A síndrome carcinoide ocorre em alguns pacientes com tumores carcinoides, caracterizando-se por rubor cutâneo, cólicas abdominais e diarreia. Pode ocorrer doença valvar cardíaca direita após vários anos. A síndrome resulta da secreção de substâncias vasoativas (incluindo serotonina, bradicinina, histamina, prostaglandinas e hormônios peptídicos) pelo tumor, que tipicamente é um carcinoide intestinal metastático. O diagnóstico é clínico e pela demonstração do aumento do ácido 5-hidroxi-indolacético. Pode ser necessário mapeamento com radionuclídios ou laparotomia para localizar o tumor. O tratamento dos sintomas é feito com o análogo de somatostatina ou octreotida, mas realiza-se resseção cirúrgica quando possível; a quimioterapia pode ser utilizada em tumores malignos.
(Ver também Visão geral dos tumores carcinoides.)
Etiologia da síndrome carcinoide
Os tumores endócrinos ativos do sistema endócrino periférico difuso ou parácrino (tumores neuroendócrinos) produzem várias aminas e polipeptídeos com sinais e sintomas correspondentes, incluindo a síndrome carcinoide. A síndrome carcinoide costuma decorrer de tumores malignos com atividade endócrina que se desenvolvem a partir de células neuroendócrinas (principalmente no íleo — ver Tumores do intestino delgado) e produzem serotonina. Contudo, pode ocorrer como resultado de tumores neuroendócrinos em outros locais do trato gastrintestinal (particularmente no apêndice e reto), pâncreas, brônquios ou, raramente, nas gônadas. É raro que certos tumores altamente malignos (p. ex., carcinoma de pequenas células pulmonares, carcinoma das células das ilhotas pancreáticas e carcinoma medular da tireoide) sejam responsáveis.
Um carcinoide intestinal não costuma causar síndrome carcinoide, exceto se houver metástase hepática, porque os produtos metabólicos liberados pelo tumor são rapidamente destruídos pelo sangue e pelas enzimas hepáticas na circulação porta (p. ex., serotonina pela monoaminoxidase hepática). As metástases hepáticas, entretanto, liberam produtos metabólicos pela veia hepática diretamente na circulação sistêmica. Os produtos metabólicos liberados por carcinoides primários pulmonares e ovarianos ultrapassam a via porta e podem, de maneira similar, induzir sintomas. Carcinoides intestinais raros, com disseminação apenas intra-abdominal, podem drenar diretamente para a circulação sistêmica ou linfática e causar sintomas.
Fisiopatologia da síndrome carcinoide
Serotonina, o principal hormônio produzido por tumores carcinoides, age no músculo liso e causa diarreia, cólicas e má absorção. Histamina e bradicinina, que são produzidas em quantidades menores, provocam rubor por causa de seus efeitos vasodilatadores.
O papel das prostaglandinas e de vários hormônios polipeptídeos, os quais podem ser produzidos por células parácrinas, aguarda mais investigações; elevações de concentrações de gonadotrofina coriônica humana e polipeptídeo pancreático estão ocasionalmente presentes em carcinoides.
Alguns pacientes evoluem com fibrose endocárdica no coração direito, levando à estenose pulmonar e regurgitação tricúspide. Lesões no lado esquerdo do coração, descritas nos casos de carcinoides brônquicos, são raras porque a serotonina é destruída durante a passagem pelos pulmões.
Sinais e sintomas da síndrome carcinoide
O sinal mais comum (e frequentemente mais precoce) da síndrome carcinoide é
Rubor desconfortável, tipicamente da cabeça e do pescoço
O rubor muitas vezes é precipitado por estresse emocional ou ingestão de alimentos, bebidas quentes ou álcool.
Podem ocorrer alterações marcantes de coloração da pele, variando de palidez ou eritema a uma coloração violácea.
Cólicas abdominais com diarreia reincidente ocorrem e, geralmente, são a principal queixa do paciente. Pode haver síndrome de má absorção.
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Pacientes com lesões valvulares podem apresentar sopro cardíaco. Poucos pacientes têm sibilos devido a broncoespasmos e alguns apresentam diminuição da libido e disfunção erétil. Pelagra raramente se desenvolve.
Diagnóstico da síndrome carcinoide
Teste para ácido 5-hidroxi-indolacético na urina (5-HIAA)
Suspeita-se de carcinoides com base em seus sinais e sintomas. O diagnóstico se confirma pela demonstração do aumento de secreção urinária do metabólito da serotonina 5-HIAA. Para evitar resultados falso-positivos, procede-se à mensuração após o indivíduo se abster de alimentos que contenham serotonina (p. ex., banana, tomate, ameixa, abacate, abacaxi, nozes, berinjela) por 3 dias. Certos fármacos, incluindo guaifenesina, metocarbamol e fenotiazinas, também interferem no exame e devem ser temporariamente interrompidas antes dele. No 3º dia, coleta-se uma amostra de urina de 24 horas para o exame. A excreção normal de 5-HIAA é < 10 mg/dia (< 52 micromol/dia); em pacientes com síndrome carcinoide, a excreção costuma estar > 50 mg/dia (> 260 micromol/dia).
No passado, testes de estímulo com gliconato de cálcio, catecolaminas, pentagastrina ou álcool foram utilizados para induzir o rubor. Embora esses testes possam ser úteis em casos de dúvida diagnóstica, eles raramente são utilizados e devem ser realizados com cuidado.
Localização do tumor
A localização do tumor envolve angiografia, TC ou RM. Essas são as mesmas técnicas usadas para localizar um carcinoide inoperante. A localização pode exigir avaliação extensa, às vezes incluindo laparotomia. Uma varredura com ligante de receptor de somatostatina marcado com radionuclídeo índio-111 pentetreotídeo, com iodo-123 metaiodobenzilguanidina ou, mais recentemente, com gálio-68 DOTATATE pode ser útil na identificação de metástases com alto grau de sensibilidade.
