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Comentário: Atualização sobre as vacinas contra a COVID-19

Comentário
11/01/2021 Matthew E Levison, MD, Adjunct Professor of Medicine, Drexel University College of Medicine

Até meados de dezembro de 2020, o Rastreador de vacinas contra o coronavírus do The New York Times listou 59 vacinas em estudos clínicos em humanos, 16 das quais atingiram os estágios finais (fase 3) dos testes e, pelo menos, 86 vacinas pré‑clínicas estão em investigação ativa em animais (1). As vacinas contra o SARS-CoV-2 se baseiam em várias plataformas tecnológicas diferentes, que determinam os atributos da vacina, como o número de doses, estabilidade à temperatura ambiente, rapidez de desenvolvimento, escalabilidade, necessidade de adjuvantes e custo (2).

 

Quais são os tipos de vacina contra a COVID-19?

As vacinas contra o SARS-CoV-2 podem ser classificadas em duas categorias amplas:

  • à base de genes
  • à base de proteínas

 

Vacinas à base de genes incluem vacinas de RNA, DNA, vetor viral e vacinas vivas atenuadas contra o vírus SARS-CoV-2.

Vacinas à base de proteínas incluem vacinas de vírus SARS-CoV-2 inativado e vacinas de proteína viral ou fragmento de proteína (subunidade).

A proteína spike, que permeia a superfície do vírus SARS-CoV-2, contém subunidades S1 e S2. O domínio de ligação ao receptor (receptor-binding domain, RBD) da subunidade S1 se liga ao receptor de superfície da célula hospedeira, a acetilcolinesterase 2 (ECA2). Os elementos da subunidade S2 são responsáveis pela fusão do vírus e das membranas da célula hospedeira. Tanto S1 quanto S2 são necessários para a entrada viral e para a liberação de seu genoma dentro da célula hospedeira. Os anticorpos que se ligam à proteína spike e bloqueiam a sua entrada nas células hospedeiras são considerados os mais importantes para a proteção contra a doença. Devido às suas funções indispensáveis, a proteína S, em sua configuração tridimensional, é um alvo chave para todas as vacinas contra a COVID-19 em desenvolvimento clínico.

Vacinas de mRNA: O SARS-CoV-2 é um vírus de RNA, que apresenta RNA (ácido ribonucleico) como seu material genético. Várias vacinas contra a COVID-19 usam os genes (na forma de RNA mensageiro ou mRNA) que codificam a proteína spike e são encapsulados em uma nanopartícula lipídica para liberar o gene viral dentro das células do receptor da vacina. Então, as células do receptor usam esse gene para sintetizar a proteína spike que estimula uma resposta imunológica protetora. São necessárias duas doses espaçadas em intervalos de três ou quatro semanas. Duas vacinas de mRNA, agora com autorização de uso emergencial das autoridades reguladoras nos EUA, estão atualmente sendo usadas para vacinar pessoas em vários países.

Vacinas de DNA: Uma vacina contra o SARS-CoV-2 usa plasmídeos de DNA (pequenos círculos de DNA de fita dupla) que codificam a proteína spike, que são introduzidos diretamente dentro das células do receptor da vacina utilizando um dispositivo de injeção intradérmica. Então, as células do receptor produzem a proteína spike.

Vacinas de vetor viral: Em vacinas de vetor viral, o gene da proteína spike do SARS-CoV-2 é inserido em um vírus carreador inofensivo que entrega o gene para as células do receptor da vacina, que, por sua vez, leem o gene e montam a proteína spike em sua configuração tridimensional, como se fosse uma de suas próprias proteínas. A proteína spike é apresentada às superfícies das células do receptor, provocando uma resposta imunológica. Os vetores virais mais comuns são adenovírus humanos não replicantes que são enfraquecidos de modo a não causarem doença alguma. Outros vetores virais utilizados nas vacinas contra o SARS-CoV-2 incluem um adenovírus de chimpanzés e vírus atenuados da influenza, sarampo, vacínia e estomatite vesicular.

