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Mielofibrose primária

Por

Jane Liesveld

, MD, James P. Wilmot Cancer Institute, University of Rochester Medical Center

Última modificação do conteúdo fev 2019
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A mielofibrose primária (MFP) é uma neoplasia mieloproliferativa crônica, geralmente idiopática, caracterizada por fibrose da medula óssea, esplenomegalia e anemia com eritrócitos nucleados e dacriócitos. O diagnóstico requer exame da medula óssea e exclusão de outras condições que possam causar mielofibrose secundária. O tratamento costuma ser de suporte, mas os inibidores de JAK 2 como o ruxolitinibe podem diminuir os sintomas, e o transplante de células-tronco pode ser curativo.

Fisiopatologia

A mielofibrose é um aumento reativo e reversível do colágeno na medula óssea, frequentemente com hematopoiese extramedular (principalmente no baço). A mielofibrose pode ser

A mielofibrose primária resulta da transformação neoplásica de células-tronco pluripotentes na medula óssea. Essas células pró-gênicas mielofibróticas estimulam os fibroblastos da medula óssea (que não são parte da transformação neoplásica), para secretar colágeno excessivo. O pico de incidência da MFP ocorre entre 50 e 70 anos de idade, predominantemente em homens.

Mutações na quinase Janus 2 (JAK2) respondem por uma alta proporção de casos de mielofibrose primária. A JAK2 faz parte da família das enzimas da tirosina quinase e participa da transdução de sinal para eritropoietina, trombopoietina e fator estimulador de colônias de granulócitos (G-líquor) eritropoietina, trombopoietina e fator estimulador de colônias de granulocitos (G-CSF) entre outras entidades. Mutações do gene do receptor da trombopoietina (MPL) ou do gene da calreticulina (CALR) também podem causar mielofibrose primária. Entretanto, existem casos raros de mielofibrose primária em que nenhuma dessas três mutações está presente (mielofibrose primária triplo negativa).

Na mielofibrose primária, eritrócitos nucleados (normoblastos) e mielócitos são liberados na circulação (leucoeritroblastose) quando há hematopoiese extramedular (ou seja, órgãos, que não a medula, assumem a produção das células sanguíneas por causa da fibrose medular). O nível de DHL é sempre elevado. A insuficiência da medula eventualmente ocorre, com anemia e trombocitopenia consequentes. Cerca de 30% dos pacientes evoluem com leucemia aguda rapidamente progressiva e resistente à quimioterapia.

A mielofibrose maligna (às vezes chamada mielofibrose aguda) é uma variante rara da mielofibrose caracterizada por pancitopenia, mieloblastose e fibrose medular que apresentam um curso descendente mais rápido e progressivo e geralmente ocorre por cauda de um tipo de leucemia aguda chamada de leucemia megacarioblástica aguda.

Tabela
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Doenças associadas à mielofibrose

Condição

Exemplos

Neoplasias

Câncer com metástases na medula

As leucemias (particularmente leucemia mieloide crônica e a leucemia de células pilosas)

Mielodisplasia

Linfoma não-Hodgkin (incluindo leucemia de células pilosas)

Policitemia vera (15 a 30% dos pacientes)

Doenças hematológicas

Trombocitemia essencial

Policitemia vera

Infecções

Hipertensão pulmonar primária

Toxinas

Benzeno

Dióxido de tório

Radiações X ou gamma

Distúrbios autoimunes (raramente)

Sinais e sintomas

Em muitos pacientes, a mielofibrose é assintomática. Outros pacientes apresentam sintomas de anemia, esplenomegalia ou, em estádios tardios, mal-estar geral, febre, perda ponderal ou infarto esplênico. Alguns pacientes têm hepatomegalia. Linfadenopatia é rara. Hematopoiese extramedular grave pode desestruturar a função dos órgãos nos quais ela ocorre, inclusive o cérebro.

Diagnóstico

  • Hemograma e esfregaço sanguíneo periférico

  • Exame da medula óssea

  • Testar as mutações JAK2, CALR e MPL

Deve-se suspeitar de mielofibrose primária em pacientes com esplenomegalia, infarto esplênico e anemia. Em caso de suspeita da doença, solicitar hemograma completo e morfologia do sangue periférico e biópsia de medula óssea. Se houver mielofibrose no exame da medula óssea (detectada pela coloração com reticulina ou tricrômio indicando excesso de colágeno e osteosclerose), deve-se excluir outras doenças associadas à mielofibrose (ver tabela Doenças associadas à mielofibrose) por meio de uma avaliação laboratorial e clínica apropriada. Confirmar o diagnóstico da mielofibrose primária pela detecção de uma mutação JAK2, CALR ou MPL.

