устройств для аспирационной эмболэктомии ограничены для пациентов с промежуточным или высоким риском, которые участвовали в одномоментных исследованиях и регистрах (2). Рандомизированные контролируемые исследования для определения целесообразности использования этих устройств у пациентов с ТЭЛА продолжаются.

Хирургическая эмболэктомия показана пациентам с ТЭЛА, у которых, несмотря на симптоматическую терапию, сохраняется артериальная гипотензия (стойкое снижение систолического артериального давления ≤ 90 мм рт. ст. после инфузионной терапии и кислородотерапии или назначения вазопрессоров) или существует угроза остановки сердца или дыхания. Если использование тромболизиса противопоказано, может быть рассмотрена хирургическая эмболэктомия, хотя в первую очередь можно попробовать катетер-направленную аспирационную эмболэктомию. Как и в случае с катетер-опосредованной экстракцией тромба/сгустка, решение о проведении эмболэктомии и выбор техники зависит от наличия местных ресурсов и опыта работы в данном учреждении. Хирургическая эмболэктомия как метод лечения острой ТЭЛА становится все менее распространенным по мере распространения катетерных чрескожных методик.

Экстракорпоральная мембранная оксигенация (ЭКМО) все чаще используется при молниеносной острой эмболии легочной артерии, когда тромболизис противопоказан или неэффективен. ЭКМО может играть роль моста к хирургической эмболэктомии или терапии с использованием управляемого катетера либо поможет выиграть время для положительной динамики только с помощью антикоагуляции.

1. 1. Kucher N, Boekstegers P, Müller OJ, et al. Randomized, controlled trial of ultrasound-assisted catheter-directed thrombolysis for acute intermediate-risk pulmonary embolism. Circulation 2014;129(4):479-486. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.113.005544

2. 2. Hountras P, Bull TM. Advanced therapies for pulmonary embolism. Curr Opin Pulm Med 2020;26(5):397-405. doi:10.1097/MCP.0000000000000714

1. 1. Wood KE. Major pulmonary embolism: review of a pathophysiologic approach to the golden hour of hemodynamically significant pulmonary embolism. Chest 2002;121(3):877-905. doi:10.1378/chest.121.3.877

2. 2. Kasper W, Konstantinides S, Geibel A, et al. Management strategies and determinants of outcome in acute major pulmonary embolism: results of a multicenter registry. J Am Coll Cardiol 1997;30(5):1165-1171. doi:10.1016/s0735-1097(97)00319-7

Предотвращение ТЭЛА – это предотвращение тромбоза глубоких вен (ТГВ); потребность в ней зависит от рисков пациента, включающих:

• Тип и продолжительность любого хирургического вмешательства;

• Сопутствующие заболевания, включая раковые заболевания и гиперкоагуляционные нарушения;

• Наличие центрального венозного катетера;

• ТГВ или ТЭЛА в анамнезе

Госпитализированные лежачие пациенты и пациенты, подвергающиеся хирургическим, особенно ортопедическим, процедурам, значительно выигрывают от профилактики венозной тромбоэмболии, при этом большинство из них могут быть идентифицированы до формирования тромбов (см. таблицу Оценка риска тромбоза). Профилактические мероприятия включают назначение нефракционированного гепарина в малых дозах, низкомолекулярного гепарина, варфарина, фондапаринукса, пероральных антикоагулянтов прямого действия (например, ривароксабана, апиксабана), использование компрессионных аппаратов и эластических компрессионных чулок.

Выбор препарата или устройства зависит от различных факторов, в том числе от демографических данных пациентов, предполагаемого риска, противопоказаний (таких, как риск кровотечений), относительных затрат и простоты использования. Американская коллегия специалистов в области торакальной медицины (American College of Chest Physicians) опубликовала комплексные научно обоснованные рекомендации для профилактики острого ТГВ, в том числе продолжительность профилактики у пациентов во время хирургических и нехирургических вмешательств и во время беременности (1, 2). Необходимость профилактики изучалась у многочисленных популяций пациентов.

Тип хирургического вмешательства, а также специфические факторы пациентов определяют риск возникновения ТГВ. Независимые факторы риска включают:

• Возраст ≥ 60 лет

• ТГВ или ТЭЛА в анамнезе;

• Рак

• Анестезия ≥ 2 ч;

• Постельный режим ≥ 4 дней;

• Мужской пол

• Пребывание в стационаре ≥ 2 дней;

• Сепсис

• Беременность или послеродовое состояние;

• Центральный венозный доступ;

• Индекс массы тела (ИМТ) > 40

Шкала Caprini обычно используется для стратификации риска ТГВ и определения необходимости профилактики ТГВ у хирургических пациентов (см. таблицу Профилактика на основе оценки Caprini [Risk Assessment for Thrombosis]).

