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Manual MSD

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Tratamento antineoplásico sistêmico

Por

Robert Peter Gale

, MD, PhD, Imperial College London

Última modificação do conteúdo jul 2018
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O tratamento antineoplásico sistêmico é feito por quimioterapia tradicional com citotóxicos, bem como técnicas mais recentes, como hormonioterapia e imunoterapia (inclusive os tratamentos direcionados — ver também Visão geral do tratamento oncológico). O número de antineoplásicos está aumentando rapidamente, sobretudo à medida que pesquisas levaram à descoberta da imunoterapias contra o câncer. O National Cancer Institute mantém uma lista atualizada dos fármacos usados para tratar câncer. A lista fornece um breve resumo da indicação de cada fármaco e links para informações adicionais.

O fármaco ideal deve ter como alvo e destruir somente as células neoplásicas. Embora os quimioterápicos mais antigos costumem ser tóxicos para as células normais, os avanços na genética e na biologia celular e molecular levaram à descoberta de substâncias mais seletivas. Antineoplásicos comuns e seus efeitos adversos são descritos.

As vias mais comuns de administração são IV para fármacos citotóxicos e orais para fármacos direcionados. A administração frequente durante períodos prolongados pode exigir o implante de dispositivos de acesso venoso por via subcutânea (central ou periférico), cateteres externos com vários lúmens ou cateteres centrais de inserção periférica.

Pode ocorrer resistência ao fármaco na quimioterapia. O mecanismo inclui

  • Superexpressão dos genes alvo

  • Mutação dos genes alvo

  • Desenvolvimento de vias alternativas

  • Inativação farmacológica pelas células tumorais

  • Apoptose defectiva das células tumorais

  • Perda dos receptores dos fármacos hormonais

Para fármacos citotóxicos, um dos melhores mecanismos caracterizados é a superexpressão do gene MDR-1, um transportador da membrana celular que causa efluxo de certos fármacos (p. ex., alcaloides da vinca, taxanos, antraciclinas). As tentativas de alterar a função do MDR-1 e assim evitar a resistência ao fármaco não tiveram êxito.

Quimioterapia

A quimioterapia citotóxica tradicional lesa o DNA da célula e mata muitas células normais além das neoplásicas. Os antimetabólitos, como fluoruracila e metotrexato, são específicos para fases do ciclo celular e não apresentam relação linear entre a dose e a resposta. Por outro lado, outros fármacos (p. ex., ligantes cruzados de DNA, também conhecidos como alquilantes) apresentam relação linear entre a dose e a resposta, produzindo mais eliminação tumoral bem como mais efeitos tóxicos em doses mais altas. Em suas doses mais altas, os ligantes cruzados de DNA podem causar aplasia de medula óssea, exigindo transplante de células hematopoiéticas para restaurar a função medular.

Quimioterapia com um único fármaco pode curar tipos selecionados de câncer (p. ex., coriocarcinoma, leucemia pilosa). Mais comumente, utilizam-se os esquemas com vários fármacos que incorporam substâncias com diferentes mecanismos de ação e diferentes perfis de toxicidade a fim de aumentar a eficácia, reduzir a toxicidade farmacológica e diminuir a probabilidade de resistência. Esses esquemas resultam em índices de cura significativos (p. ex., nos casos de leucemia aguda, câncer de testículo, linfoma de Hodgkin, linfoma não Hodgkin e, com menos frequência, tumores sólidos como o câncer de pulmão de pequenas células e o câncer nasofaríngeo). Os regimes com múltiplas fármacos normalmente são administrados como ciclos repetitivos de uma combinação fixa de fármacos. O intervalo entre os ciclos deve ser o mais curto que permita a recuperação do tecido normal. A infusão contínua pode aumentar a morte das células com alguns fármacos específicos para as fases do ciclo celular (p. ex., fluoruracila).

Para cada paciente, a probabilidade de toxicidades significativas deve ser pesada contra a probabilidade do benefício. Deve-se avaliar a função do órgão alvo antes do uso de quimioterápicos com efeitos tóxicos específicos nesse órgão (p. ex., ecocardiografia antes do uso de doxorrubicina). A modificação da dose ou a exclusão de certos fármacos podem ser necessárias em pacientes com doença pulmonar crônica (p. ex., bleomicina), insuficiência renal (p. ex., metotrexato), ou disfunção hepática (taxanos).