Algumas das vacinas de vetor viral de duas doses utilizaram um sorotipo de adenovírus humano diferente ou um tipo inteiramente diferente de vírus para a primeira e a segunda doses, esperando evitar a sensibilização específica ao vetor após a exposição à primeira dose (ou seja, uma resposta imunológica que ataca o vetor viral, impedindo assim a sua capacidade de infectar as células do receptor). Além disso, alguns indivíduos podem ter imunidade preexistente ao sorotipo de adenovírus humano utilizado como vetor, o que pode diminuir a eficácia da vacina (3).

Vacinas vivas atenuadas contra o SARS-CoV-2: Outro tipo de vacina consiste no vírus vivo atenuado do SARS-CoV-2; o vírus ainda é infeccioso e pode causar uma resposta imunológica. No caso de algumas vacinas de vírus vivo atenuado, como a vacina oral Sabin contra o poliovírus, há uma possibilidade remota de que o vírus enfraquecido possa voltar à sua virulência total e causar a doença. Não se sabe se essa reversão ocorrerá com a vacina de vírus vivo atenuado do SARS-CoV-2. Em condições ideais, um vírus vivo atenuado deve ser tornado incapaz de reversão para virulência, como tem sido feito com a nova vacina oral contra poliomielite tipo 2 (nOPV) utilizando um processo chamado de desotimização de códons (4).

Vacinas inativadas contra o SARS-CoV-2: Essas vacinas utilizam o vírus SARS-CoV-2 inativado pelo calor, pela radiação ou por produtos químicos, o que encerra a capacidade de replicação do patógeno.

Vacinas à base de proteínas: Essas vacinas contêm proteínas ou fragmentos de proteínas (subunidades) do SARS-CoV-2, que estimulam uma resposta imunológica protetora. A proteína viral pode ser produzida por tecnologia recombinante, na qual os genes codificam a proteína viral. No caso do SARS-CoV-2, a proteína spike ou partes dela (p. ex., o domínio de ligação do receptor) são inseridas em leveduras, bactérias ou outros tipos de células, que, então, produzem a proteína spike no laboratório, muitas vezes em grandes quantidades. A proteína spike é, então, colhida, purificada e colocada em uma vacina. Adjuvantes, que são aditivos da vacina, são necessários para aumentar a magnitude e a durabilidade da resposta dos anticorpos.

Vacinas não injetáveis em investigação: Todos os tipos de vacina discutidos anteriormente são administrados por injeção (parenteral). Vias de administração da vacina, além da parenteral, também estão sendo submetidas à avaliação em modelos animais e estudos clínicos iniciais. Por exemplo, a via intranasal e através de aerossóis inaláveis, semelhante a como os medicamentos inalatórios para asma são formulados, poderiam estimular a imunidade da mucosa local no trato respiratório, o que é fundamental para bloquear a infecção e a transmissão.

 

Uma dose única da vacina contra a COVID-19 é suficiente?

Muitas vacinas pediátricas tradicionais requerem uma dose principal seguida por uma segunda dose, conhecida como reforço, várias semanas ou, em alguns casos, anos depois. A dose de reforço fortalece a memória imunológica.

As duas vacinas atuais aprovadas pela FDA são administradas em duas doses com intervalo de três ou quatro semanas. Uma dose única de qualquer uma dessas vacinas de duas doses pode fornecer proteção forte contra a COVID-19. Observe que várias outras vacinas, ainda na fase de teste, são projetadas para serem administradas como dose única, mas os dados de eficácia estão pendentes.

Uma das vacinas atuais (Pfizer) fornece imunidade em aproximadamente metade das pessoas durante o intervalo de três semanas entre a primeira e a segunda dose (39 casos ocorreram no grupo da vacina e 82 casos no grupo do placebo—5). Mas, observando os dados no breve período entre 12 dias após a primeira injeção (o início do efeito imunológico protetor) e antes da segunda dose, um especialista em doenças infecciosas da Universidade de Boston teorizou que a eficácia de uma dose única pode ser de até 80% ou 90% (6). Essa análise é compatível com os resultados do estudo da outra vacina aprovada pela FDA (Moderna), que analisou a eficácia da vacina em um grupo que havia recebido uma dose da vacina ou placebo no momento da análise parcial, com um acompanhamento médio de 28 dias. A curva de incidência cumulativa para casos divergiu 14 dias após a primeira dose, quando o efeito de imunização da vacina começou, com mais casos se acumulando no grupo placebo do que no grupo da vacina. A eficácia 14 a 28 dias após uma dose única também foi de aproximadamente 90% (2 casos nas 983 pessoas que receberam a vacina e 28 casos nas 1.059 pessoas que receberam placebo—7).

