Tratamento farmacológico do diabetes mellitus

A maioria das preparações de insulina é, atualmente, composta de insulinas humanas recombinantes, praticamente eliminando as reações alérgicas ao fármaco, antes comuns, quando era extraída de fontes animais. Alguns análogos estão disponíveis. Esses análogos foram criados pela modificação das moléculas da insulina humana que alteram a velocidade da absorção e a duração de sua ação.

Os tipos de insulina costumam ser categorizados de acordo com o tempo de início e duração da ação (ver tabela Início, pico e duração da ação das preparações de insulina humana). Mas esses parâmetros variam nos e entre os pacientes, dependendo de diversos fatores (p. ex., local e técnica de aplicação, quantidade de gordura subcutânea, fluxo de sangue no local da injeção).

As insulinas de ação rápida, como a lispro e a asparte, são rapidamente absorvidas porque a inversão dos pares de aminoácidos impede a associação da molécula de insulina a dímeros ou polímeros. Elas começam a reduzir a glicemia em 15 minutos, geralmente, mas têm curta duração de ação (< 4 horas). Essas insulinas são mais úteis durante as refeições para controlar os picos pós-prandiais de glicose no plasma. A insulina regular inalatória é uma insulina de ação rápida tomada com as refeições. Tem início de ação ligeiramente mais rápido em comparação à insulina de ação rápida injetada por via subcutânea, mas a dosagem é menos flexível e são necessários exames periódicos dos pulmões.

A insulina regular apresenta início de ação ligeiramente mais lento (30 a 60 minutos) do que lispro e asparte, mas duração mais longa (6 a 8 horas). É a única forma de insulina aprovada para utilização IV.

Insulinas de ação intermediária incluem insulina isofana (protamina neutra Hagedorn, ou NPH) e U-500 regular. O início da ação do isofano insulínico é cerca de 2 horas após a injeção; o efeito máximo é de 4 a 12 horas após a injeção e a duração da ação é de 18 a 26 horas. A insulina concentrada regular U-500 tem concentração máxima e duração de ação semelhantes (concentração máxima em 4 a 8 horas; duração 13 a 24 horas) e pode ser administrada 2 a 3 vezes ao dia.

As insulinas de ação prolongada, como glargina insulínica, detemir insulínico e U-300 insulínico, ao contrário da NPH, não têm ação máxima discernível e fornecem um efeito basal constante por 24 horas. A insulina degludeca (outra insulina de ação prolongada) tem uma duração de ação ainda maior, de mais de 40 horas. É administrada uma vez ao dia e, embora sejam necessários 3 dias até alcançar o estado de equilíbrio, a posologia é menos rígida.

As combinações de NPH e insulina regular e insulina lispro e protamina lispro (uma forma da lispro modificada para agir como NPH) estão comercialmente disponíveis em preparações pré-misturadas (ver tabela Início, pico e duração da ação das preparações de insulina humana). Outras apresentações pré-misturadas são a protamina asparte (uma forma de asparte modificada para agir como NPH) com insulina asparte e uma apresentação de degludeca e asparte pré-misturadas.

Os diferentes tipos de insulina podem ser misturados para injeção na mesma seringa, mas não devem ser pré-misturados em frascos, exceto pelo fabricante. Na ocasião, a mistura de insulinas pode alterar a velocidade de absorção das insulinas, produzindo efeitos variáveis e tornando o controle glicêmico menos previsível, em especial se misturadas > 1 hora antes da utilização. A insulina glargina nunca deve ser misturada a qualquer outra insulina.

Vários dispositivos de canetas de insulina estão disponíveis como alternativa ao frasco e às seringas convencionais. As canetas de insulina podem ser mais convenientes para a utilização longe de casa e podem ser preferíveis para pacientes com visão e/ou destreza manual limitadas. Aparelhos carregáveis para autoinjeção (para uso com seringa) podem ser úteis para pacientes que tenham medo de injeção; amplificadores de seringas estão disponíveis para pacientes com visão reduzida. Canetas de insulina "inteligentes" comunicam-se com um aplicativo de telefone celular para monitorar a administração de insulina e fazer recomendações de dosagem.

As insulinas lispro e asparte podem ser administradas de forma contínua com uma bomba de insulina (1). Em pessoas com resistência à insulina, às vezes utiliza-se uma concentração mais alta, de U500. A administração de insulina subcutânea por bomba de infusão contínua pode eliminar a necessidade de várias injeções por dia, oferecer o máximo de flexibilidade para os intervalos das refeições e reduzir de forma substancial a varação dos níveis da glicemia. As desvantagens incluem custo, falhas mecânicas provocando interrupção do suprimento de insulina e inconveniência de utilizar um dispositivo externo. Automonitoramento frequente e meticuloso e atenção rigorosa à função da bomba são necessários para a utilização segura e eficaz da bomba de insulina.

