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COVID-19: Fisiopatologia

Página inicial de recursos sobre a COVID-19 
Pelo Dr. Matthew E. Levison, professor adjunto de medicina na Faculdade de Medicina da Universidade Drexel

15/02/2021

Dr. Matthew Levison

Receptor da célula hospedeira do SARS-CoV-2

 

A superfície do vírus SARS-CoV-2 é coberta por um grande número de proteínas spike, que são essenciais para a entrada do vírus nas células hospedeiras. Cada proteína spike consiste em duas subunidades: S1 e S2. A subunidade S1 na ponta do spike contém o domínio de ligação ao receptor (receptor-binding domain, RBD) que se liga à enzima conversora de angiotensina 2 (ECA2), o receptor da célula hospedeira, enquanto a subunidade S2 localizada na haste do spike medeia a fusão da membrana da célula hospedeira do vírus, a qual é necessária para a entrada do vírus (1). Para que ocorra a fusão da membrana, as subunidades S1 e S2 devem ser abertas por clivagem pela serina protease transmembrana 2 (TMPRSS2 – 1).

A ECA2, identificada pela primeira vez no ano 2000, é uma enzima ligada à superfície das células hospedeiras e é o ponto de entrada para o SARS-CoV-2. A ECA2 é amplamente distribuída por todo o corpo, apresentando uma expressão abundante em células epiteliais nasais, células epiteliais de alvéolos pulmonares e enterócitos do intestino delgado. A ECA2 também é expressa no endotélio de leitos vasculares em órgãos por todo o corpo e em células de músculo liso arterial em muitos órgãos estudados. Nos rins, a ECA2 é expressa nas bordas apicais em escova dos túbulos proximais e nos podócitos glomerulares, mas não nas células endoteliais (2). A ampla distribuição dos receptores da ECA2 por todo o corpo provavelmente explica os efeitos da COVID-19 em múltiplos órgãos.

 

A ECA2 regula o sistema renina-angiotensina catalisando a hidrólise do octapeptídeo angiotensina II (AngII, um vasoconstritor) em heptapeptídeo angiotensina 1-7 (Ang1-7, um vasodilatador). O Ang 1-7 também se opõe à estimulação da produção de citocinas pró‑inflamatórias pelo Ang II, como a IL-6. Foi demonstrado que a ECA2 tem uma função protetora no pulmão, no sistema cardiovascular e em outros órgãos e foi avaliada em estudos clínicos para o tratamento da síndrome da angústia respiratória aguda. A consequente depleção da ECA2 após a infecção da célula hospedeira deixa a estimulação pró‑inflamatória de Ang II e a consequente lesão pulmonar e de outros órgãos sem oposição (3).

 

A infecção viral do endotélio resulta em lesão de células endoteliais, desencadeando a liberação de citocinas pró‑inflamatórias e disfunção microcirculatória nos pulmões, coração e fígado. Acredita-se que uma consequência seja um estado hipercoagulável que resulta em trombose microvascular. Quando ocorre nos pulmões, a trombose microvascular pode prejudicar a troca de oxigênio; quando ocorre nas veias, pode causar trombose venosa profunda e embolia pulmonar e, nas artérias, AVC isquêmico, isquemia de membro e infarto do miocárdio (4). Pode ocorrer sangramento excessivo em pacientes com COVID-19, mas isso é muito menos comum do que problemas de coagulação.

 

Variantes genéticas no sítio de ligação da proteína spike do SARS-CoV-2 e a variação no nível de expressão e padrão de expressão da ECA2 em diferentes tecidos podem fornecer uma base genética para diferenças na suscetibilidade e nos sintomas do hospedeiro e no resultado da infecção por SARS-CoV-2 (5, 6). Foi também constatado que a expressão da ECA2 varia segundo a idade. Em um estudo envolvendo pacientes com asma, a expressão da ECA2 no epitélio nasal foi menor em crianças mais jovens (4 a 9 anos de idade) do que em crianças mais velhas e pessoas entre 10 e 60 anos de idade, e a expressão da ECA2 depois de ajustar para sexo e asma, foi maior com cada grupo etário subsequente, ou seja, crianças mais velhas (10 a 17 anos de idade), adultos jovens (18 a 24 anos) e adultos ≥ 25 anos de idade (7). A menor expressão da ECA2 em crianças pequenas em relação aos adultos pode ajudar a explicar por que a COVID-19 é menos prevalente e as manifestações clínicas são menos graves em crianças pequenas (8), além da frequência de transmissão também ser menor (9).

 

 

Referências

 

1. Huang Y Yang C, Xu X-F, et al: Structural and functional properties of SARS-CoV-2 spike protein: potential antiviral drug development for COVID-19. Acta Pharmacologica Sinica 41: 1141-1149, 2020. doi: 10.1038/s41401-020-0485-4 https://www.nature.com/articles/s41401-020-0485-4

2. Su H, Yang M, Wan C, et al: Renal histopathological analysis of 26 postmortem findings of patients with COVID-19 in China. Kidney International 98(1):P219-227, 2020. https://www.kidney-international.org/article/S0085-2538(20)30369-0/fulltext

3. Liu M, Shi P, Sumners C: Direct anti-inflammatory effects of angiotensin-(1-7) on microglia. Journal of Neurochemistry 136:163-171, 2016. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4688174/

4. Lowenstein CJ, Solomon SD: Severe COVID-19 is a microvascular disease. Circulation 142: 1609-1611, 2020. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.120.050354 https://www.ahajournals.org/doi/pdf/10.1161/CIRCULATIONAHA.120.050354

5. Stawiski E, Diwanji D, Suryamohan K, et al: Human ACE2 receptor polymorphisms predict SARS-CoV-2 susceptibility. [PRÉ‑IMPRESSÃO] bioRxiv, 10 de abril de 2020 https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.04.07.024752v1

6. Cao Y, Li L, Feng Z, et al: Comparative genetic analysis of the novel coronavirus (2019-nCoV/SARS-CoV-2) receptor ACE2 in different populations. Cell Discovery 6, 11, 2020. 24 de fevereiro de 2020. https://www.nature.com/articles/s41421-020-0147-1

7. Bunyavanich S, Do A, Vicencio A: Nasal gene expression of angiotensin-converting enzyme 2 in children and adults. JAMA 323(23):2427–2429, 2020. doi:10.1001/jama.2020.8707 https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2766524

8. Dong Y, Mo X, Hu Y, et al: Epidemiology of COVID-19 among children in China. Pediatrics https://pediatrics.aappublications.org/content/145/6/e20200702

9. Park YJ, Choe YJ, Park O, et al: Contact tracing during coronavirus disease outbreak, South Korea 2020. Emerging Infectious Diseases outubro de 2020 [lançamento antecipado] 16 de julho de 2020. Acessado em 23 de julho de 2020. https://wwwnc.cdc.gov/eid/article/26/10/20-1315-t2

 

 

 

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