Tipicamente, há anemia e, em geral, aumenta com o tempo. A morfologia da célula sanguínea é variável. Os eritrócitos são poiquilócitos. Reticulocitose e policromatofilia podem estar presentes; eritrócitos em forma de gota (dacriócitos) são traços morfológicos característicos. Eritrócitos nucleados e neutrófilos precursores estão tipicamente presentes no sangue periférico. A leucometria quase sempre está aumentada, mas é muito variável. Nos estágios avançados, pode haver mieloblastos, mesmo na ausência de leucemia aguda. A contagem de plaquetas pode, no início, ser alta, normal ou reduzida; entretanto, a trombocitopenia tende a ocorrer quando a doença progride.

Prognóstico

A sobrevida média na mielofibrose primária é de 5 anos a partir do início da doença, mas a variação é ampla; alguns pacientes têm doença progressiva rápida, com evolução para leucemia mieloide aguda, e sobrevida curta, mas a maioria tem um curso mais indolente. Somente o transplante de células-tronco alogênico é curativo

Marcadores de prognóstico desfavorável são hemoglobina < 10 g/dL, história de hemotransfusões, leucocitose e contagem de plaquetas < 100.000/mcL. Pacientes no grupo de risco menos favorável geralmente sobrevivem < 1 ano, mas aqueles com doença de baixo risco têm uma taxa média de sobrevida de vários anos. Existem vários sistemas de pontuação para o prognóstico para prever a sobrevida.

Vários sistemas úteis de estratificação de risco estão disponíveis para auxiliar o prognóstico e orientar as decisões de instituir tratamento conservador ou transplante de células-tronco. O escore International Prognostic Scoring System (IPSS) para síndromes mielodisplásicas é usado para a mielofibrose primária recém-diagnosticada, e o Dynamic International Prognostic Scoring System (DIPSS) para síndromes mielodisplásicas pode ser usado para predizer a progressão da leucemia mieloide crônica (1). .

Referência sobre prognóstico

Tratamento

  • Terapia sintomática

  • Às vezes, transplante alogênico de células-tronco

  • Às vezes, ruxolitinibe

O tratamento é direcionado aos sintomas e às complicações. Alguns pacientes podem ser acompanhados sem tratamento.

Na mielofibrose primária precoce, o interferon peguilado mostrou diminuir a quantidade de fibrose na medula, e pode-se utilizar o tamanho do baço para pacientes baixo risco.

Atualmente, para a mielofibrose primária avançada, o inibidor da via JAK inespecífica, ruxolitinibe, é o tratamento de escolha. O ruxolitinibe é eficaz com ou sem a mutação JAK2 ou a esplenomegalia. Os principais efeitos adversos do ruxolitinibe são anemia e trombocitopenia. Deve-se ter cautela ao suspender o ruxolitinibe porque pode ocorrer síndrome de abstinência, com em piora significativa dos sintomas, em parte por causa da esplenomegalia e rebote das citocinas inflamatórias. Pode-se usar baixas doses de corticosteroides em curto prazo para o controle dos sintomas.

Para pacientes com doença avançada, o transplante alogênico de células-tronco pode ser benéfico. O transplante alogênico de células-tronco não miealoblativo foi utilizado com sucesso em pacientes mais velhos.

Androgênios, eritropoietina, esplenectomia, quimioterapia, talidomida, lenalidomida, embolização esplênica e radioterapia foram tentados como paliativos. Destes, a talidomida em baixa dose e a prednisona podem ser eficazes no controle da esplenomegalia, anemia, trombocitopenia e células blásticas circulantes. As outras modalidades, porém, têm eficácia limitada. Se possível, evitar esplenectomia se possível; a irradiação esplênica só tem efeito temporário e pode causar neutropenia grave e infecção.

Pontos-chave

  • A mielofibrose é o excesso de fibrose na medula óssea, frequentemente com perda das células hematopoiéticas e consequente hematopoiese extramedular.

  • A mielofibrose costuma ser primária, mas pode ser secundária a algumas doenças hematológicas, malignas e não malignas, como policitemia vera e trombocitose essencial.

  • A mielofibrose primária é uma doença hematopoiética clonal e geralmente contém mutações JAK2, CALR ou MPL.

  • Diagnosticar pelo hemograma, exame direto dosangue periférico e da medula óssea e teste molecular para mutações JAK2, MPL e/ou CALR.

  • Alguns pacientes têm curso indolente e não precisam de terapia imediata, mas alguns pacientes cursam com deterioração rapidamente progressiva e pequena sobrevida.

  • O ruxolitinibe é o tratamento de escolha para o controle dos sintomas; o transplante alogênico de células-tronco pode ser benéfico alguns casos.

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