As bombas de insulina com sensor comunicam-se com um monitor contínuo da glicose e podem interromper o suprimento de insulina quando o nível de glicose cai. Além disso, estão disponíveis sistemas de administração de circuito fechado híbrido de insulina, também conhecidos como sistemas automatizados de administração de insulina. Um sistema de circuito fechado ou "pâncreas artificial" é aquele em que o aparelho calcula e administra automaticamente as doses de insulina por meio de uma bomba de insulina, com base em informações obtidas por um monitor contínuo da glicemia e um algoritmo interno. Os sistemas disponíveis ainda exigem informações do usuário quanto as doses do bolus.

1. 1. Kravarusic J, Aleppo G: Diabetes Technology Use in Adults with Type 1 and Type 2 Diabetes. Endocrinol Metab Clin North Am 49(1):37–55, 2020. doi: 10.1016/j.ecl.2019.10.006

A complicação mais comum é

• Hipoglicemia

Complicações raras incluem

• Hipopotassemia

• Reações alérgicas locais

• Reação alérgica generalizada

• Atrofia ou hipertrofia de gordura local

• Autoanticorpos anti-insulina circulantes

Hipoglicemia é a complicação mais comum do tratamento com insulina, ocorrendo com mais frequência quando o paciente tenta alcançar um controle estrito da glicemia e chegar a níveis glicêmicos próximos aos normais ou quando a glicose no sangue não é monitorada adequadamente. Os sintomas de hipoglicemia leve a moderada incluem cefaleia, sudorese, palpitação, atordoamento, visão turva, agitação e confusão. Os sintomas de hipoglicemia mais grave incluem convulsões e perda de consciência. Nos idosos, a hipoglicemia pode causar sinais e sintomas semelhantes aos de um acidente vascular encefálico com afasia ou hemiparesia e tem maior probabilidade de causar um acidente vascular encefálico, infarto agudo do miocárdio e morte súbita.

Deve-se instruir os pacientes a reconhecer os sintomas da hipoglicemia. Pacientes com diabetes mellitus tipo 1 de longa data podem não perceber os episódios de hipoglicemia por não apresentarem mais os sintomas autonômicos (hipoglicemia despercebida).

Em pacientes tratados com insulina ou fármacos para baixar a glicose (p. ex., sulfonilureias), considera-se hipoglicemia quando o nível de glicose no sangue é < 70 mg/dL (< 3,9 mmol/L); a hipoglicemia deve ser tratada para evitar reduções adicionais no nível de glicose e as consequências da hipoglicemia. Em geral, os sintomas da hipoglicemia respondem rapidamente à ingestão de açúcar.

Trata-se a hipoglicemia com a administração de uma forma de açúcar (glicose ou sacarose oral ou dextrose IV) e/ou glucagon ou dasiglucagon. Os pacientes em risco de hipoglicemia devem ter glucagon ou dasiglucagon em casa e em outros locais; deve-se instruir seus familiares e outras pessoas de confiança acerca do tratamento de emergências hipoglicêmicas.

Hiperglicemia pode resultar de uma dose muito alta de insulina na hora de deitar, que pode reduzir a glicose e estimular uma resposta contrarreguladora, levando à hiperglicemia matinal (fenômeno de Somogyi). Uma causa mais comum de hiperglicemia matutina não explicada, entretanto, é a elevação do GH pela manhã (fenômeno do alvorecer). Nesse caso, a dose de insulina da noite deve ser elevada, substituída por uma preparação de ação mais prolongada ou injetada mais tarde.

A hipopotassemia pode ser causada por desvios intracelulares de potássio decorrentes da estimulação da bomba sódio-potássio induzida pela insulina, mas é rara. Hipopotassemia é mais comum em cenários de tratamento grave quando os depósitos corpóreos podem estar depletados e usa-se insulina IV.

Reações alérgicas no local de injeção de insulina são raras, em especial com o uso de insulinas humanas, mas ainda assim continuam a ocorrer em pacientes com alergia a látex, por conta da borracha natural contida nos êmbolos dos frascos. Podem causar dor imediata ou queimação seguida de eritema, prurido e enduração — a última, às vezes, persistindo por dias. A maioria das reações desaparece espontaneamente após semanas de injeção contínua e não requer tratamentos específicos, apesar de anti-histamínicos propiciarem alívio sintomático.

