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Neoplasia endócrina múltipla tipo IIA (NEM-IIA)

(NEM 2; adenomatose endócrina múltipla, tipo 2; Síndrome de Sipple)

Por

Patricia A. Daly

, MD, University of Virginia;


Lewis Landsberg

, MD, Northwestern University Feinberg School of Medicine

Última modificação do conteúdo mar 2019
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A neoplasia endócrina múltipla tipo 2A (NEM-2A) é uma síndrome hereditária caracterizada por carcinoma medular da tireoide, feocromocitoma, hiperparatireoidismo e, ocasionalmente, liquen amiloide. As características clínicas dependem dos elementos glandulares afetados. O carcinoma medular familiar da tireoide é uma variante distinta da NEM-2A. O diagnóstico envolve exame genético. Exames hormonais e de imagem auxiliam a localização dos tumores, que são removidos cirurgicamente quando possível.

As mutações no proto-oncogene RET, no cromossomo 10, foram identificadas na NEM-2A, NEM-2B e carcinoma medular de tireoide familiar. A proteína RET é um receptor da tirosinoquinase; as mutações NEM-2A e carcinoma medular tireoidiano familiar resultam em ativação de certas vias intracelulares.

Sinais e sintomas

As características clínicas dependem do tipo de tumor presente (ver tabela Doenças associadas a síndromes de neoplasia endócrina múltipla).

Tireoide

Quase todos os pacientes apresentam carcinoma medular de tireoide. O tumor geralmente se desenvolve durante a infância e inicia-se como hiperplasia de célula C parafolicular da tireoide. Os tumores costumam ser multicêntricos.

Adrenal

O feocromocitoma geralmente se origina nas glândulas suprarrenais. O feocromocitoma ocorre em 40 a 50% dos pacientes com parentesco com NEM-IIA e, em alguns parentescos, é responsável por 30% das mortes. Contrariamente ao feocromocitoma aleatório, a variedade familiar na NEM 2A começa com hiperplasia da medula suprarrenal, multicêntrica e bilateral em > 50% dos casos. Feocromocitomas extra-adrenais são raros. Os feocromocitomas são quase sempre benignos, mas alguns tendem a reincidir localmente.

O feocromocitoma da NEM 2A (e NEM 2B) geralmente produz adrenalina de modo desproporcional à noradrenalina, diferentemente dos casos aleatórios.

Crises hipertensivas secundárias ao feocromocitoma são apresentações comuns. A hipertensão em pacientes com NEM-IIA com feocromocitoma é mais frequentemente paroxística do que mantida, ao contrário dos casos esporádicos habituais. Pacientes com feocromocitoma podem apresentar palpitação paroxísticas, ansiedade, cefaleias ou sudorese; vários são assintomáticos.

Paratireoide

Dez a 20% dos pacientes apresentam evidências de hiperparatireoidismo (que pode ser de longa duração), com hipercalcemia, nefrolitíase, nefrocalcinose ou insuficiência renal. O hiperparatireoidismo com frequência envolve múltiplas glândulas, assim como hiperplasia difusa ou múltiplos adenomas; anormalidades leves na função da paratireoide também podem estar presentes na NEM-IIA.

Outras manifestações

A amiloidose liquenoide cutânea, uma lesão papular, escamosa e prurítica localizada na região interescapular ou em superfícies extensoras, ocorre em alguns parentescos com NEM-IIA. Doença de Hirschsprung está presente em 2 a 5% dos pacientes com NEM 2A.

Diagnóstico

  • Suspeita clínica

  • Exame genético

  • Níveis séricos de cálcio, PTH, metanefrinas livres e dosagem de catecolaminas urinárias

  • Localização do feocromocitoma com ressonância nuclear magnética ou TC

Vários casos são identificados durante a triagem dos membros das famílias de casos conhecidos. Suspeita-se de NEM-IIA em pacientes com feocromocitoma bilateral ou com pelo menos 2 de suas manifestações endócrinas características. O diagnóstico é confirmado por exame genético. Embora apenas 25% dos casos de carcinoma medular da tireoide sejam familiares, deve-se considerar fazer um exame genético para as pessoas com carcinoma medular de tireoide aparentemente esporádico se o paciente tiver < 35 anos, tumores bilaterais ou multicêntricos ou história familiar sugestiva; alguns especialistas recomendam o exame genético das mutações germinativas RET para todos os pacientes recém-diagnosticados (1).

Como o feocromocitoma pode ser assintomático, pode ser difícil excluir esse diagnóstico. Os exames mais sensíveis são a dosagem das metanefrinas livres no plasma e das catecolaminas urinárias fracionadas (particularmente da adrenalina).

Tomografia computadorizada (TC) ou ressonância magnética (RM) são úteis para localizar o feocromocitoma ou estabelecer a presença de lesões bilaterais.

O diagnóstico do hiperparatireoidismo é feito diante de hipercalcemia, hipofosfatemia e aumento da concentração de PTH.