Como a maioria dos pacientes nos estudos clínicos dessas duas vacinas recebeu, subsequentemente, uma segunda injeção e tendo em vista que o acompanhamento daqueles que receberam apenas uma dose foi breve, não se sabe quanto tempo a proteção dura após uma única dose.

Se, devido à falta de suprimento, apenas uma dose fosse administrada, não se sabe quando seria ideal oferecer uma segunda dose quando os suprimentos da vacina se tornarem adequados. Além disso, a logística de programar milhões de pessoas para comparecerem para uma segunda dose em uma data não especificada no futuro é problemática. Outro fator desconhecido é qual seria a resposta imunológica e a segurança se duas vacinas diferentes contra a COVID-19 fossem utilizadas para a primeira e a segunda dose, um conceito chamado “reforço heterólogo” (8).

 

As mutações da proteína spike enfraquecerão a eficácia da vacina?

As mutações surgem continuamente cada vez que o vírus se adapta a novos hospedeiros, apesar da presença de uma atividade de revisão de RNA do coronavírus, que produz alta fidelidade de replicação (9). Em média, um genoma de um vírus SARS-CoV-2 coletado em outubro de 2020 tem cerca de 20 mutações acumuladas em comparação com a primeira cepa sequenciada em janeiro de 2020 (Wuhan-Hu-1 — referência 10). As mutações são esperadas e, na maioria das vezes, são apenas marcadores neutros, úteis para o rastreamento de contatos.

No entanto, mutações em genes que codificam locais críticos que governam a interação da proteína spike e da ECA2 podem alterar a eficácia da vacina. Uma proteína spike mutante, chamada D614G, ou G614, surgiu na Europa e se espalhou rapidamente pelo mundo. Felizmente, a variante D614G, que foi considerada mais suscetível à neutralização por anticorpos gerados por cepas anteriores do vírus, provavelmente não alterará a eficácia da vacina (11). Uma variante do SARS-CoV-2 com quatro alterações genéticas na proteína spike, que foi encontrada em visons infectados de uma fazenda dinamarquesa e seus trabalhadores, foi menos suscetível a anticorpos neutralizantes de pacientes infectados com COVID-19 anteriormente na pandemia, sugerindo que anticorpos gerados por vacinas construídas sobre a proteína spike de Wuhan original podem ser menos eficazes em indivíduos infectados com essa variante.

Outra nova variante com múltiplas mutações da proteína spike (conhecida como VUI 202012/01 e linhagem B.1.1.7) é considerada 70% mais contagiosa e agora é responsável por mais de 60% das novas infecções relatadas em Londres (12 e 13). Em vista dessa mutação mais recente do Reino Unido, o CDC europeu recomendou que o sequenciamento genético seja feito em isolados de vírus de casos suspeitos de reinfecção por COVID-19 e de pacientes nos quais o tratamento com plasma convalescente ou anticorpos monoclonais falhou. Com a implementação da vacinação, os indivíduos vacinados contra a COVID-19 precisarão ser monitorados para identificar possíveis falhas vacinais e novas infecções decorrentes das novas variantes. Os isolados de vírus desses pacientes devem ser sequenciados e caracterizados genética e antigenicamente para determinar os efeitos sobre a eficácia da vacina (14).

Mais recentemente, outra nova variante da proteína spike, chamada B1.351 e 501Y.V2, apareceu no Reino Unido. Sua rápida disseminação, detectada pela primeira vez na África do Sul no início de outubro, poderia ser uma indicação de maior transmissibilidade.

 

Vacinas bloqueiam a transmissão de SARS-CoV-2?