Reação alérgica generalizada é extremamente rara em insulinas humanas, mas pode ocorrer quando a insulina é reiniciada após um lapso no tratamento. Os sintomas ocorrem 30 minutos a 2 horas após a injeção e incluem urticária, angioedema, prurido, broncoespasmo e anafilaxia. O tratamento com anti-histamínicos costuma ser suficiente, mas podem ser necessários adrenalina e glicocorticoides IV. Se o tratamento com insulina for necessário após uma reação alérgica generalizada, deve-se realizar teste cutâneo com painel de preparados de insulina purificados e dessensibilização.

A hipertrofia gordurosa local, ou lipo-hipertrofia, é uma reação comum causada pelo efeito lipogênico da insulina. A lipo-hipertrofia pode levar à variabilidade da absorção de insulina e pode ser evitada alternando-se os locais de injeção. Acredita-se que a lipoatrofia, uma entidade diferente, resulte de uma reação imunitária a um componente da preparação de insulina. Tornou-se muito rara com o uso de insulinas humanas, mas pode ser tratada com esteroides.

Os autoanticorpos anti-insulina circulantes são causas raras da resistência à insulina em pacientes que ainda tomam insulina animal e, às vezes, naqueles que usam insulinas humanas e análogas. Às vezes, pode-se tratar a resistência à insulina decorrente de anticorpos anti-insulina circulantes alterando as preparados de insulina (p. ex., de insulina animal para humana) e administrando corticoides ou imunossupressores e, às vezes, plasmaferese se necessário.

Os esquemas de tratamento variam de divisão-mistura duas vezes ao dia (p. ex., insulinas em doses fracionadas de ação intermediária e rápida) a esquemas mais fisiológicos “basal-bolus" usando várias injeções diárias (p. ex., dose única fixa de ação prolongada - basal - e doses prandiais variáveis - bolus - de insulina de ação rápida) ou bomba de insulina. O tratamento intensivo, definido como monitoramento de glicose ≥ 4 vezes ao dia e injeção de insulina ≥ 3 vezes ao dia, ou infusão contínua de insulina, é mais eficaz que o tratamento convencional (1 a 2 injeções diárias de insulina, com ou sem monitoramento) para prevenir retinopatia diabética, nefropatia e neuropatia. Entretanto, o tratamento intensivo pode resultar em episódios mais frequentes de hipoglicemia e ganho ponderal e só costuma ser mais eficaz para os pacientes que possam e queiram assumir o seu tratamento.

Em geral, a maioria dos pacientes com diabetes mellitus tipo 1 pode inicar com uma dose total de 0,2 a 0,8 unidades/kg/dia de insulina. Pacientes obesos podem necessitar de doses maiores. A reposição fisiológica é feita com a administração de 40 a 60% da dose diária de insulina na forma de insulina de ação intermediária ou de ação prolongada para cobrir as necessidades basais, sendo o restante administrado na apresentação de ação rápida ou ultrarrápida para compensar os aumentos pós-prandiais. Essa estratégia é mais eficaz quando a dose de insulina de ação rápida ou ultrarrápida é ajustada ao nível da glicemia pré-prandial e o conteúdo previsto da alimentação. Um fator de correção, também conhecido como fator de sensibilidade à insulina, é a quantidade que 1 unidade de insulina diminui no nível de glicemia do paciente em 2 a 4 horas; frequentemente calcula-se esse fator usando a "regra 1.800" ao utilizar insulina de ação rápida para correção (1.800/dose diária total de insulina). Para a insulina regular, pode-se usar a "regra 1.500". A dose de correção (nível atual de glicose - nível alvo de glicose/fator de correção) é a dose de insulina que irá diminuir o nível da glicemia no intervalo desejado. Pode-se acrescentar essa dose de correção à dose prandial de insulina que é calculada pelo número de carboidratos em uma refeição, usando a proporção carboidrato: insulina (PCI). Com frequência calcula-se a PCI usando a "regra 500" (500/dose diária total).

