Справочник Msd

Подтвердите, что вы являетесь специалистом в области здравоохранения

honeypot link
Предоставлено Вам This site is not intended for use in the Russian Federation

Системная противоопухолевая терапия

Авторы:

Robert Peter Gale

, MD, PhD, Imperial College London

Последнее изменение содержания июл 2018

Системная противоопухолевая терапия включает традиционную химиотерапию с помощью цитотоксических препаратов, а также новые методы, включающие применение гормональных препаратов, и иммунотерапию (включая таргетную терапию — см. также Обзор методов лечения рака [Overview of Cancer Therapy]). Количество противоопухолевых препаратов быстро растет, в частности в связи с тем, что исследования приводят к разработке новых подходов к иммунотерапии опухолей. The National Cancer Institute ведет актуальный список лекарств, используемых для лечения рака. В списке приводится краткая информация об использовании каждого препарата и ссылки на дополнительную информацию.

Действие идеального средство должно быть направлено на уничтожение только злокачественных клеток. Хотя более старые химиотерапевтические препараты часто токсичны для нормальных клеток, достижения в области генетики, клеточной и молекулярной биологии привели к разработке более селективных препаратов. Наиболее часто используемые противоопухолевые препараты и их побочные действия перечислены ниже.

Чаще всего цитотоксические препараты вводятся внутривенно, а таргетные препараты - перорально. Для частого введения препаратов в течение длительного времени может потребоваться подкожная имплантация систем для внутривенного введения (центральных или периферических), мультипросветных катетеров или периферически установленных центральных катетеров.

К химиопрепаратам может развиваться резистентность. Механизмы развития включают:

  • Сверхэкспрессия генов-мишеней

  • Мутация генов-мишеней

  • Развитие альтернативных путей

  • Инактивация лекарственного препарата опухолевыми клетками

  • Дефективный апоптоз в опухолевых клетках

  • Инактивация рецепторов к гормональным препаратам

Для цитотоксических препаратов одним из наиболее изученных механизмов резистентности является гиперэкспрессия гена MDR-1, мембранного переносчика, который вызывает выброс некоторых препаратов из клеток (например, винкаалкалоидов, таксанов, антрациклинов). Попытки ингибировать действие MDR-1MDR-1 и, таким образом, предотвратить лекарственную устойчивость пока безуспешны.

Химиотерапия

Традиционная цитотоксическая химиотерапия, повреждает ДНК клеток и поражает не только опухолевые, но и нормальные клетки. Антиметаболиты, такие как фторурацил и метотрексат, действуют в зависимости от клеточного цикла и имеют нелинейное соотношение доза – ответ. Напротив, другие препараты (например, агенты, образующие поперечные связи ДНК, также известные как алкилирующие препараты) имеют линейное соотношение доза – ответ и пропорционально увеличивают свою эффективность и свою токсичность при увеличении дозы. При применении высоких доз, алкилирующие препараты могут вызывать аплазию костного мозга, что требует трансплантации гемопоэтических клеток для восстановления гемопоэза.

Монохимиотерапия может излечить отдельные виды рака (например, хориокарциному, лейкоз ворсистых клеток). Чаще всего схемы с несколькими лекарственными препаратами, включающими средства с различными механизмами действия и различной токсичностью, используются для повышения эффективности, снижения дозозависимой токсичности, уменьшения вероятности развития устойчивости к лекарственному препарату. Такие режимы ведет к существенную частоту излечения при отдельных онкологических заболеваниях (например, острые лейкозы, рак яичка, лимфома Ходжкина, неходжкинские лимфомы, реже – солидные опухоли, такие как мелкоклеточный рак легких и рак носоглотки). Многокомпонентные режимы обычно назначаются в виде повторяющихся циклов фиксированной комбинации препаратов. Интервалы между циклами должны быть настолько короткими, насколько это необходимо для восстановления нормальных тканей. Продолжительная инфузия некоторых препаратов, специфичных к клеточному циклу (например, фторурацила), может способствовать усилению клеточной гибели.

Для каждого пациента необходимо соотносить вероятную эффективность и возможную токсичность лечения. Перед назначением химиопрепаратов с органоспецифичной токсичностью необходимо оценивать функцию органов-мишеней (например, эхокардиография перед назначением доксорубицина). Модификация доз препаратов или их исключение из схем лечения может быть необходимо при хронических заболеваниях легких (например, блеомицин), почечной недостаточности (например, метотрексат) или печеночной недостаточности (например, таксаны).