Os estudos de fase 3 das vacinas contra a COVID-19 atualmente aprovadas pela FDA foram desenhados principalmente para determinar a capacidade de cada vacina de prevenir infecções sintomáticas e de mitigar a gravidade da infecção. Sabemos que até 40% das infecções por COVID-19 são assintomáticas, mas, apesar de assintomáticas, elas podem ser contagiosas. No entanto, os estudos não determinaram se as vacinas bloqueiam a infecção assintomática, que é bem conhecida por ser transmissível. Para avaliar a capacidade de cada vacina de bloquear a transmissão, os participantes vacinados e que receberam placebo precisariam ser acompanhados não apenas para o desenvolvimento de uma doença sintomática, mas também precisariam realizar testes regulares e frequentes da carga viral do SARS-CoV-2 em amostras respiratórias. Quanto maior a carga viral nas excreções respiratórias, maior a probabilidade de uma pessoa transmitir o vírus para outras pessoas. Se o grupo vacinado expelisse muito pouco ou nenhum vírus em comparação com o grupo placebo, seria uma forte evidência de que uma vacina reduziria as chances de que os vacinados fossem contagiosos. Portanto, até o momento, não está totalmente claro se as vacinas contra a COVID-19 aprovadas pela FDA diminuirão a transmissão.

A segunda das duas vacinas de mRNA aprovadas pela FDA analisou a eficácia da vacina contra a infecção assintomática, embora os dados não estivessem disponíveis no momento da sua apresentação para a solicitação da AUE. Para testar a possibilidade de prevenção de infecção assintomática, o número de esfregaços nasofaríngeos positivos para PCR coletados logo antes da segunda dose em receptores de vacina foi comparado com o número em receptores de placebo; 14 esfregaços foram positivos para PCR no grupo da vacina e 38 no grupo placebo, uma redução de 63% em esfregaços positivos para PCR sugerindo que algumas infecções assintomáticas são prevenidas após a primeira dose (Tabela 1, referência 15). Portanto, essas duas vacinas de mRNA com eficácia muito alta contra a infecção sintomática muito provavelmente reduzem a transmissão até certo ponto. Por enquanto, temos que esperar mais informações.

No entanto, há dados disponíveis de um estudo de uma vacina atualmente não aprovada (da AstraZeneca e da Universidade de Oxford), em que testes virais em série foram realizados em receptores de vacinas. Este estudo clínico relatou ter encontrado menos casos infectados assintomáticos em pessoas vacinadas do que no grupo placebo. No estudo clínico de dose baixa mais reforço de dose padrão, 7 casos assintomáticos ocorreram no grupo vacinado versus 17 no grupo placebo para uma eficácia vacinal de quase 60% na prevenção de infecção assintomática (16). Para testar infecções assintomáticas, os participantes desse estudo de vacina foram solicitados a fornecer esfregaços autoadministrados semanais de nariz e garganta para PCR, a partir de uma semana após a primeira vacinação, utilizando os kits fornecidos pelo estudo. Como a transmissibilidade da COVID-19 depende não apenas da presença de vírus nas excreções respiratórias, mas também da carga viral, idealmente a carga viral também deveria ter sido monitorada. A carga viral pode ser estimada pela determinação do ciclo limiar (Ct) que é uma medida da concentração do gene alvo presente na reação de PCR; quanto maior o Ct, menor a concentração. No entanto, os dados de Ct não foram fornecidos com os dados publicados do estudo clínico (17).

Utilizando dados extensivos fornecidos pelo condado de King no estado de Washington, simulações computadorizadas projetaram uma redução estimada de 60% nos casos e nas mortes, se as duas vacinas de mRNA aprovadas pela FDA oferecerem proteção completa contra infecções sintomáticas e assintomáticas. Se essas vacinas reduzirem primariamente a frequência de doenças sintomáticas e prevenirem infecções graves, mas não restringirem a presença do SARS-CoV-2 em excreções respiratórias e, portanto, não reduzirem a transmissão viral, o modelo computadorizado projeta que a região do condado de King apresentaria cerca de 200.000 novas infecções e mais de 500 mortes em 2021 (18 e 19). As vacinas que previnem primariamente infecções sintomáticas são menos propensas a contribuir para a imunidade de grupo, pois podem não estar bloqueando as cadeias de transmissão em andamento (veja abaixo). No entanto, mesmo que as vacinas contra o SARS-CoV-2 não bloqueiem completamente a transmissão, elas tornam a doença mais leve e menos mortal.