Para ilustrar o cálculo de uma dose na hora do almoço, vamos pressupor o seguinte:

• Dosagem da glicemia pré-prandial: 240 mg/dL (13,3 mmol/L)

• Dose diária total de insulina: 30 unidades de insulina basal + 10 unidades de insulina em bolus por refeição = 60 unidades no total, por dia

• Fator de correção (fator de sensibilidade à insulina): 1800/60 = 30 mg/dL/unidade (1,7 mEq/L/unit, ou 1,7 mmol/L)

• Conteúdo estimado de carboidratos da próxima refeição: 50 g

• Proporção de carboidrato:insulina (PCI): 500/60 = 8:1

• Glicemia-alvo: 120 mg/dL (6,7 mmol/L)

Dose prandial de insulina = 50 g de carboidrato divididos por 8 g/unidade de insulina = 6 unidades

Dose de correção = (240 mg/dL - 120 mg/dL)/30 fator de correção = 4 unidades ([13,3 mmol/L - 6,7 mmol/L]/1,7 = 4)

Dose total antes dessa refeição = dose prandial + dose de correção = 6 + 4 = 10 unidades de insulina de ação rápida

Esse esquema fisiológico permite maior liberdade de estilo de vida, pois o paciente pode pular ou adiar o horário das refeições e se manter normoglicêmico. Essas recomendações são para iniciar o tratamento; depois, a escolha dos esquemas baseia-se na resposta fisiológica e nas preferências do paciente e do médico. Os fatores de sensibilidade e a proporção entre o carboidrato e a insulina precisam ser ajustados e modificados de acordo com a resposta do paciente às doses de insulina. Esse ajuste exige um trabalho em estreita colaboração com um especialista em diabetes.

Os esquemas para o diabetes mellitus tipo 2 também podem variar. Em muitos pacientes, os níveis glicêmicos são controlados adequadamente com modificações no estilo de vida e hipoglicemiantes não insulínicos, mas deve-se adicionar a insulina quando a glicemia permanece inadequadamente controlada por ≥ 3 fármacos, se houver suspeita de o paciente ter deficiência de insulina ou o nível de açúcar no sangue é muito alto. Apesar de incomum, a causa pode ser diabetes mellitus tipo 1 com início na idade adulta. Na maioria dos casos, nas mulheres que engravidam, a insulina deve substituir os fármacos anti-hiperglicêmicos não insulina.

A razão para a associação de tratamento é mais forte para o uso de insulina com biguanidas orais ou sensibilizadores de insulina. Os esquemas variam de uma única injeção por dia de insulin de ação longa ou intermediária (geralmente ao deitar) até esquemas com múltiplas doses, utilizados para pacientes com diabetes mellitus tipo 1. Em geral, o esquema mais simples e eficaz é o preferível. Em razão da resistência à insulina, alguns pacientes com diabetes mellitus tipo 2 precisam de altas doses (> 2 unidades/kg/dia). Uma complicação comum é o ganho de peso, atribuível à redução da perda de glicose na urina e à melhora da eficiência metabólica.

As sulfonilureias (p. ex., gliburida, glipizida, glimeprida) são secretagogos de insulina. Diminuem a glicemia estimulando a secreção de insulina pelas células beta das ilhotas pancreáticas e podem, secundariamente, melhorar a função periférica e a sensibilidade hepática à insulina reduzindo a toxicidade da glicose. Sulfonilureias de primeira geração (aceto-hexamida, clorpropamida, tolazamida, tolbutamida) têm maior probabilidade de provocar efeitos adversos e são usados com menos frequência. Todas as sulfonilureias promovem hiperinsulinemia e ganho de peso de 2 a 5 kg, o que, ao longo do tempo, pode potencializar a resistência à insulina e limitar sua utilidade. Todas também podem causar hipoglicemia. Os fatores de risco incluem idade > 65 anos, utilização de fármacos de ação prolongada (em especial clorpropamida, gliburida, glipizida), alimentação e exercícios erráticos e insuficiência renal ou hepática.

A hipoglicemia causada por fármacos de ação prolongada pode persistir por dias após a interrupção do tratamento, ocasionalmente causa incapacidades neurológicas permanentes e pode ser fatal. Por esse motivo, alguns médicos internam os pacientes hipoglicêmicos, em especial os idosos. A clorpropamida também causa a síndrome de secreção inapropriada de ADH. A maioria dos pacientes que utiliza sulfonilureias em monoterapia acaba precisando de outros fármacos para atingir uma glicemia normal, o que sugere que as sulfonilureias podem exaurir a função das células beta. Entretanto, a piora da secreção de insulina e a resistência à insulina provavelmente são mais características do próprio diabetes mellitus do que dos fármacos utilizados para a doença.