Exclusão de outras causas de rubor
Outras condições que apresentam rubor e que podem, consequentemente, ser confundidas com síndrome carcinoide devem ser excluídas. Em pacientes cuja excreção de 5-HIAA não está aumentada, distúrbios que envolvem a ativação sistêmica de mastócitos (p. ex., mastocitoses sistêmicas que aumentam as concentrações urinárias de metabólitos de histamina e elevam as concentrações de triptase sérica) e anafilaxia idiopática podem ser responsáveis.
Outras causas de rubor incluem menopausa, ingestão de etanol, fármacos como niacina e certos tumores (p. ex., vipomas, carcinoma de células renais, carcinoma medular de tireoide).
Prognóstico para síndrome carcinoide
O prognóstico depende do local primário, grau e estágio. Apesar da doença metastática, os tumores neuroendócrinos têm crescimento lento, e uma sobrevida de 10 a 15 anos não é incomum.
Tratamento da síndrome carcinoide
Ressecção cirúrgica
Octreotida e outros fármacos para os sintomas
A ressecção dos carcinoides gastrointestinais e pulmonares primários é, geralmente, curativa.
Para pacientes com metástases hepáticas, a cirurgia citorredutora, embora não curativa, pode aliviar os sintomas e, em alguns casos, prolongar a sobrevida. Além disso, os tratamentos locorregionais das metástases hepáticas pode ser feito com quimioembolização transarterial (TACE), embolização branda, radioembolização com microesferas de ítrio-90 ou ablação por radiofrequência. Outros tratamentos promissores para doença metastática ou recorrente incluem everolimo, um inibidor da rapamicina em mamíferos (mTOR) e radionuclídeos do receptor de peptídeo recém-desenvolvidos.
A radioterapia não é bem-sucedida, em parte por causa da má tolerância do tecido hepático normal à radiação.
Nenhum regime quimioterapêutico eficaz foi estabelecido. Normalmente, utiliza-se tratamento de combinação que inclui estreptozotocina, 5-fluorouracila e ciclofosfamida apenas para pacientes sintomáticos com doença metastática de grau 2 (grau intermediário) que não respondem a outras terapias ou têm altas taxas de proliferação tumoral. Entretanto, a duração da resposta é curta.
Alívio dos sintomas
Certos sintomas, como rubor, foram aliviados por análogos da somatostatina (que inibem a liberação da maioria dos hormônios) sem reduzir a 5-HIAA ou gastrina urinárias. Diversos estudos sugeriram bons resultados com análogos da somatostatina de ação prolongada, incluindo a octreotida e a lanreotida, que são os fármacos de escolha para controlar a diarreia e o rubor.
Inicia-se a octreotida a cerca de 50 mcg por via subcutânea, duas vezes ao dia, aumentando, se necessário, para uma dose total diária de até 750 mcg. Após estabilização por pelo menos 2 semanas na formulação de ação rápida, os pacientes podem passar para uma formulação de depósito de octreotida, 20 mg, por via intramuscular, a cada 4 semanas aumentando, se necessário, até o máximo de 30 mg. A lanreotida é uma formulação de depósito administrada como 120 mg por via subcutânea a cada 4 semanas.
O rubor pode ser tratado com fenotiazinas (p. ex., proclorperazina, 5 a 10 mg por via oral a cada 6 horas, ou clorpromazina, 25 a 50 mg por via oral a cada 6 horas). Bloqueadores de histamina tipo 2 (H2) também podem ser utilizados. Fentolamina (um alfa-bloqueador), 5 a 15 mg, IV preveniu experimentalmente o rubor induzido. Corticoides (p. ex., prednisona, 5 mg por via oral a cada 6 horas) pode ser útil para rubor grave causado por carcinoides brônquicos.
A diarreia pode ser controlada por
Codeína, 15 mg, via oral, a cada 4 a 6 horas
Tintura de ópio 0,6 mL, via oral, a cada 6 horas
Loperamida 4 mg por via oral como dose de ataque e 2 mg após cada evacuação de fezes moles até o máximo de 16 mg/dia
Difenoxilato 5 mg, via oral, 4 vezes ao dia
Antagonistas da serotonina periféricos (p. ex., cipro-heptadina, 4 a 8 mg, por via oral a cada 6 horas)
Telotristate, um inibidor da triptofano hidroxilase, 250 mg por via oral 3 vezes ao dia
Niacina e ingestão adequada de proteínas são necessárias para evitar pelagra porque o triptofano alimentar é direcionado para a serotonina pelo tumor. Os inibidores enzimáticos que evitam a conversão de 5-hidroxitriptofano em serotonina incluem metildopa, 250 a 500 mg por via oral a cada 6 horas.
Pontos-chave
Somente alguns tumores carcinoides secretam substâncias que causam a síndrome carcinoide.
As principais substâncias causadoras são serotonina, que causa dores abdominais e diarreia, e histamina, que causa rubor.
O diagnóstico é feito pela detecção do metabólito do ácido 5-hidroxi-indolacético da serotonina.
Octreotida pode ajudar a controlar os sintomas.
A ressecção cirúrgica pode ser curativa na ausência de metástases.
A cirurgia citorredutora pode ajudar a aliviar os sintomas e possivelmente prolongar a sobrevida nos pacientes com metástases hepáticas.
Informações adicionais
O recurso em inglês a seguir pode ser útil. Observe que este Manual não é responsável pelo conteúdo deste recurso.
Cancer Net: Neuroendocrine Tumor Grades: descreve a classificação e estadiamento da OMS dos tumores neuroendócrinos
