Um neurônio gera e propaga um potencial de ação pelo seu axônio e, em seguida, transmite esse sinal por uma sinapse pela liberação de neurotransmissores que disparam uma reação em outro neurônio ou em uma célula efetora (p. ex., células musculares e a maioria das células exócrinas e endócrinas). Neurotransmissores possibilitam que os neurônios se comuniquem. Neurotransmissores que são liberados de um neurônio pré-sináptico ligam-se a receptores em um neurônio pós-sináptico. O sinal pode estimular ou inibir a célula que o recebe, dependendo do neurotransmissor e da célula receptora envolvida. Medicamentos e distúrbios médicos podem afetar a comunicação entre os neurônios modulando vários componentes do processo de neurotransmissão, incluindo
Produção, liberação, recaptação e degradação de neurotransmissores
Número e função dos receptores pós-sinápticos dos neurotransmissores
Às vezes, os sinais entre os neurônios ocorrem na direção inversa (chamada neurotransmissão retrógrada). Nesses casos, os dendritos (ramos receptores de um neurônio) dos neurônios pós-sinápticos liberam neurotransmissores que afetam receptores nos neurônios pré-sinápticos. A transmissão retrógrada pode impedir que os neurônios pré-sinápticos liberem neurotransmissores adicionais e ajudem a controlar o nível de atividade e comunicação entre os neurônios.
As interconexões no sistema nervoso central (SNC) são complexas. Um impulso de um neurônio para outro pode passar de
Axônio para corpo celular
Axônio para dendritos
Corpo celular para corpo celular
Dendrito para dendrito
Um neurônio recebe simultaneamente vários impulsos — excitatórios e inibitórios — de outros neurônios e os integra em vários padrões de descarga.
Propagação
A propagação de um potencial de ação ao longo de um axônio é elétrica, causada pela troca de íons de sódio e potássio através da membrana axônica. Um neurônio específico gera um potencial de ação idêntico após cada estímulo, conduzindo-o em velocidade constante pelo axônio. A velocidade depende do diâmetro axonal e do grau de mielinização, variando de 1 a 4 m/s em fibras não mielinizadas pequenas até 75 m/s em fibras mielinizadas grandes. A velocidade de propagação é maior em fibras mielínicas porque a bainha de mielina possui intervalos regulares (nodos de Ranvier) nos quais o axônio fica exposto. O impulso elétrico passa de um nodo a outro “saltando” a região mielinizada do axônio. Em consequência, os distúrbios que alteram a bainha de mielina (p. ex., esclerose múltipla, síndrome de Guillain-Barré) interferem na propagação do impulso, causando vários sintomas neurológicos.
Transmissão
A transmissão do impulso é química, causada pela liberação de neurotransmissores específicos a partir da terminação nervosa (terminal). Os neurotransmissores difundem-se pela fenda sináptica e ligam-se momentaneamente a receptores específicos do neurônio ou da célula efetora adjacente. Dependendo do receptor, a resposta pode ser excitatória ou inibitória.
Em geral, os neurônios não entram em contato um com o outro; em vez disso, eles se comunicam por meio da transmissão dos neurotransmissores nas sinapses. Outro tipo de sinapse, a sinapse elétrica, não envolve neurotransmissores; canais iônicos conectam diretamente os citoplasmas dos neurônios pré e pós-sinápticos. Esse é o tipo mais rápido de transmissão.
Neurotransmissores, sintetizados no corpo da célula nervosa, são armazenados em vesículas no terminal nervoso (ver figura Neurotransmissão). A quantidade presente em uma vesícula (em geral vários milhares de moléculas) é um quantum. Um potencial de ação da membrana que chega à terminação nervosa provoca a abertura dos canais de cálcio; o influxo de cálcio desencadeia a liberação das moléculas de neurotransmissor armazenadas nas vesículas por meio da fusão da membrana vesicular com a membrana da terminação nervosa. A fusão de membranas causa o aparecimento de uma abertura pela qual as moléculas são expelidas para a fenda sináptica por exocitose.
Sinais excitatórios e inibitórios
A reação desencadeada pela liberação de neurotransmissores pode excitar (ativar) o neurônio pós-sináptico ou inibir (bloquear) a atividade do neurônio pós-sináptico. Neurônios pós-sinápticos recebem múltiplos neurotransmissores e sinais elétricos e, ao final, somam essas entradas. Se mais sinais excitatórios são recebidos, o neurônio dispara; se a soma dos sinais for inibitória, o neurônio não dispara e não influencia a atividade de outros neurônios. Esse acréscimo de respostas é chamada soma.