Os secretagogos de insulina de ação rápida (repaglinida, nateglinida) estimulam a secreção da insulina de forma semelhante às sulfonilureias. Entretanto, apresentam ação mais rápida e podem estimular mais a secreção de insulina durante as refeições do que em outras ocasiões. Assim, podem ser especialmente eficazes para redução da hiperglicemia pós-prandial e parecem causar menor risco de hipoglicemia. Pode ocorrer ganho de peso, embora aparentemente menos com as sulfonilureias. Pacientes que não responderam a outros fármacos orais (p. ex., sulfonilureias, metformina) provavelmente não responderão a esses fármacos.

Biguanidas (metformina) reduzem a glicemia plasmática por diminuírem a produção hepática de glicose (gliconeogênese e glicogenólise). São consideradas sensibilizadoras periféricas à insulina, mas seu estímulo sobre a captação periférica de glicose pode ser simplesmente resultado de redução de glicose decorrente de seus efeitos hepáticos. As biguanidas também diminuem os níveis de lipídios e podem diminuir a absorção de nutrientes no trato gastrintestinal e aumentar a sensibilidade das células beta das ilhotas pancreáticas à glicose circulante. A metformina é a única biguanida comercialmente disponível nos Estados Unidos. É quase tão eficaz quanto as sulfonilureias na redução da glicemia, raramente causa hipoglicemia e pode ser utilizada com segurança com outros fármacos e insulina. Além disso, a metformina não causa ganho de peso e pode até promover perda ponderal por suprimir o apetite. Entretanto, o fármaco costuma causar efeitos gastrointestinais adversos (p. ex., dispepsia, diarreia), que, para a maioria das pessoas, desaparecem com o tempo. De modo menos comum, a metformina causa má absorção de vitamina B12, mas é rara a anemia clinicamente significativa.

A contribuição da metformina para a acidose láctica potencialmente fatal é muito rara, mas acredita-se que este fármaco seja contraindicado para os pacientes com risco de acidemia (como aqueles com insuficiência renal importante, hipóxia ou doença respiratória grave, alcoolismo, outras formas de acidose metabólica ou desidratação). O fármaco deve ser suspenso durante cirurgias, administração de contrastes IV e qualquer doença grave. Várias pessoas recebendo monotratamento com metformina acabam necessitando de outro fármaco.

Tiazolidinedionas (TZDs — pioglitazona, rosiglitazona) diminuem a resistência periférica à insulina (sensibilizadores à insulina), mas seu mecanismo de ação específico não é bem compreendido. O fármaco se liga a um receptor nuclear primário presente nas células adiposas [receptor ativado por proliferadores do peroxissoma gama (PPAR-gamma)] que está envolvido na transcrição dos genes que regulam o metabolismo da glicose e dos lipídios. TZDs também aumentam os níveis de lipoproteína de alta densidade (HDL), reduzem triglicerídeos e podem ter efeitos anti-inflamatórios e antiateroscleróticos. São tão eficazes quanto as sulfonilureias e a metformina na redução da hemoglobina A1C. As tiazolidinedionas podem ser benéficas no tratamento da doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA).

Apesar de uma TZD (troglitazona) causar insuficiência hepática aguda, os fármacos atualmente disponíveis não apresentam hepatotoxicidade comprovada. Entretanto, recomenda-se monitoramento periódico da função hepática. As TZD podem causar edema periférico, especialmente em pacientes que usam insulina, e podem agravar a insuficiência cardíaca em pacientes suscetíveis. O ganho de peso, decorrente do aumento da massa de tecido adiposo, é comum e pode ser substancial (> 10 kg) em alguns pacientes. A rasiglitazona pode aumentar o risco de insuficiência cardíaca, angina, infarto do miocárdio, acidente vascular encefálico e fraturas. A pioglitazona pode aumentar o risco de câncer de bexiga (embora os dados sejam conflitantes), insuficiência cardíaca e fraturas.

Os inibidores da alfa-glicosidase (acarbose, miglitol) inibem competitivamente enzimas intestinais que hidrolisam os carboidratos da alimentação; os carboidratos são digeridos e absorvidos mais lentamente, reduzindo assim as concentrações pós-prandiais de glicose. Os inibidores de alfa-glicosidase são menos eficazes que outros fármacos orais na redução da glicemia e os pacientes geralmente interrompem sua utilização por apresentarem dispepsia, flatulência e diarreia. Contudo, esses fármacos são seguros sob outros aspectos e podem ser usados em associação a todas as outras fármacos orais e insulina.

