Первичный Миелофиброз

Миелофиброз является реактивным, обратимым увеличением количества коллагена в костном мозге, часто с экстрамедуллярным гемопоэзом (в первую очередь в селезенке). Миелофиброз бывает:

• Первичным (чаще всего)

• Вторичным по отношению к ряду гематологических заболеваний, злокачественных новообразований и доброкачественных состояний (см. таблицу Патологические состояния, сопровождающиеся миелофиброзом).

Первичный миелофиброз является следствием злокачественного перерождения полипотентных стволовых клеток костного мозга. Эти клетки первичного миелофиброза стимулируют выработку чрезмерного количества коллагена фибробластами костного мозга (которые не вовлечены в процесс злокачественного перерождения). Наиболее часто первичный миелофиброз встречается в возрасте от 50 до 70 лет и преимущественно у мужчин.

Мутации гена Янус-киназы 2 (JAK2) присутствуют в высокой доле случаев первичного миелофиброза. JAK2 является членом семейства ферментов тирозинкиназы типа I и, помимо других свойств, участвует в передаче сигнала для рецепторов эритропоэтина, тромбопоэтина и гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ). Мутации гена рецептора тромбопоэтина (MPL) или гена кальретикулина (CALR) также могут быть причиной первичного миелофиброза. Тем не менее, наблюдаются редкие случаи первичного миелофиброза, при которых нет ни одной из этих трех мутаций (тройной отрицательный первичный миелофиброз). Некоторые из этих пациентов имеют другие редкие мутации гена MPL, которые могут быть обнаружены только при методах секвенирования нового поколения.

При первичном миелофиброзе ядросодержащие эритроциты (нормобласты) и миелоциты поступают в циркулирующую кровь (лейкоэритробластоз), при экстрамедуллярном гемопоэзе (то есть, из-за фиброза костного мозга, функцию гемопоэза взяли на себя другие органы). Часто повышен уровень сывороточной лактатдегидрогеназы. В конечном итоге развивается недостаточность костного мозга с последующим развитием анемии и тромбоцитопении. Быстро прогрессирующий, не поддающийся лечению химиопрепаратами острый лейкоз развивается приблизительно у 30% пациентов.

Злокачественный миелофиброз (иногда называемый острым миелофиброзом) представляет собой редкую разновидность миелофиброза, которая характеризуется панцитопенией, миелобластозом и фиброзом костного мозга, который имеет быстро прогрессирующее нисходящее течение и обычно обусловлен типом острого лейкоза, называемого острым мегакариобластным лейкозом.

У многих пациентов миелофиброз протекает бессимптомно. У некоторых больных отмечается анемия, спленомегалия или (на поздних стадиях) общее недомогание, потеря веса, лихорадка, инфаркты селезенки. У некоторых пациентов развивается гепатомегалия. Увеличение лимфатических узлов встречается редко. Сильный экстрамедуллярный гемопоэз может нарушить функцию органов, в которых он происходит, в том числе и головного мозга.

• Общий анализ крови (ОАК) и мазок периферической крови

• Аспирация и биопсия костного мозга

• Исследование на JAK2, CALR, а также MPL мутации

Следует заподозрить первичный миелофиброз у пациентов со спленомегалией, инфарктом селезенки и анемией. При подозрении на данное заболевание необходимо выполнить общий анализ крови и исследовать форменные элементы в мазке периферической крови, а также провести биопсию костного мозга. Если миелофиброз присутствует в аспирате костного мозга и биоптате (что можно обнаружить при окрашивании ретикулином или при трихромном окрашивании – увеличенное содержание коллагена и остеосклероз) необходимо исключить другие заболевания, сопровождающиеся миелофиброзом (см. таблицу Патологические состояния, сопровождающиеся миелофиброзом), с помощью соответствующих клинических и лабораторных методов.

Диагноз первичного миелофиброза подтверждается путем обнаружения мутации в JAK2, CALR, или MPL. В некоторых случаях ни одна из этих мутаций не экспрессируется (тройной отрицательный миелофиброз). Панель секвенирования следующего поколения более широкого спектра позволяет обнаружить генные мутации, связанные с повышенным риском лейкозной трансформации, и, следовательно, может быть информативна для прогноза.

Анемия является характерным проявлением заболевания и со временем ее выраженность обычно нарастает. Морфология клеток крови может быть разнообразной. Эритроциты пойкилоцитные. Может наблюдаться ретикулоцитоз и полихроматофилия; характерной морфологической особенностью являются каплевидные (слёзоподобные) эритроциты (дакриоциты). В периферической крови также обычно встречаются ядерные эритроциты и предшественники нейтрофилов. Уровень лейкоцитов обычно повышен, но при этом может сильно варьировать. На поздних стадиях, даже в отсутствие острого лейкоза, могут встречаться миелобласты. Вначале уровень тромбоцитов может быть высоким, нормальным или низким, однако по мере прогрессирования заболевания начинает преобладать тромбоцитопения.