 

Como as vacinas afetam a imunidade de grupo?

Nem todas as pessoas precisam ficar imunes como resultado de infecção natural ou vacinação para acabar com uma epidemia. Quando uma porção grande o suficiente de uma comunidade se torna imune a uma doença, a disseminação da doença de pessoa para pessoa é limitada o suficiente para interromper a epidemia (chamada imunidade de grupo). Quantas pessoas imunes na população são necessárias para alcançar a imunidade de grupo? Isso depende de vários fatores. Uma excelente revisão sobre esse tópico por Marc Lipsitch (20) pode ser encontrada em https://ccdd.hsph.harvard.edu/2020/12/17/covid-19-vaccines-and-herd-immunity/.

No início de um surto, o R0, chamado número de reprodução, é o número médio de pessoas suscetíveis que cada pessoa contagiosa infecta em uma população totalmente suscetível. Portanto, o R0 é uma medida de quão contagiosa é uma doença infecciosa. No caso do sarampo, o R0 é de 12 a 18, o que significa que cada pessoa com sarampo infecta, em média, 12 a 18 pessoas. As estimativas do R0 de Wuhan, China, no início da epidemia eram de 2 a 3. Após algum tempo, a transmissão caiu com a instituição de medidas de controle (máscaras, distanciamento físico, permanência em casa, etc.) e com mais indivíduos se tornando imunes como resultado de infecção natural. O número de reprodução atual (Rt) é, então, menor que R0. Quando o Rt caiu abaixo de 1 em Wuhan, o surto terminou. Vacinas que reduzem a transmissão, com outras medidas de controle, podem contribuir para diminuir a transmissão.

A proporção (f) da população que precisa ser vacinada para que um surto acabe é igual a (1-[1/R0])/E, onde E é a eficácia da vacina para prevenir a transmissão. Se E = 95% (0,95) e R0 = 3, então (1-1/3)/E = 70% da população precisará ser vacinada. Se a vacina, na verdade, prevenir uma proporção menor de infecções transmissíveis ou se o vírus se tornar mais transmissível, como se diz sobre a variante de Londres, a proporção da população que precisa ser vacinada será maior. Se a eficácia da vacina para prevenir a transmissão for menor que (1− 1/R0), é impossível eliminar uma infecção somente pela vacinação, até mesmo da população inteira (21).

Tais circunstâncias exigem o uso de outros métodos para reduzir a transmissão do SARS-CoV-2. Esses métodos incluem distanciamento físico, utilização de máscara em público, a permanência em casa de trabalhadores não essenciais. Se as vacinas não forem ideais, é provável que essas restrições precisem continuar por meses para controlar a transmissão e aliviar a carga sobre os sistemas de saúde. Essas restrições precisam ser aplicadas à população geral, não apenas a grupos de alto risco (p. ex., os muito idosos), porque mesmo que as pessoas fora dos grupos de alto risco tenham uma menor probabilidade de desenvolver uma doença grave, elas correm o mesmo risco de infecção e, portanto, podem transmitir a infecção a pessoas de alto risco. Além disso, baixo risco não é nenhum risco. Algumas pessoas desenvolvem doença grave e/ou incapacidade prolongada.

 

Referências

1. Zimmer C, Corum J, Wee SL: coronavirus vaccine tracker. New York Times. Atualizado em 7 de janeiro de 2021. Acessado em 8 de janeiro de 2021. https://www.nytimes.com/interactive/2020/science/coronavirus-vaccine-tracker.html

2. Ng WH, Liu X, Mahalingam S. Development of vaccines for SARS-CoV-2. F1000Res. 9:F1000 Faculty Rev-991, 2020. Publicado em 17 de agosto de 2020. doi:10.12688/f1000research.25998.1

3. King A: Vector-based vaccines come to the fore in the COVID-19 pandemic. The Scientist, 8 de setembro de 2020. Acessado em 8 de janeiro de 2021. https://www.the-scientist.com/news-opinion/vector-based-vaccines-come-to-the-fore-in-the-covid-19-pandemic-67915