Outras formas de soma são
Somação espacial: múltiplos impulsos recebidos em diferentes locais do neurônio são somados
Soma temporal: impulsos recebidos em um curto período de tempo são então somados.
Para um neurônio produzir um sinal e disparar, ele deve alcançar um potencial limiar. Um potencial limiar é produzido por um aumento líquido do influxo de sódio na célula durante a troca de íons de sódio e potássio. Quando sódio suficiente entra na célula, o limiar é atingido e um potencial de ação é disparado.
Neurotransmissão
Os potenciais de ação abrem os canais de cálcio (Ca) axônicos (não mostrados). O Ca++ ativa a liberação dos neurotransmissores das vesículas onde eles estão armazenados. As moléculas de neurotransmissores enchem a fena sináptica. Algumas se ligam aos receptores pós-sinápticos, iniciando a resposta. As outras são bombeadas de volta para dentro do axônio e armazenadas ou difundidas nos tecidos circundantes. |
A quantidade de neurotransmissores na terminação normalmente independe da atividade do nervo e mantém-se relativamente constante, pela modificação da captação de precursores de neurotransmissores ou da atividade de enzimas envolvidas na síntese ou degradação de neurotransmissores.
A interação entre neurotransmissor e receptor deve terminar rapidamente para finalizar a ação do neurotransmissor ou permitir a ativação rápida e repetida dos receptores. Depois de os neurotransmissores interagirem com os receptores
Podem ser rapidamente bombeados de volta para o interior das terminações nervosas pré-sinápticas (recaptação) para reciclagem ou destruição.
Eles podem ser quebrados por enzimas perto dos receptores.
Podem difundir-se para áreas vizinhas e serem removidos.
Os neurotransmissores recaptados pelas terminações nervosas são reinternalizados em grânulos ou vesículas na terminação axônica para reutilização.
As disfunções desses processos podem resultar em doenças clínicas. Por exemplo, postula-se que a perda de memória na doença de Alzheimer envolva insuficiência do neurotransmissor acetilcolina nas sinapses, que age como mediador do estabelecimento de novas memórias. Certos fármacos (p. ex., donepezil, galantamina, rivastigmina) bloqueiam a enzima acetilcolinesterase (que decompõe a acetilcolina) e aumentam a quantidade de acetilcolina na sinapse. Como resultado, a função da memória pode melhorar.
Alguns tipos únicos de neurônios podem liberar 2 ou mais neurotransmissores diferentes (chamados co-transmissão) — por exemplo, acetilcolina e glutamato. Múltiplos neurotransmissores podem agir em um único neurônio pós-sináptico ou afetar vários neurônios pós-sinápticos. A cotransmissão permite uma comunicação complexa entre os neurônios.
Os neurotransmissores também podem facilitar alterações mais a longo prazo envolvendo vias adicionais, como alterações na atividade de genes e proteínas.
Receptores
Os receptores de neurotransmissores são complexos proteicos dispostos através da membrana celular. Sua natureza determina se um neurotransmissor é excitatório ou inibitório. Receptores continuamente estimulados por neurotransmissores ou fármacos tornam-se dessensibilizados (downregulated); aqueles que não são estimulados por seus neurotransmissores ou são cronicamente bloqueados por fármacos tornam-se hipersensíveis (upregulated). A dessensibilização e a hipersensibilização dos receptores influenciam fortemente o desenvolvimento de tolerância e dependência física. Correlatos clínicos desse conceito:
No transplante de órgãos ou tecidos, a denervação priva os receptores de seus neurotransmissores; como resultado, os órgãos transplantados podem se tornar excessivamente sensíveis à estimulação neural.
Na medicina da dependência química, os sintomas de abstinência podem ser explicados, ao menos em parte, por um fenômeno de rebote decorrente da alteração de afinidade ou densidade dos receptores.
A maioria dos neurotransmissores interage principalmente com receptores pós-sinápticos, mas alguns receptores estão localizados em neurônios pré-sinápticos, proporcionando o controle preciso da liberação de neurotransmissores.