Средняя продолжительность жизни при первичном миелофиброзе составляет 5 лет от начала заболевания, но широко варьирует; у некоторых пациентов болезнь быстро прогрессирует, включая развитие острого миелогенного лейкоза, с коротким периодом выживания, но у большинства наблюдается вялотекущее течение. Единственным способом лечения является трансплантация аллогенных стволовых клеток.

К неблагоприятным прогностическим маркерам относятся значение гемоглобина < 10 г/дл (< 100 г/л), переливание крови в анамнезе, лейкоцитоз и количество тромбоцитов < 100 000/мкл (< 100 × 10⁹/л). Продолжительность жизни пациентов в группе наиболее высокого риска составляет < 1 года, но у тех, кто страдает заболеванием с низким риском, средняя продолжительность жизни составляет 10 лет. Для прогнозирования выживаемости доступны несколько прогностических балльных систем.

Существует ряд полезных систем стратификации риска, которые помогают прогнозировать течение заболевания и принимать решения о назначении медикаментозной терапии или трансплантации стволовых клеток. Динамическую международную прогностическую балльную систему (DIPSS) можно сипользовать для прогнозирования прогрессирования или выживаемости по мере развития заболевания (1). Некоторые системы оценки также включают цитогенетические и молекулярные маркеры (например, DIPSS-плюс [динамическая международная прогностичесская балльная система]).

Утвержденные инструменты оценки симптомов (например, Форма оценки симптомов миелофиброза) также доступны для пациентов с миелофиброзом и могут быть полезны для мониторинга ответа на терапию.

Пациенты с истинной полицитемией или эссенциальной тромбоцитемией с миелофиброзом имеют лучший прогноз, чем пациенты с первичным миелофиброзом, и их исход может быть спрогнозирован с использованием Прогностической модели вторичного к ПВ и ЭТ миелофиброза [MYelofibrosis SECondary to PV and ET Prognostic Model] (MYSEC-PM—2).

• Симптоматическая терапия

• Иногда интерферон

• Иногда руксолитиниб, федратиниб или пакритиниб

• В некоторых случаях – аллогенная трансплантация стволовых клеток

Лечение направлено на облегчение симптомов и осложнений. Для некоторых пациентов достаточно наблюдения без лечения.

Было показано, что при раннем первичном миелофиброзе пегилированный интерферон уменьшает фиброз костного мозга и размер селезенки и может использоваться у пациентов с низким риском, определенных по различным системам прогностической оценки (1).

В настоящее время, для лечения прогрессирующего первичного миелофиброза терапией выбора является неспецифический ингибитор пути JAK ‒ руксолитиниб у пациентов с количеством тромбоцитов > 50 000/мкл (50 000 × 10⁹/л). Руксолитиниб оказывает терапевтический эффект независимо от наличия мутации JAK2 или спленомегалии. Основными побочными эффектами лечения руксолитинибом являются анемия и тромбоцитопения. Необходимо соблюдать осторожность во время остановки приема руксолитиниба, поскольку синдром отмены может привести к существенному ухудшению симптомов, отчасти вследствие увеличения селезенки и возобновления воспалительных цитокинов. Для контроля симптомов можно использовать низкие дозы кортикостероидов, коротким курсом. При значительной спленомегалии руксолитиниб может спровоцировать синдром лизиса опухоли.

При резистентности или непереносимости руксолитиниба может быть использован федратиниб, также ингибитор Янус-киназ (JAK-2). Некоторые пациенты, у которых развивается непереносимость к руксолитинибу, могут быть способны принимать его снова после периода перерыва.

Третий ингибитор JAK-2, пакритиниб, доступен для пациентов, у которых количество тромбоцитов слишком низкое, чтобы инициировать терапию руксолитинибом.

Для пациентов с прогрессирующим заболеванием может быть эффективна трансплантация аллогенных стволовых клеток. Немиелоблативная аллогенная трансплантация стволовых клеток была успешно проведена у пациентов старшего возраста.

В паллиативных целях используются андрогены, эритропоэтин, спленєктомия, препараты для химиотерапии, талидомид, леналидомид, а также эмболизация селезенки и лучевая терапия. Из них низкие дозы талидомида и преднизона могут быть эффективными при контроле спленомегалии, анемии, тромбоцитопении и циркулирующих бластных клеток. Тем не менее, у других методов наблюдается ограниченная эффективность либо имеются значительные побочные эффекты. Проведение спленэктомии следует при возможности избегать; облучение селезенки имеет только временный эффект и может привести к тяжелой нейтропении и инфекции.

Одним из препаратов, которые в настоящее время исследуются для лечения миелофиброза, является люспатерцепт, лигандный рецептор активина.