Triagem

A triagem genética dos membros familiares com NEM-2A é atualmente o teste diagnóstico de escolha; a disponibilidade desse teste tornou a triagem bioquímica para carcinoma medular da tireoide predominantemente obsoleta. A mutação RET específica também prediz características fenotípicas como agressividade do carcinoma medular da tireoide e a presença de outras endocrinopatias e, portanto, é importante no tratamento clínico; mas outros fatores, como idade avançada no início da doença e estádio mais alto do tumor no diagnóstico, podem ser mais preditivos da agressividade da doença (2). O diagnóstico genético pré-implantação e amostragem de vilo corial pré-natal ou a amniocentese foram utilizados para o diagnóstico pré-natal.

Entre os familiares afetados, a triagem anual para hiperparatireoidismo e feocromocitoma deve ser iniciada na infância e continuar indefinidamente. O rastreamento do hiperparatireoidismo é feito pela dosagem dos níveis séricos de cálcio. O rastreamento do feocromocitoma é feito por meio de questões sobre sinais e sintomas, aferição da frequência do pulso, da pressão arterial e realização de exames laboratoriais.

Referências sobre diagnóstico

  • 1. Wells SA Jr, Asa SL, Dralle H, et al: American Thyroid Association Guidelines Task Force on Medullary Thyroid Carcinoma. Revised American Thyroid Association guidelines for the management of medullary thyroid carcinoma. Thyroid  25(6):567–610, 2015.

  • 2. Voss RK, Feng L, Lee JE, et al: Medullary thyroid carcinoma in MEN2A: ATA moderate- or high-risk RET mutations do not predict disease aggressiveness. J Clin Endocrinol Metab 102(8):2807–2813, 2017.

Tratamento

  • Excisão cirúrgica dos tumores identificados

  • Tireoidectomia profilática

Nos pacientes com feocromocitoma e carcinoma medular de tireoide ou hiperparatireoidismo, a indicação é de primeiro remover o feocromocitoma, mesmo que assintomático, por aumentar muito o risco cirúrgico durante outros procedimentos. A adrenalectomia laparoscópica, que tem a menor morbidade, é preferível à laparotomia a céu aberto. Como os feocromocitomas bilaterais são comuns, a cirurgia com preservação da suprarrenal pode ser apropriada para alguns pacientes (1).

A cirurgia do carcinoma medular da tireoide deve contemplar a tireoidectomia total e a dissecção dos linfonodos no compartimento central, com dissecção adicional dos linfonodos se indicada de acordo com os exames de imagem pré-operatórios. A avaliação pós-cirúrgica de doença residual ou recorrente deve conter a dosagem da calcitonina sérica e exames de imagem com ultrassonografia cervical e, quando indicado, TC ou RM cervical e torácica, cintilografia óssea ou positron emission tomography (PET).

Depois que o carcinoma medular se tornou metastático, inibidores da tirosina quinase, incluindo cabozantinibe e vandetanibe recém-disponíveis, pode prolongar a sobrevida livre de progressão. Ensaios clínicos de outros inibidores da tirosina quinase para carcinoma medular metastático estão em andamento. Quimioterapia e radioterapia citotóxicas são predominantemente ineficazes para prolongar a sobrevida, mas podem desacelerar a progressão da doença. Considerar radioterapia adjuvante pós-operatória com feixe externo para os pacientes com alto risco de recidiva local e para aqueles com risco de obstrução das vias respiratórias. Alguns estudos mostraram maior sobrevida com a imunoterapia (p. ex., vacinas derivadas de tumores e transfectantes de células tumorais) e radioimunoterapia (p. ex., anticorpos monoclonais juntamente com radioisótopos).

Depois de exame genético identificar uma criança como portadora da mutação RET, é recomendado fazer tireoidectomia profilática. Dependendo da mutação específica, pode haver indicação de tireoidectomia profilática logo nos primeiros meses de vida. O carcinoma medular da tireoide pode ser curado ou prevenido por tireoidectomia precoce.

O sofrimento psicológico parece ser comum e crônico em pacientes com NEM 2. Os fatores que contribuem incluem a pouca quantidade de informações sobre a doença, filhos com a mutação, quantidade de cirurgias e a presença de comorbidades; recomenda-se avaliação psicológica para identificar e tratar os indivíduos afetados (2).

Referências sobre o tratamento

  • 1. Castinetti F, Qi XP, Walz AL, et al: Outcomes of adrenal-sparing surgery or total adrenalectomy in phaeochromocytoma associated with multiple endocrine neoplasia type 2: An international retrospective population-based study. Lancet Oncol 15(6):648–655, 2014.

  • 2. Rodrigues KC, Toledo RA, Coutinho FL, et al: Assessment of depression, anxiety, quality of life, and coping in long-standing multiple endocrine neoplasia type 2 patients. Thyroid 27(5):693–706, 2017.

Pontos-chave

  • A maioria dos pacientes com neoplasia endócrina múltipla tipo 2A tem carcinoma medular da tireoide, tipicamente começando na infância.

  • Outras manifestações são aquelas do excesso de hormônios, em particular hipertensão por causa de feocromocitoma e hipercalcemia devido a hiperparatireoidismo.

  • Os pacientes devem passar por exames genéticos para mutações RET proto-oncógene e avaliação clínica para outros tumores da síndrome.

  • Quando possível, os tumores são excisados, começando com qualquer feocromocitoma.

  • Tireoidectomia profilática é recomendada.

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