Несмотря на меры предосторожности, нежелательные эффекты являются обычным результатом цитотоксической химиотерапии. Наиболее сильно обычно поражаются ткани, имеющие короткий клеточный цикл, – костный мозг, волосяные фолликулы и эпителий желудочно-кишечного тракта.

Визуализирующие исследования (КТ, МРТ, ПЭТ) обычно выполняются после 2–3 циклов лечения для оценки эффективности. При наличии ответа на лечение терапия продолжается. Если опухоль прогрессирует, несмотря на проводимое лечение, в режим вносят изменения или прекращают. Если достигается стабилизация заболевания, а пациент удовлетворительно переносит лечение, необходимо принимать решение о продолжении проводимой терапии, учитывая, что болезнь в конечном итоге будет прогрессировать.

Гормональная терапия

При гормональной терапии применяются агонисты или антагонисты гормонов, влияющих на течение заболевания. Они могут применяться отдельно или в комбинации с другими вариантами лечения.

Гормональная терапия особенно эффективна при раке предстательной железы, рост которого обусловлен воздействием андрогенов. Другие злокачественные опухоли, имеющие рецепторы гормонов на поверхности опухолевых клеток (например, рак молочной железы или эндометрия), могут быть чувствительны к антагонистам гормонов или гормональной абляции. Гормональные препараты могут блокировать секрецию гормонов гипофиза (агонисты лютеинизирующего рилизинг-гормона), блокировать андрогены (бикалутамид, энзалутамиб - последний не зарегистрирован в РФ) или рецепторы эстрогена (тамоксифен), подавлять превращение андрогенов в эстрогены при помощи ароматазы (летрозол) и ингибировать синтез надпочечниками андрогенов (абиратерон).

Все блокаторы гормонов вызывают симптомы, связанные с гормональным дефицитом, такие как приливы, а антагонисты андрогенов также способны провоцировать развитие метаболического синдрома, который увеличивает риск развития диабета и сердечных заболеваний.

Применение преднизона и других кортикостероидов также рассматривается как гормональная терапия. Данные препараты часто применяются при опухолях, происходящих из клеток иммунной системы (лимфомах, лимфобластных лейкозах, множественной миеломе).

Иммунотерапию

Иммунотерапия – это принципиально новое направление в противоопухолевой терапии.

Интерфероны представляют собой препараты, которые давно нашли свое применение в рамках противоопухолевой терапии. Интерфероны – это белки, синтезируемые клетками иммунной системы как физиологический иммунный ответ на чужеродные антигены (вирусы, бактерии, другие чужеродные клетки). В фармакологических количествах они могут смягчать некоторые виды рака, включая волосатоклеточный лейкоз, хронический миелоидный лейкоз, местно-распространенную меланому, метастатический почечно-клеточный рак и саркому Капоши. К важным побочным эффектам интерферона относятся утомляемость, депрессия, тошнота, приступы озноба, лихорадка, лейкопения, миалгии, гепатотоксичность, гипотиреоз и фибрилляция предсердий.

Интерлейкины, в первую очередь лимфокин IL-2, продуцируемый активированными Т-клетками, активны при метастатических меланомах и могут обеспечивать небольшое временное облегчение при почечно-клеточном раке.

Другие виды иммунотерапии включают дифференцирующие препараты, антиангиогенные препараты, ингибиторы сигнальной трансдукции и различные моноклональные антитела.

Многие данные свидетельствуют о важной роли иммунологического надзора в профилактике рака у здоровых людей. Сюда относятся данные о возрастании заболеваемости раком у лиц с ослабленным иммунитетом, например, у принимающих лекарственные препараты для предотвращения отторжения трансплантата. Существует несколько одобренных в последнее время моноклональных антител, способствующих выработке противоракового иммунитета.

Дифференцирующие препараты

Эти препараты индуцируют дифференцировку опухолевых клеток. Транс-ретиноидная кислота (в РФ не зарегистрирована) является эффективным средством при остром промиелоцитарном лейкозе. К другим препаратам этого класса относятся производные мышьяка и гипометилирующие агенты: азацитидин и деоксиазацитидин (не зарегистрирован в РФ). При применении в монорежиме эти препараты оказывают лишь транзиторный эффект, однако возможность их применения для профилактики рецидивов и в комбинации с цитотоксическими препаратами представляется многообещающей.