Необходимость профилактики ТГВ базируется на шкале оценки рисков (см. таблицу Оценка риска тромбоза [Prophylaxis Based on Caprini Score]). Соответствующие превентивные меры, начиная от раннего вставания после операции до использования гепарина, зависят от общей суммы баллов.

Медикаментозная терапия для профилактики ТГВ, как правило, откладывается до окончания хирургического вмешательства, чтобы помочь избежать интраоперационного кровотечения. Однако предоперационная профилактика также эффективна.

У пациентов общей хирургии: низкодозовый нефракционированный гепарин дается в течение 7–10 дней или до тех пор, пока пациент не станет полностью амбулаторным. Иммобилизованные пациенты, не подвергающиеся хирургическому вмешательству, также должны получать низкодозовый нефракционированный гепарин до тех пор, пока они не станут амбулаторными.

Дозирование низкомолекулярного гепарина для для профилактики ТГВ зависит от конкретного препарата (эноксапарин, далтепарин, тинзапарин). Низкомолекулярные гепарины для профилактики ТГВ и ТЭЛА не менее эффективны, чем низкодозовый нефракционированный гепарин.

У пациентов, перенесших ортопедические операции, и пациентов с гепарин-индуцированной тромбоцитопенией или некоторыми другими ситуациями, например, после крупных ортопедических операций, фондапаринукс в дозировке 2,5 мг подкожно 1 раз в день так же эффективен, как и низкомолекулярный гепарин (3). Препарат является селективным ингибитором фактора Xa.

У пациентов, перенесших тотальное эндопротезирование тазобедренного или коленного сустава варфарин обычно эффективен и безопасен в дозах, скорректированных для поддержания значения МНО 2–3. Применение варфарина все чаще вытесняется применением пероральных антикоагулянтов прямого действия.

Прямые пероральные антикоагулянты ривароксабан и апиксабан являются ингибиторами фактораХа. Они могут быть использованы для профилактики острого ТГВ/ТЭЛА у пациентов, перенесших тотальную артропластику коленного или тазобедренного сустава.

Для предотвращения ТЭЛА могут использоваться фильтры нижней полой вены, чередующаяся пневматическая компрессия (также известная как устройства для последовательной компрессии [SCD]) и специальные носки, позволяющие создавать эластическую компрессию разной степени, либо по отдельности, либо в комбинации с лекарственными препаратами. Используются ли эти устройства самостоятельно, или же в комбинации, зависит от конкретных показаний.

Кава-фильтр (ФНПВ) может помочь предотвратить ТЭЛА у пациентов, имеющих ТГВ сосудистой сети нижних конечностей или таза, но его установка сопряжена с риском долгосрочных осложнений. Более поздние данные поднимают вопросы относительно эффективности извлекаемых фильтров у пациентов, получающих антикоагулянты (4). Использование фильтра наиболее четко показано для пациентов, у которых присутствует

• Подтвержденный тромбоз глубоких вен и противопоказания к использованию антикоагулянтов;

• Рецидивирующий ТГВ (или эмболия) без ответа на надлежащую антикоагуляционную терапию;

• Возможные показатели сердечно-легочной функции в нижних пределах нормы, что вызывает беспокойство об их способности переносить присутствие дополнительных мелких эмболов

Вследствие возможности образования венозных коллатералей, предоставляющих для эмболов пути, обходящие установленные на длительный срок ФНПВ, а также из-за того, что фильтры иногда тромбируются, пациенты с рецидивирующими ТГВ или немодифицируемыми факторами риска ТГВ должны оставаться на терапии антикоагулянтами. Кава-фильтр устанавливается в нижнюю полую вену непосредственно под местом впадения почечных вен путем катетеризации внутренней яремной или бедренной вены. Большинство используемых в настоящее время ФНПВ являются съемными. Иногда фильтр смещается и может мигрировать вверх по венозному руслу, даже в сердце или легочную сосудистую сеть. Кафа-фильтр также может затромбироваться, вызывая серьезную венозную конгестию нижних конечностей (включая острую синюю болевую флегмазию), ишемию нижней части тела и острое поражение почек (5).