Existem 2 famílias de receptores: ionotrópicos e metabotrópicos. Receptores ionotrópicos (p. ex., receptores de N-metil-D-glutamato, quinato-quisqualato, acetilcolina nicotínica, glicina e receptores de ácido gama-aminobutírico [GABA]) consistem em canais de íons que se abrem quando ligados ao neurotransmissor e provocam uma resposta muito rápida. Em receptores metabotrópicos (p. ex., receptores de serotonina, alfa e beta-adrenérgicos e dopaminérgicos), os neurotransmissores interagem com proteínas G e ativam outra molécula (um segundo mensageiro, como cAMP) que catalisa uma cadeia de eventos por meio da fosforilação proteica ou mobilização de cálcio, ou ambas; as alterações celulares mediadas por segundos mensageiros são mais lentas e permitem um ajuste melhor da resposta ionotrópica neurotransmissora rápida. Muito mais neurotransmissores ativam receptores específicos que segundos mensageiros.
Principais neurotransmissores e receptores
Pelo menos 100 substâncias podem agir como neurotransmissores; aproximadamente 18 são de grande importância. Várias ocorrem em formas ligeiramente distintas. Os neurotransmissores podem ser agrupados em diferentes classes, como
Moléculas pequenas (p. ex., glutamato, aspartato, ácido gama-aminobutírico, glicina, adenosina, acetilcolina, serotonina, histamina, noradrenalina)
Neuropeptídeos (p. ex., endorfinas)
Moléculas gasosas (p. ex., óxido nítrico, monóxido de carbono)
Endocanabinoides
Glutamato e aspartato
Os aminoácidos glutamato e aspartato são os principais neurotransmissores excitatórios no SNC e podem contribuir para a tolerância ao tratamento com opioides e mediar a hiperalgesia. Estão presentes no córtex cerebral, cerebelo e medula espinal. Em neurônios, a síntese de óxido nítrico aumenta em resposta ao glutamato. O glutamato em excesso pode ser tóxico, causando aumento de cálcio intracelular, radicais livres e atividade da proteinase.
Classificam-se os receptores de glutamato (estimulados pelo glutamato e menos fortemente pelo aspartato) como receptores de NMetilDAspartato e receptores não NMDA. A PCP (também conhecida como “pó de anjo”) e a memantina (utilizada no tratamento da doença de Alzheimer) ligam-se a receptores NMDA.
Ácido gama-aminobutírico
O ácido gama-aminobutírico (GABA), um aminoácido derivado do glutamato, é o principal neurotransmissor inibitório no cérebro. Após interação com o seu receptor, o GABA é recaptado ativamente para o interior da terminação nervosa e metabolizado. A glicina, com ação similar ao GABA, ocorre principalmente nos interneurônios (células de Renshaw) da medula espinal e nos circuitos que relaxam os músculos agonistas.
Os receptores de GABA são classificados como GABAA (ativam canais de cloro) e GABAB (potencializam a formação de AMPc). Os receptores GABA-A são o local de ação de vários fármacos neuroativos, incluindo benzodiazepinas, barbitúricos, picrotoxina e muscimol. O álcool também se liga aos receptores GABA-A. Os receptores GABA-B são ativados pelo baclofeno, utilizado para tratar espasmos musculares.
Serotonina
A serotonina (5-hidroxitriptamina, ou 5-HT) é produzida pelos núcleos da rafe e neurônios da linha mediana da ponte e da parte superior do tronco encefálico, e é sintetizada a partir do triptofano. Os níveis de serotonina são controlados pela captação de triptofano e pela MAO intraneuronal que degrada a serotonina. Finalmente, a serotonina é excretada na urina como ácido 5-hidroxi-indoacético, ou 5-HIAA.
Receptores serotoninérgicos (5-HT, com pelo menos 15 subtipos) são classificados como 5-HT1 (com 4 subtipos), 5-HT2 e 5-HT3. Os agonistas seletivos do receptor de serotonina (p. ex., sumatriptana) podem cessar a enxaquecas. Os inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRSs) também podem ser utilizados para tratar vários transtornos de saúde mental (p. ex., depressão, ansiedade, transtorno obsessivo-compulsivo, transtorno de estresse pós-traumático).
Acetilcolina
A acetilcolina é o principal neurotransmissor dos neurônios motores bulboespinais, fibras pré-ganglionares autônomas, fibras pós-ganglionares colinérgicas (parassimpáticas) e muitos outros neurônios do sistema nervoso central (p. ex., nos gânglios da base e no córtex motor). É sintetizada a partir da colina e da acetil coenzima A pela colina acetiltransferase, e sua ação é rapidamente terminada pela acetilcolinesterase. Os níveis de acetilcolina são regulados pela colina acetiltransferase e pela captação de colina. Os níveis desse neurotransmissor são mais baixos em pacientes com doença de Alzheimer.