Os inibidores da dipeptidil peptidase 4 (p. ex., alogliptina, linagliptina, saxagliptina, sitagliptina) prolongam ação do peptídeo semelhante ao glucagon 1 (GLP-1) endógeno inibindo a enzima dipeptidil peptidase 4 (DPP-4), que participa da decomposição do GLP-1. GLP-1 é um peptídeo produzido no intestino delgado que estimula a secreção de insulina e inibe a secreção de glucagon; prolongar sua ação diminui, portanto, a glicemia. Ocorre ligeiro aumento do risco de pancreatite com os inibidores da DPP-4, mas afora isso, estes são considerados seguros e bem tolerados. A diminuição da hemoglobina A1C é discreta com os inibidores de DPP-4.

Os inibidores do cotransportador de sódio-glicose 2 (SGLT2) (canaglifozina, dapagliflozina, empagliflozina, ertugiflozina) inibem o SGLT2 no túbulo proximal do rim, o que bloqueia a reabsorção da glicose causando, assim, glicosúria e diminuindo a glicemia. Os inibidores de SGLT2 também podem causar perda ponderal modesta e diminuir a pressão arterial. Demonstrou-se que os inibidores da SGLT-2 diminuem a mortalidade, os principais eventos cardiovasculares adversos e as hospitalizações por insuficiência cardíaca em pacientes com risco aumentado de doença cardiovascular. Além disso, demonstrou-se que os inibidores da SGLT-2 previnem a progressão da doença renal crônica em pacientes com diabetes e reduz a taxa de filtração glomerular ou albuminúria.

Os efeitos adversos mais comuns são as infecções geniturinárias, sobretudo as infecções fúngicas. Também podem ocorrer sinais e sintomas de hipotensão ortostática. Os inibidores de SGLT-2 podem causar cetoacidose diabética (CAD) em pacientes com diabetes tipos 1 e 2, e a cetoacidose pode ocorrer em níveis sanguíneos mais baixos de glicose do que com as outras causas de CAD. O diagnóstico de CAD euglicêmica induzida por inibidores da SGLT-2 frequentemente é tardio, em razão da diminuição da glicemia. Um grande estudo mostrou aumento da amputação de membros inferiores com o uso de canagliflozina.

A bromocriptina é um agonista da dopamina que reduz a hemoglobina A1C em cerca de 0,5% por meio de um mecanismo desconhecido. Embora aprovado para diabetes tipo 2, não é costuma ser utilizado devido aos potenciais efeitos adversos.

Os agonistas do receptor de GLP-1 mimetizam os efeitos do GLP-1, um peptídeo produzido no intestino delgado que aumenta a secreção de insulina dependente da glicose e desacelera o esvaziamento gástrico. Os agonistas de GLP-1 também pode reduzir o apetite, promover perda ponderal e estimular a proliferação das células beta das ilhotas pancreáticas. Os exemplos são exenatida (um hormônio incretina), lixisenatida, liraglutida, dulaglutida, albiglutida e semaglutida. Há apresentações disponíveis para administração uma vez ao dia, duas vezes ao dia e semanal. Administram-se todos os agonistas do GLP-1 por meio de injeções subcutâneas; a semaglutida também está disponível na forma oral. Os efeitos adversos mais comuns dos agonistas do GLP-1 são gastrointestinais, sobretudo náuseas e vômitos. Os agonistas de GLP-1 também causam ligeiro aumento do risco de pancreatite. São contraindicados para os pacientes com história pessoal ou familiar de câncer tireoidiano medular porque houve maior risco desse tipo de câncer ocorreu nos testes com roedores.

A tirzepatida é o primeiro agonista do receptor de GIP/GLP1 disponível para o tratamento do diabetes tipo 2. É um peptídeo que age como um agonista do receptor para os receptores de GIP e GLP1. GIP e GLP-1 são incretinas produzidas no intestino delgado. A tirzepatida aumenta a secreção de insulina dependente de glicose, diminui a secreção de glucagon e desacelera o esvaziamento gástrico. Também diminui o apetite e induz a perda ponderal.

O análogo da amilina, pranlintida, mimetiza a amilina, hormônio das células beta das ilhotas pancreáticas que ajuda a regular as concentrações da glicemia pós-prandial. O pranlintide suprime a secreção pós-prandial de glucagon, retarda o esvaziamento gástrico e promove a saciedade. É administrado por injeção e utilizado em associação à insulina nas refeições. Os pacientes com diabetes tipo 1 recebem entre 30 e 60 mcg por via subcutânea antes das refeições; aqueles com diabetes tipo 2, 120 mcg.

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