Ингибиторы ангиогенеза

Солидные опухоли продуцируют факторы роста, которые формируют новые кровеносные сосуды, необходимые для поддержания опухолевого роста. В настоящее время доступно несколько препаратов, ингибирующих этот процесс. Воздействие на неоангиогенез является одним из других свойств талидомида (в РФ не зарегистрирован). Бевацизумаб, моноклональное антитело против фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), эффективен при почечно-клеточном раке и раке толстой кишки. Ингибиторы рецепторов VEGF, такие как сорафениб и сунитиниб, также эффективны при почечно-клеточном раке, гепатоцеллюлярном раке и других опухолях.

Ингибиторы тирозинкиназ

Многие эпителиальные опухоли имеют мутации, которые активируют сигнальные пути, способствующие их постоянной пролиферации и отсутствию дифференцировки. Эти мутации затрагивают ростовые факторы и белки, передающие сигналы от рецепторов факторов роста на поверхность клеток к ядру. Например, эрлотиниб и гефитиниб ингибируют сигнальный путь рецептора эпидермального фактора роста (EGFR).

Моноклональные антитела

Моноклональные антитела широко используются для лечения некоторых видов рака. Моноклональные антитела могут быть направлены против антигенов, которые специфичны для рака или избыточно экспрессируются на раковых клетках. Они также могут быть направлены на линиеспецифические антигены, также присутствующие на нормальных клетках. Некоторые моноклональные антитела вводятся напрямую; другие связаны с радионуклидом или токсином. Эти связанные антитела называются конъюгатами антитело-лекарственное средство (ADC).

Трастузумаб, антитело против белка HER-2 (или ErbB-2), эффективен в комбинации с химиотерапией при метастатическом раке молочной железы, экспрессирующем HER-2. Антитела к CD19 и CD20, которые присутствуют на нормальных В-клетках, предназначены для лечения лимфомы (ритуксимаб), антитела к CD30 предназначены для лечения лимфомы Ходжкина (брентуксимаб ведотин), а антитела к CD33 – для лечения острого миелоидного лейкоза (гемтузумаб озогамицин).

К числу моноклональных антител, которые используют преимущества противоопухолевого иммунитета, относятся антитела к CTLA-4 (ипилимумаб), а также так называемые ингибиторы контрольных точек иммунного ответа, такие как PD1 и PD-L1 (ниволумаб, пембролизумаб, дурвалумаб, атезолизумаб, авелумаб). Пембролизумаб может быть использован при любом виде неоперабельного рака с дефектом репарации ДНК, независимо от его анатомической локализации. Эти лекарственные препараты иногда назначают отдельно или в сочетании с другими противораковыми препаратами.

Совсем недавно были разработаны противораковые моноклональные антитела, которые нацелены на два, или даже на три антигена. Данные моноклональные антитела нацелены на антиген, связанный с онкологическими заболеваниями, и на антиген на Т-клетки с целью усиления уничтожения опухолевых клеток Т-клетками. Блинатумомаб, который связывается с антигеном CD19 на поверхности В-клеток и с антигеном CD3 на поверхности Т-клеток, является примером сконструированного биспецифического противоопухолевого моноклонального антитела.

Вакцины

Вакцинам, призванным запускать или усиливать ответ иммунной системы организма, посвящено много исследований, однако, как правило, их использование было малоэффективно. Тем не менее, недавно Sipuleucel-Т, препарат для иммунотерапии аутологичными дендритными клетками, показал некоторое продление жизни при метастатическом раке предстательной железы.

Более важным является применение вакцин, предназначенных для предотвращения рака. К примерам относятся вакцины против вируса папилломы человека (ВПЧ), который вызывает рак шейки матки, головы, шеи и другие виды рака, и вакцины против вируса гепатита В, который вызывает рак печени.

Генная терапия

Эффективность генетической модуляции интенсивно изучается. К числу стратегий относятся применение антисмысловой терапии, системная трансфекция вирусного вектора, инъекция ДНК в опухоли, генетическая модуляция рецензированных клеток опухоли для повышения иммуногенности, а также альтерация иммуноцитов для усиления противовирусного ответа.

Таргетная терапия – это вид терапии, при котором лечение направлено на конкретный ген или генетический продукт, которые в значительной степени играют роль в возникновении и развитии рака, а не на место анатомической локализации рака (например, молочная железа), и даже не на определенный тип клеток. Например, пациенты с мутацией BRAF могут получать ингибитор BRAF независимо от того, есть ли у них меланома или лейкоз. Терапевтические мишени обычно определяются генетическим анализом опухоли каждого конкретного пациента. Примером таргетной терапии при хроническом миелоидном лейкозе, раке, вызванном мутацией одного гена (BCRABL1), является назначение ингибиторов тирозинкиназы (например, иматиниба, дазатиниба, нилотиниба). Тем не менее, большинство видов рака вызваны 10-ю или даже 100 мутациями, что делает подход значительно более сложным.