Os receptores colinérgicos são classificados como nicotínicos N1 (na medula adrenal e nos gânglios autonômicos) ou N2 (no músculo esquelético) ou muscarínicos M1 a M5 (amplamente distribuídos no SNC). O receptor M1 está presente no sistema nervoso autônomo, corpo estriado, córtex cerebral e hipocampo; o receptor M2 no sistema nervoso autônomo, coração, musculatura lisa do intestino, ponte, bulbo e cerebelo.
Dopamina
A dopamina interage com alguns receptores em algumas fibras nervosas periféricas e muitos neurônios centrais (p. ex., na substância negra, mesencéfalo, área tegmentar ventral e hipotálamo). A dopamina é sintetizada a partir do aminoácido tirosina. Após a liberação e a interação com os receptores, a dopamina é bombeada ativamente (recaptada) de volta à terminação nervosa. A tirosina hidroxilase e a MAO (que decompõem a dopamina) regulam os níveis de dopamina nas terminações nervosas.
Os receptores dopaminérgicos são classificados como D1 a D5. Os receptores D3 e D4 atuam no controle do pensamento (limitando os sintomas negativos da esquizofrenia); a ativação do receptor D2 controla o sistema extrapiramidal. Entretanto, a afinidade do receptor não prediz a resposta funcional (atividade intrínseca). Por exemplo, ropinirol, que tem alta afinidade com o receptor D3, tem atividade intrínseca por meio da ativação dos receptores D2.
Noradrenalina
A noradrenalina é o neurotransmissor da maioria das fibras simpáticas pós-ganglionares e de muitos neurônios centrais (p. ex., no lócus cerúleo e no hipotálamo). O precursor tirosina é convertido em dopamina, que é hidroxilada pela dopamina beta-hidroxilase em noradrenalina. Após liberação e interação com receptores, uma parte da noradrenalina é degradada pela COMT e o restante é recaptado pela terminação nervosa, onde é degradada pela MAO. A tirosina hidroxilase, a dopamina beta-hidroxilase e a MAO regulam os níveis intraneuronais de noradrenalina.
Os receptores adrenérgicos são classificados como alfa-1 (pós-sinápticos no sistema simpático), alfa-2 (pré-sinápticos no sistema simpático e pós-sinápticos no encéfalo), beta-1 (no coração) e beta-2 (em outras estruturas inervadas pelo sistema simpático).
Endorfinas e encefalinas
Endorfinas e encefalinas são opioides.
As endorfinas são polipeptídeos grandes que ativam muitos neurônios centrais (p. ex., no hipotálamo, na amígdala, no tálamo e no lócus cerúleo). O corpo celular contém um polipeptídeo extenso denominado pró-opiomelanocortina, o precursor de alfa, beta e gama-endorfinas. A pró-opiomelanocortina é transportada distalmente pelo axônio e clivada em fragmentos; uma é a beta-endorfina, presente em neurônios que se projetam para a substância cinzenta central (periaqueductal) do mesencéfalo, estruturas límbicas e principais neurônios catecolaminérgicos do encéfalo. Após liberação e interação com receptores, a beta-endorfina é hidrolisada por peptidases.
Encefalinas incluem a met-encefalina e a leu-encefalina, que são pequenos peptídeos presentes em muitos neurônios centrais (p. ex., no globo pálido, tálamo, núcleo caudado e na substância cinzenta central). A proencefalina, seu precursor, é formada no corpo celular e, em seguida, é clivada por peptidases específicas em peptídeos ativos. Essas substâncias também estão presentes na medula espinal, onde atuam como neuromoduladores dos sinais de dor.
Os neurotransmissores desses sinais, no corno posterior da medula espinal, são o glutamato e a substância P. As encefalinas diminuem a quantidade dos neurotransmissores liberados e hiperpolarizam (tornam mais negativa) a membrana pós-sináptica, reduzindo a geração dos potenciais de ação e percepção de dor no giro pós-central. Após liberação, as encefalinas são hidrolisadas em peptídeos menores inativos e aminoácidos. A inativação rápida impede que essas substâncias sejam clinicamente úteis. Por outro lado, moléculas mais estáveis (p. ex., morfina) são utilizadas como analgésicos.
Os receptores de endorfina-encefalina (opioides) são classificados como mu-1 e mu-2 (afetam a integração sensorimotora e a analgesia), delta-1 e delta-2 (afetam a integração motora, a função cognitiva e a analgesia) e kappa-1, kappa-2 e kappa-3 (afetam a regulação do balanço hídrico, a analgesia e a ingestão de alimentos). Novos dados sugerem a presença de uma quantidade muito maior de subtipos de receptores, com implicações farmacológicas.
