Справочник Msd

Подтвердите, что вы являетесь специалистом в области здравоохранения

honeypot link
Предоставлено Вам This site is not intended for use in the Russian Federation

Эссенциальный Тромбоцитоз

(эссенциальный тромбоцитоз; первичная тромбоцитемия)

Авторы:

Jane Liesveld

, MD, James P. Wilmot Cancer Institute, University of Rochester Medical Center

Последнее изменение содержания фев 2019

Эссенциальный тромбоцитоз (ЭТ) – это миелопролиферативное новообразование, которое характеризуется повышением уровня тромбоцитов, гиперплазией мегакариоцитов и склонностью к кровотечениям или тромбозам. Симптомы и признаки могут включать слабость, головные боли, парестезии, кровотечения и эритромелалгию с ишемией пальцев. Диагноз основывается на количестве тромбоцитов > 450 000/мкл, нормальной эритроцитарной массе или нормальном значении гематокрита в присутствии соответствующих запасов железа, а также на отсутствии миелофиброза, филадельфийской хромосомы (или перестановки BCR-ABL), или реактивных расстройств, которые могут вызывать тромбоцитоз. Однозначного подхода к лечению нет, один из вариантов лечения может включать аспирин. Пациенты > 60 лет, а также пациенты с тромбозами и транзиторными ишемическими атаками в анамнезе находятся в зоне повышенного риска тромбоэмболии. Данные свидетельствуют о том, что риск тромбоза не пропорционален количеству тромбоцитов.

Этиология

Эссенциальная тромбоцитемия является патологией клональных гемопоэтических стволовых клеток, которая приводит к повышенному образованию тромбоцитов. Возрастное распределение эссенциальной тромбоцитемии бимодальное: один пик приходится на возраст 50–70 лет, другой – на молодой возраст (у женщин).

Мутация фермента янус-киназы 2 (JAK2) JAK2V617F присутствует примерно у 50% пациентов; JAK2 относится к группе ферментов тирозинкиназ и участвует в передаче сигнала для эритропоэтина, тромбопоэтина и колониестимулирующего фактора гранулоцитов (Г-КСФ) среди других единиц. Другие пациенты имеют мутации экзона 9 в гене калретикулина (CALR), и некоторые из них приобрели соматические мутации гена рецептора тромбопоэтина (MPL).

Некоторые миелодиспластические синдромы (например, рефрактерная анемия с кольцевидными сидеробластами и тромбоцитозом [РАКС-T], 5q-синдром) могут сопровождаться повышенным количеством тромбоцитов.

Патофизиология

Тромбоцитемия может привести к:

  • Окклюзии мелких сосудов (обычно обратимы)

  • Тромбозу крупных сосудов

  • Кровотечение

Микрососудистые окклюзии часто поражают маленькие сосуды в дистальных областях конечностей (вызывая эритромиалгию), глаза (вызывая глазную мигрень), или центральную нервную систему (вызывая переходящие ишемические атаки). Не у всех пациентов наблюдаются микрососудистые симптомы даже при высоком количестве тромбоцитов.

При эссенциальной тромбоцитемии тромбоз крупных сосудов повышает риск развития тромбоза глубоких вен или легочной эмболии. Однако нет корреляции между количеством тромбоцитов и тромбозом.

Кровотечение более вероятно при чрезмерном тромбоцитозе (т. е. > 1,5 миллиона тромбоцитов/мкл); это происходит из-за приобретенного дефицита фактора Виллебранда, который возникает вследствие адсорбции и лизиса тромбоцитами высокомолекулярных мультимеров Виллебранда, вызывая приобретенный синдром Виллебранда.

Клинические проявления

К частым симптомам относятся:

  • Слабость

  • Кровоподтеки и кровоизлияния

  • Подагра

  • Глазная мигрень

  • Парестезии кистей рук и стоп

  • Тромботические явления

Тромбоз может вызывать симптомы в пораженном участке (например, неврологический дефицит при инсульте или транзиторных ишемических атаках, боль в ногах, отек ног или и то и другое при тромбозе сосудов нижних конечностей; боль в груди и одышка при тромбоэмболии легочной артерии).

Кровотечения, как правило, небольшие, редко спонтанные и проявляются эпистаксисом, желудочно-кишечными кровотечениями или склонностью к образованию гематом. Однако в небольшом проценте случаев тяжелого тромбоцитоза может возникнуть тяжелое кровотечение.