4. Konopka-Anstadt JL, Campagnoli R, Vincent A, et al: Development of a new oral polio vaccine for the eradication end game using codon deoptimization. npj Vaccines 526 (2020). https://doi.org/10.1038/s41541-020-0176-7 

5. Polack FP, Thomas SJ, Kitchin N, et al: Safety and efficacy of the BNT162b2 mRNA covid-19 vaccine. N Engl J Med 383(27):2603-2615, 2020. doi: 10.1056/NEJMoa2034577 

6. Chen A: A single-dose vaccine appears to protect against COVID-19. So why are we giving two? Common Health, 20 de dezembro de 2020. Acessado em 8 de janeiro de 2021. https://www.wbur.org/commonhealth/2020/12/18/coronavirus-vaccine-single-dose-debate

7. Vaccines and Related Biological Products Advisory Committee: FDA Briefing Document: Moderna COVID-19 Vaccine. Vaccines and Related Biological Products Advisory Committee Meeting December 17, 2020. Acessado em 8 de janeiro de 2021. https://www.fda.gov/media/144434/download

8. Lu S: Heterologous prime-boost vaccination. Curr Opin Immunol. 21(3):346–351, 2009. doi:10.1016/j.coi.2009.05.016 

9. Dearlove B, Lewitus E, Bai H, et al: A SARS-CoV-2 vaccine candidate would likely match all currently circulating variants. :

10. European Centre for Disease Prevention and Control: Detection of new SARS-CoV-2 variants related to mink – 12 November 2020. ECDC: Stockholm; 2020. https://www.ecdc.europa.eu/sites/default/files/documents/RRA-SARS-CoV-2-in-mink-12-nov-2020.pdf

11. Plante JA, Liu Y, Liu J, et al: Spike mutation D614G alters SARS-CoV-2 fitness. Nature (2020). https://doi.org/10.1038/s41586-020-2895-3  

12. GISAID: UK reports new variant termed VUI 202012/01. Acessado em 8 de janeiro de 2021. https://www.gisaid.org/references/gisaid-in-the-news/uk-reports-new-variant-termed-vui-20201201/

13. Landler M, Castle S: Boris Johnson tightens UK lockdown citing fast-spreading version of the virus. New York Times, 19 de dezembro de 2020; atualizado em 4 de janeiro de 2021. Acessado em 8 de janeiro de 2021. https://www.nytimes.com/2020/12/19/world/europe/coronavirus-uk-new-variant.html#click=https://t.co/kOLMhkBZfx

14. European Centre for Disease Prevention and Control: Threat assessment brief: Rapid increase of a SARS-CoV-2 variant with multiple spike protein mutations observed in the United Kingdom. 20 de dezembro de 2020. Acessado em 8 de janeiro de 2021. https://www.ecdc.europa.eu/en/publications-data/threat-assessment-brief-rapid-increase-sars-cov-2-variant-united-kingdom

15. Vaccines and Related Biological Products Advisory Committee: Vaccines and Related Biological Products Advisory Committee Presentation: Moderna COVID-19 Vaccine. Sponsor briefing document addendum. Vaccines and Related Biological Products Advisory Committee Meeting December 17, 2020. Acessado em 8 de janeiro de 2021 https://www.fda.gov/media/144453/download

16. Voysey M, Costa Clemens SA, Madhi SA, et al: Safety and efficacy of the ChAdOx1 nCoV-19 vaccine (AZD1222) against SARS-CoV-2: an interim analysis of four randomized controlled trials in Brazil, South Africa, and the UK. Lancet 397:99-111, 9 de janeiro de 2021. 

17. ThermoFisher Scientific: Real-time PCR: understanding Ct. ThermoFisher Scientific 2016. Acessado em 8 de janeiro de 2021. https://www.thermofisher.com/us/en/home/life-science/pcr/real-time-pcr/real-time-pcr-learning-center/real-time-pcr-basics/real-time-pcr-understanding-ct.html

18. Swan DA, Goyal A, Bracis C, et al: Vaccines that prevent SARS-CoV-2 transmission may prevent or dampen a spring wave of COVID-19 cases and deaths in 2021.

Clinical Infectious Diseases 52 (7), 911–916, 2011. https://doi.org/10.1093/cid/cir007