В последнее время препараты, используемые против FLT3 мутации (мидостаурин) и мутации в гене IDH2, кодирующем изоцитратдегидрогеназу-2 (энасидениб), стали доступными для лечения некоторых форм острого миелоидного лейкоза и системного мастоцитоза (мидостаурин). К числу других лекарств, которые нацелены на рецепторы VEGF, а также EGFR, как правило, относятся низкомолекулярные ингибиторы киназы (например, сорафениб, эрлотиниб, гефитиниб, сунитиниб, регорафениб).

При некоторых гематологических заболеваниях, таких как истинная полицитемия и миелопролиферативный миелофиброз, ассоциированный с неоплазией, используются ингибиторы JAK2 (руксолитиниб, федратиниб, пакритиниб).

Препараты, направленные против поли-АДФ рибоз-полимеразы (ПАРП), доступны для с BRCА(гены восприимчивости к раку молочной железы)-мутированного рака яичника, рака фаллопиевой трубы и рака брюшины. Эти препараты включают олапариб, рукапариб и нирапариб. Побочные эффекты включают токсичность для костного мозга (например, инфекция, кровотечение), утомляемость, диарею, головные боли, головокружение, а также нарушения функции печени и почек.

Наиболее продвинутая форма генной терапии включает генетическую модификацию Т-клеток ракового пациента путем введения рецептора антигена в раковые клетки. Например, антигены CD19 или CD20 в сочетании со стимулирующим сигналом, способствующим пролиферации Т-клеток, используются для пациентов с острым лимфобластным лейкозом или лимфомой. Данные модифицированные Т-клетки определяются наличием химерного рецептора антигена или CAR на T-клетках. Эти клетки могут вызывать ремиссию у пациентов с прогрессирующим заболеванием. В последнее время стали доступны два вида терапии CAR-Т-клетками: тисагенлеклейсел для молодых пациентов с прогрессирующим острым лимфобластным лейкозом и аксикабтаген cилолейcел для прогрессирующих лимфом.

Адъювантная и неоадъювантная терапия

В некоторых опухолях с высокой вероятностью рецидива после операции и/или после лучевой терапии риск рецидива может быть снижен путем проведения химиотерапии после завершения начальной терапии, даже в случаях отсутствия признаков наличия остаточных раковых клеток. Эта процедура называется адъювантной химиотерапией. В качестве адъювантной терапии может быть использована лучевая терапия. Иногда назначаются оба метода.

Адъювантная терапия

Адъювантная терапия представляет собой системную химиотерапию или лучевую терапию, которая проводится после хирургического лечения для эрадикации невыявляемых опухолевых клеток. Она может быть показана больным, имеющим высокий риск рецидива. Общие критерии применения адъювантной терапии основываются на местном распространении первичной опухоли, наличии пораженных метастазами лимфоузлов и определенных гистологических и биологических характеристиках отдельных опухолевых клеток. Применение адъювантной терапии повысило безрецидивную выживаемость и излечиваемость больных раками молочной железы и колоректальными раками.

Неоадъювантная терапия

Неоадъювантной называется химиотерапия и/или лучевая терапия, которые проводятся до хирургического вмешательства. Это лечение способно увеличить резектабельность опухоли и сохранить локальную функцию органа. Например, при раке головы и шеи, пищевода или прямой кишки неоадъювантная терапия позволяет уменьшить объем резекции.

Другим преимуществом неоадъювантной терапии является оценка чувствительности опухоли к лечению; если первичная опухоль не отвечает на терапию, эрадикация микрометастазов маловероятна и необходимо применение другого режима лечения. Неоадъювантная терапия может скрыть истинную патоморфологическую стадию рака, уменьшая размеры опухоли и превращая гистолочески позитивные лимфоузлы в негативные, что усложняет определение клинической стадии заболевания. Применение неоадъювантной терапии повысило выживаемость при воспалительном и местно-распространенном раке молочной железы, раке легкого IIIA стадии, раке носоглотки и мочевого пузыря.

Дополнительная информация

National Cancer Institute's up-to-date list of drugs used to treat cancer

Получите

Также интересно

Загрузите приложение "Справочник MSD"! ANDROID iOS
Загрузите приложение "Справочник MSD"! ANDROID iOS
Загрузите приложение "Справочник MSD"! ANDROID iOS
НАВЕРХ