Может появиться эритромелалгия (жгучие боли в руках и ногах, сопровождающиеся приливом жара, эритемой и, иногда, дигитальной ишемией). Селезенку можно пропальпировать, но значительная спленомегалия не характерна для данной патологии и может предполагать наличие другого миелопролиферативного новообразования.

Диагностика

  • Общий анализ крови и мазок периферической крови

  • Исключение причин вторичного тромбоцитоза

  • Цитогенетические исследования

  • JAK2 мутации диагностируют с помощью полимеразной цепной реакции и, если результат отрицательный, исследуют на мутации CALR или MPL

  • Возможно исследование костного мозга

Уровень тромбоцитов может > 450 000/мкл, но может быть и > 1 000 000/мкл. Уровень тромбоцитов может снижаться во время беременности. В мазке периферической крови могут обнаруживаться гигантские тромбоциты и фрагменты мегакариоцитов.

Эссенциальная тромбоцитемия диагностируется методом исключения и ее следует предполагать у пациентов, у которых исключены распространенные реактивные причины тромбоцитемии и другие миелопрофилеративные патологии. При определении цитопении, следует выяснить, нет ли миелодиспластического синдрома.

При подозрении на идиопатическую тромбоцитемию следует провести общий анализ крови, мазок периферической крови, исследования железа и генетические исследования, включая количественный анализ на JAK2 V617F и анализ на BCR-ABL. Это следует сделать для исключения хронического миелолейкоза (ХМЛ, который может проявляться только тромбоцитозом). Если JAK2 и BCR-ABL- анализы отрицательны, следует выполнить мутационные анализы CALR и MPL. Диагноз эссенциальной тромбоцитемии требует нормальных показателей гематокрита, количества лейкоцитов, среднего объема эритрцитов и железа, а также отсутствия BCR-ABL транслокации.

Анализ мутаций всегда должен быть количественным, потому что аллельная нагрузка драйверного гена при JAK2 V617F-положительной эссенциальной тромбоцитемии не превышает 50%; этот вывод предполагает наличие истинной полицитемии или первичного миелофиброза.

Согласно рекомендациям Всемирной организации здравоохранения, для диагностики эссенциальной тромбоцитемии необходимо, чтобы биопсия костного мозга показывала повышенное количество увеличенных, зрелых мегакариоцитов, но этот критерий никогда не подлежал перспективной валидации, и исследование костного мозга не может дифференцировать эссенциальную тромбоцитопению от истинной полицитемии. Цитогенетические исследования могут быть проведены на аспирационном материале костного мозга, а костный мозг может быть использован для определения наличия выраженного фиброза.

Истинную полицитемию, первоначально проявляющуюся тромбоцитозом, можно спутать с эссенциальной тромбоцитомией (тромбоцитоз может преобладать при истинной полицитемии из-за увеличения объема плазмы или потому, что другие проявления полицитемии еще не появились). Кроме того, примерно у 25% пациентов (в основном женщин) изначально выявленная идиопатическая тромбоцитемия с течением времени трансформируется в истинную полицитемию с увеличением гематокрита и нагрузки на аллель JAK2V617F.

Прогноз

Продолжительность жизни близка к нормальной. Хотя заболевание часто сопровождается симптомами, его течение обычно доброкачественное. Серьезные осложнения, обусловленные тромбозом артерий и вен, редки, но могут представлять угрозу для жизни. Трансформация в лейкоз отмечается у < 2% пациентов, но её вероятность может возрастать после применения цитотоксических препаратов, в том числе гидроксимочевины. У некоторых пациентов развивается вторичный миелофиброз, который чаще наблюдается у мужчин с мутацией JAK2V617F или CALR 1 типа.

Лечение

  • Аспирин

  • Препараты, снижающие уровень тромбоцитов (например, гидроксимочевина (в РФ не зарегистрирована), анагрелид)

  • Иногда – тромбоцитоферез

  • В редких случаях, цитотоксическое средство

  • В редких случаях, интерферон

  • Редко, пересадка гемопоэтических стволовых клеток

При незначительно выраженных вазомоторных симптомах (таких как головная боль, легкая степень ишемии пальцев, эритромелалгия) с целью снижения риска тромбоза у пациентов из группы низкого риска обычно достаточно применения аспирина в дозе 81 мг/день перорально, но при необходимости могут применяться большие дозы. Для контроля тяжелой мигрени может потребоваться снижение количества тромбоцитов. Польза аспирина в период беременности не доказана, его прием может спровоцировать кровотечение у пациенток с эссенциальной тромбоцитемией и мутацией CALR.