Интермиттирующая пневматическая компрессия (ИПК) при помощи устройств для секвенциальной компрессии обеспечивает ритмичную наружную компрессию голеней или голеней и бедер. Метод более эффективна для предотвращения ТГВ голеней, чем проксимальных тромбозов. Этот способ является недостаточным при его применении как монопрофилактика после протезирования тазобедренного или коленного сустава, но он часто используется у пациентов с низким риском после применения других видов хирургического вмешательства, или у пациентов, которые имеют низкий уровень риска развития ТГВ или высокий риск кровотечения. ИПК может теоретически спровоцировать ТЭЛА у иммобилизованных пациентов со скрытым ТГВ, если они не получают профилактику ТГВ.

Градуированные эластичные компрессионные чулки вероятно, менее эффективны, чем внешняя пневматическая компрессия ног.

После хирургических вмешательств с высокой частотой развития ТГВ/ТЭЛА рекомендуется применение низкодозового нефракционированного гепарина, низкомолекулярного гепарина или скорректированной дозы варфарина.

После ортопедической операции на тазобедренном или коленном суставе дополнительные варианты включают прямые пероральные антикоагулянты ривароксабан и апиксабан. Эти препараты безопасны и эффективны и, в отличие от варфарина, не требуют лабораторных тестов для контроля уровня антикоагуляции.

При тотальном эндопротезировании тазобедренного сустава, пациенты должны продолжать прием антикоагулянтов в течение 35 дней после операции. У некоторых пациентов с высоким риском как ТГВ/ТЭЛА, так и кровотечений, возможным вариантом профилактики является временное размещение ФНПВ.

У пациентов, которым проводятся плановые нейрохирургические операции, также высок риск развития ТГВ/ТЭЛА. Из-за опасений по поводу внутричерепного кровотечения у пациентов, перенесших нейрохирургические операции, часто используются физические методы (аппараты компрессионной терапии [SCD] и эластичные чулки); однако низкомолекулярный гепарин, по-видимому, является приемлемой альтернативой. Хотя конкретных рекомендаций не существует, у пациентов с высоким риском комбинация SCD и низкомолекулярного гепарина может быть более эффективной, чем любой из этих методов по отдельности.

Для пациентов с повреждением спинного мозга или множественными травмами ограниченные данные подтверждают совместное применение УСК, эластичных компрессионных чулок и низкомолекулярного гепарина для профилактики ТГВ/ТЭЛА (6). Для пациентов с очень высоким риском может быть рассмотрена временная установка ФНПВ.

Для госпитализированных пациентов с острымзаболеванием может быть назначен низкодозовый нефракционированный гепарин, низкомолекулярный гепарин или фондапаринукс. SCD и/или эластические компрессионные чулки могут применяться при наличии противопоказаний к антикоагулянтам. У пациентов с ишемическим инсультом может быть применен низкодозовый нефракционированный гепарин или низкомолекулярный гепарин; могут быть эффективны устройства, создающие последовательную компрессию, эластичные компрессионные чулки, или оба этих варианта.

1. 1. Kearon C, Akl EA, Ornelas J, et al. Antithrombotic Therapy for VTE Disease: CHEST Guideline and Expert Panel Report [published correction appears in Chest 2016 Oct;150(4):988]. Chest 2016;149(2):315-352. doi:10.1016/j.chest.2015.11.026

2. 2. Stevens SM, Woller SC, Kreuziger LB, et al. Antithrombotic Therapy for VTE Disease: Second Update of the CHEST Guideline and Expert Panel Report [published correction appears in Chest 2022 Jul;162(1):269]. Chest 2021;160(6):e545-e608. doi:10.1016/j.chest.2021.07.055

3. 3. Tran AH, Lee G. Fondaparinux for prevention of venous thromboembolism in major orthopedic surgery. Ann Pharmacother 2003;37(11):1632-1643. doi:10.1345/aph.1C104

4. 4. Mismetti P, Laporte S, Pellerin O, et al. Effect of a retrievable inferior vena cava filter plus anticoagulation vs anticoagulation alone on risk of recurrent pulmonary embolism: a randomized clinical trial. JAMA 2015;313(16):1627-1635. doi:10.1001/jama.2015.3780

5. 5. Marron RM, Rali P, Hountras P, Bull TM. Inferior Vena Cava Filters: Past, Present, and Future. Chest 2020;158(6):2579-2589. doi:10.1016/j.chest.2020.08.002

6. 6. Aito S, Pieri A, D'Andrea M, Marcelli F, Cominelli E. Primary prevention of deep venous thrombosis and pulmonary embolism in acute spinal cord injured patients. Spinal Cord 2002;40(6):300-303. doi:10.1038/sj.sc.3101298