Além dessas precauções, os efeitos adversos normalmente resultam da quimioterapia citotóxica. Os tecidos normais afetados com mais frequência são aqueles com maior taxa de renovação intrínseca: medula óssea; folículos capilares e epitélio GI.

Exames de imagem (p. ex., TC, RM e/ou PET) costumam ser feitos após 2 a 3 ciclos da quimioterapia para avaliar a resposta. A terapia continuará se uma resposta clara for observada. Se o tumor progredir apesar da terapia, o esquema é normalmente alterado ou suspenso. Se a doença permanecer estável com o tratamento e o paciente puder tolerar a terapia, então a decisão para continuar é razoável, com o entendimento de que a doença pode eventualmente progredir.

Tratamento hormonal

A terapia hormonal usa agonistas ou antagonistas de hormônios para influenciar o curso do câncer. Pode ser usada isoladamente ou em combinação com outras modalidades de tratamento.

A terapia hormonal é particularmente útil no câncer de próstata, que cresce em resposta à testosterona. Outros tipos de câncer com receptores de hormônio em suas células (p. ex., mama, endométrio) podem ser aliviados pela terapia com antagonista de hormônio ou ablação hormonal. Derivados sintéticos de hormônios podem bloquear a secreção dos hormônios hipofisários (hormônio luteinizante de liberação de agonistas hormonais), bloquear o androgênio (bicalutamida e enzalutamida) ou o receptor de estrogênio (tamoxifeno), suprimir a conversão dos androgênios em estrogênios pela aromatase (letrozol) ou inibir a síntese dos androgênios adrenais (abiraterona).

Todos os bloqueadores hormonais causam sintomas relacionados à deficiência de hormônio, como ondas de calor, e os antagonistas de andrógenos também induzem uma síndrome metabólica que aumenta o risco de diabetes e doenças cardíacas.

O uso de prednisona um glicocorticoide, também é considerado como terapia hormonal. É usada com frequência para tratar tumores derivados do sistema imunitário (linfomas, leucemias linfocíticas, mieloma múltiplo).

Imunoterapia

A imunoterapia é a área mais recente do tratamento antineoplásico.

Os interferons são substâncias que têm uma longa história no tratamento antineoplásico. As interferonas são proteínas sintetizadas pelas células do sistema imunitário como resposta protetora fisiológica imunitária a antígenos estranhos (vírus, bactérias, outras células estranhas). Em quantidades farmacológicas, podem melhorar alguns tipos de câncer, como leucemia das células pilosas, leucemia mieloide crônica, melanoma localmente avançado, câncer de células renais metastático e sarcoma de Kaposi. Os efeitos tóxicos significativos do interferon são fadiga, depressão, náuseas, leucopenia, calafrios e febre, mialgia, hepatoxicidade, hipotireoidismo e fibrilação atrial.

As interleucinas, principalmente a linfocina IL-2 produzida pelas células T ativadas, são ativas em melanomas metastáticos e podem fornecer paliação modesta no câncer das células renais.

Outros tipos de tratamento imunológico são fármacos de diferenciação, de antiangiogênese, os inibidores da transdução de sinal e vários anticorpos monoclonais.

Dados consideráveis sugerem um papel importante para a vigilância imunológica na prevenção de neoplasias nas pessoas sadias. Esses dados englobam maior incidência de câncer nas pessoas com comprometimento imunitário, como as que recebem fármacos para prevenir a rejeição de um transplante. Há vários anticorpos monoclonais recém- aprovados que facilitam essa imunidade antineoplásica.

Fármacos diferenciadores

Esses fármacos induzem a diferenciação das células neoplásicas. O ácido all-transretinoico tem sido muito eficaz para o tratamento da leucemia promielocítica aguda. Outros fármacos nessa classe incluem componentes arsênicos e os agentes hipometilantes azacitidina e desoxiazacitidina. Quando usadas isoladamente, esses fármacos têm apenas efeito transitório, mas seus papéis na prevenção e combinação com fármacos citotóxicos são promissores.

Fármacos antiangiogênese

Os tumores sólidos produzem fatores de crescimento que formam novos vasos sanguíneos para suportar o crescimento contínuo do tumor. Muitos fármacos que inibem esse processo estão disponíveis. A talidomida é antiangiogênica, entre outros efeitos. Bevacizumabe, um anticorpo monoclonal para fator de crescimento vascular endotelial (VEGF, vascular endothelial growth fator), é eficaz contra o câncer renal e o câncer de cólon. Os inibidores dos receptores de VEGF, como orafenibe e sunitinibe, também são eficazes no câncer renal, cânceres hepatocelulares e outros tumores.