Outros neurotransmissores
As dinorfinas são um grupo de 7 peptídeos com sequências similares de aminoácidos. São opioides, como as encefalinas.
O peptídeo substância P modula a resposta neural à dor e ao humor e ocorre em neurônios centrais (na habênula, substância negra, gânglios basais, medula e hipotálamo). Também está altamente concentrado nos gânglios da raiz dorsal. Sua liberação é disparada por estímulos dolorosos intensos. A substância P também modula náuseas e vômitos por meio da ativação de receptores NK1A localizados no tronco encefálico.
O óxido nítrico (NO), um gás lábil que medeia muitos processos neuronais, é gerado a partir de arginina pela NO sintetase. Os neurotransmissores que aumentam o cálcio intracelular (p. ex., substância P, glutamato, acetilcolina) estimulam a síntese de óxido nítrico em neurônios que expressam a óxido nítrico sintetase. O NO pode ser um mensageiro intracelular e postula-se que modula certas respostas pré e pós-sinápticas por difusão de uma célula para outra. Ele pode aumentar a neurotoxicidade do glutamato mediada pelo receptor NMDA (p. ex., na doença de Parkinson, no acidente vascular cerebral ou na doença de Alzheimer). O NO afeta outros neurotransmissores (p. ex., GABA e acetilcolina) alterando o influxo de cálcio nas células para aumentar a liberação de outros neurotransmissores.
Neurotransmissores gasosos adicionais incluem o monóxido de carbono (CO) e o sulfeto de hidrogênio (H2S). Esses transmissores são produzidos nas células em todo o corpo (incluindo o encéfalo). O CO endógeno é produzido a partir do metabolismo do heme e pode atuar nos processos que envolvem a produção de febre, inflamação, sobrevivência celular e controle da dilatação dos vasos sanguíneos. Várias enzimas estão envolvidas na produção de H2S, que se acredita ser necessário para o encéfalo formar e reter memórias.
Substâncias com funções não tão bem estabelecidas em neurotransmissão incluem histamina, vasopressina, peptídeo intestinal vasoativo, carnosina, bradicinina, colecistocinina, bombesina, somatostatina, fator liberador de corticotropina, neurotensina e, possivelmente, adenosina.
Endocanabinoides são neurotransmissores endógenos à base de lipídios que modulam as funções encefálicas, endócrinas e do sistema imunitário.
Distúrbios associados a defeitos na neurotransmissão
Os distúrbios ou substâncias que alteram a produção, liberação, recepção, quebra ou receptação de neurotransmissores, ou que alteram o número e afinidade dos receptores, podem causar sintomas neurológicos ou psiquiátricos, além de causar doença (ver tabela Exemplos de distúrbios associados a defeitos de neurotransmissão). Os fármacos que modificam a neurotransmissão podem aliviar muitos desses distúrbios (p. ex., doença de Parkinson, depressão).
Exemplos de distúrbios associados a defeitos de neurotransmissão
Distúrbio | Fisiopatologia | Tratamento |
|---|---|---|
Desequilíbrio de neurotransmissor | ||
Depósitos extracelulares de beta-amiloide, emaranhados intracelulares neurofibrilares e placas senis, particularmente no sistema límbico (p. ex., hipocampo), na área de associação do córtex e em neurônios que sintetizam e utilizam acetilcolina (p. ex., no núcleo basal de Meynert e em suas amplas projeções no córtex) | Inibidores da colinesterase (donepezila, rivastigmina, galantamina) retardam a degradação sináptica de acetilcolina e, portanto, melhoram discretamente a função cognitiva e a memória. A memantina, antagonista de receptor NMDA, pode diminuir a progressão da doença e aumentar a autonomia. Tratamentos futuros podem envolver fármacos que aumentam os níveis de H2S no encéfalo e, assim, melhoram a memória de curto prazo ou afetam os níveis de NO no encéfalo e, portanto, melhoram a memória de longo prazo. | |
Pode refletir a atividade reduzida do GABA, talvez decorrente de desequilíbrio de inibidores endógenos, de estimuladores de receptores do GABA, ou de ambos Também pode envolver desequilíbrios em respostas de noradrenalina e 5-HT | As benzodiazepinas aumentam a probabilidade da abertura de canais de cloreto modulados por GABA, pela ativação do receptor GABA-A. Os ISRS são os fármacos de escolha para o tratamento de longo prazo porque pode se desenvolver tolerância às benzodiazepinas. | |