Использование аминокапроновой или транексамовой кислот является эффективным в борьбе с кровотечением, вызванным приобретенным синдромом Виллебранда во время проведения незначительных вмешательств, таких как стоматологические процедуры. Проведение более серьезных процедур требует оптимизации количества тромбоцитов.

Аллогенная трансплантация стволовых клеток редко используется при эссенциальной тромбоцитемии, но она может быть эффективна при трансформации тромбоцитемии в острый лейкоз.

Снижение количества тромбоцитов

Поскольку прогноз обычно благоприятен и нет корреляции между степенью тромбоцитоза и тромбозом, потенциально токсичных препаратов, снижающих уровень тромбоцитов, следует избегать, чтобы нормализовать количество тромбоцитов у пациентов с отсутствием клинических симптомов. К общепризнанным показаниям для снижения уровня тромбоцитов относятся:

  • Факторы сердечно-сосудистого риска

  • Транзиторными ишемическими атаками

  • Пожилой возраст

  • Значительное кровотечение

  • Необходимость хирургического вмешательства у пациентов с тяжелым тромбоцитозом и низкой активностью кофактора ристоцетина

  • Иногда тяжелая мигрень

Тем не менее нет никаких данных, которые подтверждают, что использование цитотоксической терапии для уменьшения количества тромбоцитов снижает риск образования тромбов или улучшает выживаемость.

К препаратам, которые снижают уровень тромбоцитов, относятся анагрелид, интерферон альфа-2b и гидроксимочевина. В целом гидроксимочевина считается препаратом выбора для кратковременного использования. Поскольку гидроксимочевина (в РФ не зарегистрирована) и анагрелид проходят через гематоплацентарный барьер, они не используются во время беременности. При необходимости беременным может назначаться интерферон альфа-2b. Интерферон является самым безопасным препаратом для лечения мигрени.

Гидроксимочевину следует назначать только тем специалистам, которые знакомы с особенностями ее использования и мониторинга. Его назначают в начальной дозе от 500 до 1000 мг перорально 1 раз/день. Пациентам еженедельно выполняют общий анализ крови. Если количество лейкоцитов снижается < 4000/мкл, прием гидроксимочевины останавливают и повторно вводят в половинной дозе до нормализации количества лейкоцитов. При достижении стабильного состояния, интервал между проведением ОАК удлиняется до 2 недель, а затем до 4 недель. Целью проводимого лечения является облегчение симптомов, а не нормализация количества тромбоцитов. Слишком резкая отмена приема гидроксимочевины может привести к быстрому скачку количества тромбоцитов. Роль руксолитиниба, ингтбитора JAK1/JAK2, в настоящее время изучается.

Удаление тромбоцитов (тромбоцитоферез) применяли в редких случаях у больных с серьезными внутренними кровоизлияниями, при рецидивирующих тромбозах или перед неотложной хирургической операцией, для того чтобы быстро уменьшить количество тромбоцитов. Однако тромбоцитоферез редко необходим. Эти эффекты транзиторные с быстрым восстановлением количества тромбоцитов. Гидроксимочевина или анагрелид не дают немедленный эффект, но начать использовать их необходимо одновременно с тромбоцитоферезом.

Основные положения

  • Эссенциальная тромбоцитемия представляет собой клональную аномалию мультипотентных гемопоэтических стволовых клеток, которая приводит к увеличению количества тромбоцитов.

  • Пациенты находятся под угрозой тромбоза микрососудов, кровоизлияний, и редко макрососудистого тромбоза.

  • Эссенциальная тромбоцитемия диагностируется методом исключения, в частности, должны быть исключены другие миелопролиферативные неоплазии и реактивный (вторичный) тромбоцитоз.

  • Для пациентов с асимптоматическим течением болезни терапия не требуется. Аспирин, как правило, эффективен при микрососудистых нарушениях (глазной мигрени, эритромегалии и транзиторных ишемических атаках).

  • Чтобы контролировать количество тромбоцитов для некоторых пациентов с тяжелым тромбоцитозом может потребоваться более агрессивное лечение; такие меры включают использование гидроксимочевины, анагрелида, интерферона альфа-2b и тромбоцитофереза.

Получите

Также интересно

Загрузите приложение "Справочник MSD"! ANDROID iOS
Загрузите приложение "Справочник MSD"! ANDROID iOS
Загрузите приложение "Справочник MSD"! ANDROID iOS
НАВЕРХ