Inibidores da transdução de sinal

Muitos tumores epiteliais possuem mutações que ativam vias sinalizadoras que contribuem para sua proliferação contínua e insuficiência para diferenciar. Essas vias que sofreram mutação são as dos fatores de crescimento e das proteínas a jusante que transmitem mensagens ao núcleo dos receptores do fator de crescimento na superfície da célula. O erlotinibe e o gefitinibe são exemplos que inibem a via de sinalização do receptor do fator de crescimento epidérmico (RFCE).

Anticorpos monoclonais

Os anticorpos monoclonais são amplamente utilizados para tratar alguns tipos de câncer. Pode-se direcionar os anticorpos monoclonais contra antígenos específicos do câncer ou superexpressos nas células tumorais. Também pode-se direcioná-los contra antígenos específicos da linhagem também existentes nas células normais. Alguns anticorpos monoclonais são addministrados diretamente; outros estão ligados a um radionuclídeo ou a uma toxina. Esses anticorpos ligados são denominados conjugados anticorpo-fármaco (CAFs).

O trastuzumabe, um anticorpo direcionado contra uma proteína chamada HER-2 (ou ErbB-2), junto com a quimioterapia mostrou benefício no câncer de mama metastático com expressão da HER-2. Os anticorpos anti-CD19 e CD20 nas células B normais são usados para tratar linfomas (rituximabe), os anticorpos anti-CD30 para tratar linfoma de Hodgkin (brentuximabe vedotina) e os anticorpos anti-CD33 para tratar leucemia mieloide aguda (gemtuzumabe ozogamicina).

Vários anticorpos monoclonais tiram vantagem da imunidade antineoplásica, como os anti-CTLA-4 (ipilimumabe) e os chamados inibidores do checkpoint imunológico como PD1 e PD-L1 (nivolumabe, pembrolizumabe, durvalumabe, atezolizumabe e avelumabe). O pembrolizumabe pode ser usado para qualquer câncer avançado com defeito de reparo do DNA independentemente do sítio anatômico do câncer. Esses fármacos são às vezes administrados isoladamente ou combinados a outros antineoplásicos.

Mais recentemente, foram criados anticorpos monoclonais antineoplásicos visando 2 ou até 3 antígenos. Esses anticorpos monoclonais têm como alvo um antígeno relacionado com o câncer e um antígeno normal nas células T com o objetivo de aumentar a morte de células neoplásicas por células T. O blinatumomabe, que tem como alvo o CD19 nas células da leucemia linfoblástica aguda e o CD3 nas células T, é um exemplo de anticorpo monoclonal antineoplásico manipulado biespecífico.

Vacinas

As vacinas projetadas para desencadear ou reforçar a resposta autoimune a células neoplásicas foram extensivamente estudadas e no geral têm poucos benefícios. Entretanto, recentemente o sipuleucel-T, imunoterápico derivado de células dendríticas autólogas, demonstrou discreto prolongamento da vida no câncer de próstata metastático.

Mais importantes são as vacinas para prevenir o câncer. Como exemplo temos as vacinas contra o papilomavírus humano (HPV), que causa câncer de colo do útero, de cabeça e pescoço e outros tipos de câncer, e as vacinas contra o vírus da hepatite B, que causa câncer hepático.

Terapia gênica

A modulação genética está sob investigação intensa. As estratégias englobam o uso de tratamento antissense; transfecção sistêmica com vetor viral; injeção de DNA nos tumores; modulação genética das células tumorais removidas para aumentar sua imunogenicidade; e alteração das células imunitárias para aumentar suas respostas antitumorais.

O tratamento direcionado é o tratamento contra um gene específico ou produto gênico considerado importante na causa ou na progressão de um câncer, em vez do sítio anatômico da doença (p. ex., mama) ou até mesmo do tipo celular. Por exemplo, pacientes com a mutação BRAF podem receber um inibidor de BRAF, independentemente de terem melanoma ou leucemia. Os alvos da terapia são tipicamente identificados pela análise genética do câncer de cada paciente. Um exemplo do tratamento direcionado é o uso de inibidores da tirosina quinase (p. ex., imatinibe, dasatinibe ou nilotinibe) na leucemia mieloide crônica, um câncer causado por uma mutação (BCRABL1). Entretanto, a maioria dos tumores é causada por dezenas ou mesmo centenas de mutações, tornando a abordagem consideravelmente mais complexa.