Possível hiperserotonemia, que ocorre em 30–50% dos autistas, sem evidências de anormalidades centrais da 5-HT | Os ISRS e a risperidona podem ser úteis. | |
Lesão (p. ex., trauma, hipóxia, convulsões prolongadas) que estimula a liberação excessiva de neurotransmissores excitatórios (p. ex., glutamato), provocando acúmulo de cálcio intracelular, que contribui para a morte neuronal | Em modelos experimentais de isquemia e lesão, os bloqueadores de canais de cálcio, glicina e antagonistas mais antigos de receptores NMDA (p. ex., dextrometorfano, cetamina) podem reduzir o grau de perda neuronal na isquemia experimental, mas não são eficazes em seres humanos. | |
Anormalidades complexas em transmissão colinérgica, catecolaminérgica (noradrenérgica, dopaminérgica) e serotoninérgica (5-HT) Possível envolvimento de outros hormônios e neuropeptídeos (p. ex., substância P, dopamina, acetilcolina, GABA) | Antidepressivos dessensibilizam (downregulate) direta ou indiretamente os receptores, inibindo a recaptação de 5-HT (como os ISRS) e noradrenalina ou dopamina ou bloqueando a MAO. O bloqueio de 5-HT2A/2C (um tipo de receptor 5-HT abundante na área pré-frontal) pode aumentar a eficácia dos ISRS (p. ex., trazodona). | |
Convulsões consistem em disparos súbitos e sincrônicos de alta frequência efetuados por grupos de neurônios localizados em áreas cerebrais específicas, talvez causadas por aumento de atividade de glutamato ou de atividade reduzida do GABA | Fenitoína, lamotrigina, carbamazepina, valproato, topiramato e outros anticonvulsivantes (p. ex., zonisamida, oxcarbazepina) estabilizam os canais de sódio dependentes de voltagem. Etossuximida e gabapentina diminuem certas correntes de cálcio. Fenitoína também reduz a liberação excessiva de neurotransmissores. Lamotrigina pode reduzir os níveis de glutamato e aspartato. O fenobarbital e benzodiazepinas aumentam a ativação de GABA afetando o complexo receptor de GABAA e canal de cloreto. Tiagabina bloqueia a captação de GABA pela glia. Valproato aumenta as concentrações de GABA. Topiramato aumenta a atividade GABA. | |
Doença de Huntington (coreia) | Dano neuronal importante no córtex e no corpo estriado decorrente da expansão na poliglutamina (codificada por repetição de CAG), produzido por um gene anormal no cromossomo 4 (o gene anormal produz a proteína huntingtina em excesso, a qual pode se combinar com moléculas que induzem a estimulação excessiva de células por neurotransmissores aminoácidos excitatórios como o glutamato) | Não existe tratamento específico, mas os fármacos que bloqueiam receptores NMDA podem impedir os efeitos tóxicos do glutamato em excesso. Fármacos miméticos de GABA são ineficazes. |
Níveis aumentados de noradrenalina e dopamina, níveis reduzidos de 5-HT e neurotransmissão anormal de glutamato | Lítio é a primeira escolha tradicional. Reduz a liberação de noradrenalina e aumenta a síntese de 5-HT. O valproato e a lamotrigina são benéficos, possivelmente por normalizarem a transmissão de glutamato. Topiramato bloqueia os canais de sódio dependentes de voltagem, aumenta a atividade de GABA em alguns subtipos de receptor GABAA, antagoniza o subtipo de receptor de glutamato AMPA/kainate e inibe a enzima anidrase carbônica, particularmente as isoenzimas II e IV. Acredita-se q ue a gabapentina se ligue à subunidade alfa-2/delta (1 e 2) dos canais de cálcio dependentes de voltagem no sistema nervoso central. Carbamazepina e oxcarbazepina estabilizam os canais de sódios dependentes de voltagem. | |
Bloqueio de receptores D2 de dopamina por fármacos (p. ex., fármacos antipsicóticos, metilfenidato) ou supressão abrupta de agonista dopaminérgico, resultando em rigidez muscular, febre, alteração do estado mental e instabilidade autonômica | O tratamento com agonista D2 (p. ex., bromocriptina) anula o distúrbio de neurotransmissão. Outros fármacos também são utilizados, se necessário (p. ex., dantroleno, um bloqueador muscular direto, é utilizado para bloquear os espasmos musculares). | |
Lesão tecidual, que causa liberação da substância P e glutamato no corno posterior da medula espinal e libera outras macromoléculas mediadoras dos sinais da dor, como CGRP (que pode dilatar os vasos sanguíneos cranianos e levar à dor da enxaqueca) e neurocinina A e bradicinina, que estão primariamente localizadas nas lâminas II e IV da medula espinal Mais modulação destes sinais pelas endorfinas (na medula espinal) e por 5-HT e noradrenalina (nas vias descendentes que se originam no cérebro) | AINEs inibem a síntese de prostaglandina seletivamente (com inibidores COX-2 — p. ex., celecoxibe, parecoxibe) ou não seletivamente (com inibidores da COX-1 e COX-2 — p. ex., ibuprofeno, naproxeno) e reduzem a formação do impulso doloroso. Analgésicos opioides (p. ex., morfina) ativam os receptores de endorfina-encefalina (mu, delta, e kappa) reduzindo a transmissão do impulso doloroso. Novos tratamentos que podem bloquear os receptores de CGRP podem tratar a dor no sistema nervoso. Esses tratamentos alteram a sinalização de CGRP e, assim, aliviam a dor durante enxaquecas; pode-se considerá-los para o tratamento da dor facial, de neuropatias diabéticas e da dor após tratamentos contra o câncer. | |
Inibição do sistema dopaminérgico decorrente do bloqueio de receptores dopaminérgicos por fármacos antipsicóticos | Fármacos anticolinérgicos reduzem a atividade colinérgica e restabelecem o equilíbrio entre os sistemas colinérgico e dopaminérgico. | |
Perda de neurônios dopaminérgicos da parte compacta da substância negra e de outras áreas, com níveis reduzidos de dopamina e metencefalina, alteração do equilíbrio de dopamina/acetilcolina e resultante hiperatividade da acetilcolina estriatal | A levodopa chega à fenda sináptica, é captada pelo axônio por meio de neurônios nigrais pré-sinápticos e é descarboxilada em dopamina, que é secretada na fenda para ativar os receptores dendríticos da dopamina. A amantadina aumenta a liberação pré-sináptica de dopamina; agonistas dopaminérgicos estimulam receptores de dopamina, apesar de bromocriptina, pramipexol e ropinirol se ligarem aos subtipos de receptores de dopamina de D2, D3 e D4. Fármacos anticolinérgicos reduzem a atividade do sistema colinérgico, restabelecendo o equilíbrio de dopamina e acetilcolina. Os inibidores da MAO-B impedem a recaptação de dopamina, aumentando seus níveis. A selegilina, um inibidor da MAO-B, bloqueia a degradação de dopamina e assim prolonga a resposta à levodopa e permite a redução da dosagem de carbidopa/levodopa. Inibidores de catecol-O-metiltransferase (COMT) também inibem a degradação de dopamina. | |
O aumento de liberação pré-sináptica, de síntese de dopamina, de sensibilidade ou densidade dos receptores de dopamina pós-sinápticos ou uma combinação destes | Os fármacos antipsicóticos bloqueiam os receptores de dopamina e reduzem a hiperatividade dopaminérgica ao nível normal. O haloperidol bloqueia preferencialmente os receptores D2 e D3 (alta afinidade) e D4 (baixa afinidade) em áreas mesocorticais. A clozapina tem alta afinidade pelos receptores D4 e 5-HT2, sugerindo envolvimento do sistema 5-HT na patogênese da esquizofrenia e em sua resposta ao tratamento. A clozapina apresenta risco significativo de leucopenia. A olanzapina e a risperidona, similarmente ao haloperidol, também possuem alta afinidade por receptores 5-HT2 e D2. | |
Receptores de dopamina hipersensíveis em decorrência do bloqueio crônico por fármacos antipsicóticos | A redução das doses de antipsicóticos pode diminuir a hipersensibilidade dos receptores de dopamina; entretanto, em alguns casos, as alterações podem ser irreversíveis. | |
Neurotransmissores normais que são bloqueados ou destruídos pelo sistema imunitário | ||
Reflete a inativação de receptores de acetilcolina e alterações histoquímicas pós-sinápticas na junção neuromuscular em decorrência de reações autoimunes | Fármacos anticolinesterásicos inibem a acetilcolinesterase, aumentam os níveis de acetilcolina na junção e estimulam os receptores remanescentes, aumentando a atividade muscular. | |