Recentemente, fármacos direcionados contra a mutação FLT3 (midostaurina) e a mutação da isocitrato desidrogenase-2 (IDH2) (enasidenibe) foram disponibilizados para o tratamento de algumas formas de leucemia mieloide aguda e da mastocitose sistêmica (midostaurina). Outros fármacos que têm por alvo os receptores de VEGF e EGFR são principalmente os inibidores da quinase de pequenas moléculas (p. ex., sorafenibe, erlotinibe, gefitinibe, sunitinibe e regorafenibe).

Em algumas doenças hematológicas, como a policitemia vera e a mielofibrose do grupo das neoplasias mieloproliferativas, são utilizados inibidores de JAK2 (ruxolitinibe, fedratinibe e pacritinibe).

Estão disponíveis fármacos direcionados contra a polirribose-ADP-polimerase (PARP) para tratar o câncer de ovário com mutação BRCA, o câncer da tuba uterina e o câncer peritoneal. Esses fármacos são o olaparibe, o rucaparibe e o niraparibe. Os efeitos adversos são mielotoxicidade (p. ex., infecção e/ou sangramento), fadiga, diarreia, cefaleia, tontura e alterações hepáticas e renais.

A forma mais avançada de tratamento genético é feita pela modificação genética das células T de um paciente com câncer inserindo o receptor de um antígeno nas células neoplásicas. Por exemplo, antígenos CD19 ou CD20 acoplados a um sinal estimulador para promover a proliferação de células T são utilizados nos pacientes com leucemia linfoblástica aguda ou linfoma. Essas células T modificadas são receptores de antígeno quimérico ou células CAR-T. Essas células podem promover remissão em pacientes com doença avançada. Recentemente, foram disponibilizados dois tratamentos com células CAR-T, tisagenlecleucel para pacientes jovens com leucemia linfoblástica aguda avançada e axicabtageno ciloleucel para linfomas avançados.

Tratamento adjuvante e neoadjuvante

Em alguns tumores com alta probabilidade de recidiva após a cirurgia e/ou a radioterapia, o risco de recidiva pode ser reduzido fazendo quimioterapia após o término do tratamento inicial, mesmo quando não há evidências de células neoplásicas residuais. Essa prática é chamada quimioterapia adjuvante. Também pode-se fazer radioterapia neste contexto, que é chamada de radioterapia adjuvante. Às vezes, ambas são feitas.

Terapia adjuvante

O tratamento adjuvante é a quimioterapia sistêmica ou a radioterapia feitas após a cirurgia inicial para erradicar tumores não detectados. Os pacientes que têm alto risco de recorrência podem se beneficiar de seu uso. Os critérios gerais baseiam-se no grau da extensão local do tumor primário, na existência de câncer nos linfonodos e em certas características histológicas ou biológicas do câncer. A quimioterapia adjuvante tem aumentado a sobrevida livre da doença e o índice de cura do câncer de mama e do câncer colorretal.

Terapia neoadjuvante

O tratamento neoadjuvante é a quimioterapia e/ou a radioterapia feitas antes da cirurgia. Esse tratamento pode aumentar a ressecabilidade e preservar a função local do órgão. Por exemplo, quando essa terapia neoadjuvante é usada em câncer de cabeça e pescoço, esofágico, ou retal, pode ser possível uma remoção subsequente menor.

Outra vantagem da terapia neoadjuvante está em avaliar a resposta ao tratamento; se o tumor primário não responder, é improvável que micrometástases sejam erradicadas e um regime alternado deve ser considerado. A terapia neoadjuvante pode ocultar o estágio patológico verdadeiro do câncer por alterar o tamanho e as margens do tumor e converter nódulos histologicamente positivos em negativos, complicando o estadiamento clínico. O uso de terapia neoadjuvante tem melhorado a sobrevida nos cânceres de mama inflamatórios e localmente avançado, de pulmão em estágio IIIA, nasofaríngeo e de bexiga.

Informações adicionais

National Cancer Institute's up-to-date list of drugs used to treat cancer

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