Captação neuronal de neurotransmissores diminuída | ||
Possível destruição de neurônios motores superiores e inferiores, possivelmente causada em parte por toxicidade por glutamato | Riluzol, que inibe a transmissão por glutamato, aumenta discretamente a sobrevida. | |
Neurotransmissores normais e defeitos de canal iônico | ||
Ataxias episódicas | Canais de potássio controlados por voltagem defeituosos, produzindo movimentos ondulatórios distais e falta de coordenação mioquimia | O tratamento com acetazolamida é eficaz em alguns tipos de ataxia episódica. |
Paralisia periódica hiperpotassêmica | Inativação reduzida dos canais de sódio | As crises graves podem ser eliminadas por gluconato de cálcio, glicose e insulina. |
Paralisia periódica hipopotassêmica | Canais de cálcio dependentes de voltagem defeituosos | As crises agudas podem ser eliminadas por sais de potássio. A acetazolamida é eficaz na prevenção. |
Anticorpos que reduzem a liberação pré-sináptica de acetilcolina | Corticoides, 3,4-diaminopiridina (DAP), guanidina, imunoglobulinas intravenosas e plasmaférese podem ser úteis. | |
Paramiotonia congênita | Canais de sódio controlados por voltagem defeituosos, produzindo miotonia induzida por fio e fraqueza episódica | Mexiletina (um bloqueador do canal de sódio) e acetazolamida (inibidor da anidrase carônica) podem ser úteis. |
Encefalite de Rasmussen | Produção pós-viral de anticorpos contra receptores de glutamato, afetando os canais controlados por glutamato O tipo mais característico de epilepsia parcial contínua | Corticoides e fármacos antivirais geralmente são ineficazes. A hemisferectomia funcional (p. ex., cortar o corpo caloso) pode controlar as convulsões quando não ocorre remissão espontânea. |
Doença de sobressalto (hiperekplexia, síndrome do lactente enrijecido) | Mutação no gene da subunidade alfa-1 do canal controlado por glicina Caracterizada por rigidez, mioclonia noturna e um reflexo de sobressalto exagerado com hiper-reflexia e queda | Clonazepam ou certos anticonvulsivantes (p. ex., fenitoína, fenobarbital, diazepam, valproato) podem causar melhora. |
Intoxicação | ||
Inibição da liberação de acetilcolina dos neurônios motores pela toxina do Clostridium botulinum | Não existe terapia com fármaco específico. Utilizam-se quantidades muito pequenas de veneno para tratar algumas distonias ou espasticidade, dor neuropática e enxaquecas, ou reduzir as rugas cutâneas para efeito cosmético. | |
Amanita muscaria: contém ácido ibotênico (que tem efeitos similares aos do glutamato) e um metabólito similar ao muscimol (que tem efeitos similares aos do GABA) Inocibe e Clitocibe spp: estimulação dos receptores muscarínicos pela muscarina e compostos relacionados | O tratamento é de suporte, pois não há fármacos para reverter os efeitos sobre a neurotransmissão. A atropina ajuda a reverter as manifestações muscarínicas. | |
Inibição irreversível da acetilcolinesterase e aumento marcante dos níveis de acetilcolina na fenda sináptica | A pralidoxima remove a toxina da acetilcolinesterase e ajuda a reverter as manifestações nicotínicas, assim como muscarínicas. A atropina ajuda a reverter rapidamente os efeitos muscarínicos. | |
Veneno da cobra Bungarus multicinctus (cobra de Taiwan) | Bloqueia os receptores de acetilcolina na junção neuromuscular pela toxina alfa da Bungarus | Soro antiofídico parece ser eficaz e está disponível. |
*Síndrome de Eaton-Lambert é uma síndrome paraneoplásica mediada por anticorpos que tipicamente ocorre em carcinomas pulmonares de pequenas células. Pode estar presente antes de o tumor se manifestar. | ||
CGRP = peptídeo relacionado com o gene da calcitonina; CRF = fator de liberação de corticotrofina (ACTH); GABA = ácido gama-aminobutírico; H2S = sulfeto de hidrogênio; 5-HT = serotonina; IVIG = imunoglobulina IV; MAO = monoamina oxidase; MAO-B = MAO tipo B; NMDA =N-metil-d-aspartato; NO = óxido nítrico; AINE = anti-inflamatório não esteroide; PIP2 = fosfatidilinositol 4,5-bifosfato; SSRI = inibidor seletivo da recaptação de serotonina. | ||
