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COVID-19: Agentes terapêuticos e profiláticos

Página inicial de recursos sobre a COVID-19 
Pelo Dr. Matthew E. Levison, professor adjunto de medicina na Faculdade de Medicina da Universidade Drexel

 

25 de fevereiro de 2021

A carga viral do SARS-CoV-2 nas excreções respiratórias aumenta rapidamente durante os vários dias antes e após o início dos sintomas. Como a replicação viral é particularmente ativa neste estágio inicial da infecção por SARS-CoV-2, acredita-se que controlar a replicação viral por meio de terapias baseadas em anticorpos contra SARS-CoV-2 e medicamentos antivirais pode ter um maior impacto antes de o sistema imunológico do hospedeiro ter desenvolvido uma resposta imunológica eficaz; enquanto os imunomoduladores podem ter maior eficácia posteriormente no curso da doença quando pode haver o predomínio de um estado hiperinflamatório.

Resumo dos agentes

Uma série de agentes está sendo avaliada para tratamento e profilaxia, mas até o momento um número decepcionantemente pequeno de agentes foi aprovado ou demonstrou, de forma convincente, ser benéfico.

O remdesivir é o único medicamento antiviral atualmente aprovado pela FDA para o tratamento da COVID-19 (1). No entanto, o remdesivir requer administração intravenosa diária, limitando seu uso a pacientes em regime de internação, e se descobriu que ele só beneficia pacientes com uma doença grave o suficiente para necessitar de oxigênio suplementar.

Em estudos sobre o anticorpo monoclonal (Mabs) bamlanivimabe (também conhecido como LY-CoV555 e LY3819253, Eli Lilly) ou uma combinação de 2 Mabs, casirivimabe e imdevimabe, (também chamado REGN-COV2, Regeneron), foi constatado que terapias baseadas em anticorpos contra SARS-CoV-2 beneficiam pacientes ambulatoriais com infecção inicial. Foi demonstrado que ambos os produtos Mab, disponíveis para pacientes ambulatoriais com COVID-19 por meio de autorizações de uso emergencial (AUE), reduzem a carga viral em excreções respiratórias, melhoram os sintomas de pacientes ambulatoriais com alto risco de progressão da doença e diminuem hospitalizações e visitas ao pronto-socorro (2, 3).

Foi constatado que, quando existe o predomínio de uma resposta imunológica/inflamatória exagerada à infecção, corticosteroides, especificamente a dexametasona, administrados posteriormente no curso da COVID-19, melhoram a sobrevida de pacientes hospitalizados que necessitam de oxigênio suplementar, sendo o maior efeito observado em pacientes que necessitam de ventilação mecânica.

Anticorpos monoclonais

Anticorpos monoclonais ou Mabs são proteínas de anticorpos produzidas em laboratório projetadas para se ligar a um sítio antigênico específico. Mabs humanizados são anticorpos de espécies não humanas, cujas sequências proteicas foram modificadas para aumentar sua similaridade aos anticorpos produzidos naturalmente em humanos, tornando-os menos propensos a serem destruídos pelo sistema imunológico do corpo humano. Mabs têm sido usados com sucesso para tratar infecções virais causadas pelo vírus Ebola e pelo vírus sincicial respiratório.

Mabs para SARS-CoV-2 se ligam a um sítio específico no domínio de ligação ao receptor (receptor-binding domain, RBD) da ECA2 existente na proteína spike na superfície do vírus SARS-CoV-2, competindo com o receptor da ECA2 na superfície das células hospedeiras e impedindo que o vírus entre na célula hospedeira.

Devido à longa meia‑vida da maioria dos Mabs (cerca de 3 semanas), acredita-se que uma única infusão seja suficiente. Mabs têm o potencial para serem usados tanto como prevenção em pessoas expostas a alguém com COVID-19 quanto no tratamento da infecção em pessoas nos estágios iniciais da COVID-19, antes de terem desenvolvido uma resposta imunológica eficaz. Mabs também poderiam ser usados para proteger indivíduos mais velhos e aqueles com comorbidades subjacentes que podem não desenvolver uma resposta protetora robusta após a vacinação. Mabs administrados a residentes de casas de repouso durante um surto podem limitar a disseminação da infecção.

O Painel de diretrizes de tratamento da COVID-19 do NIH considera que os dados são insuficientes para recomendar ou desaconselhar o uso de bamlanivimabe ou casirivimabe mais imdevimabe para o tratamento de pacientes ambulatoriais com COVID-19 leve a moderada. Também não há dados comparativos atuais para determinar se há diferenças na eficácia ou segurança clínica entre bamlanivimabe e casirivimabe mais imdevimabe (4, 5). Os EUA limitam o uso desses Mabs a pacientes ambulatoriais com COVID-19. Pacientes hospitalizados com COVID-19 não devem receber bamlanivimabe ou casirivimabe mais imdevimabe fora de um estudo clínico.

Plasma convalescente

Em geral, o plasma de pessoas que se recuperaram da COVID-19 tem anticorpos capazes de neutralizar o vírus SARS-CoV-2.

Um estudo clínico aberto e randomizado (6) comparou o plasma convalescente com títulos de anticorpos contra o receptor da proteína spike do SARS-CoV-2 maiores ou iguais a 1:640, com o tratamento padrão, em 103 pacientes hospitalizados com COVID-19 grave ou potencialmente fatal, em sete centros médicos em Wuhan, China. O estudo, que foi encerrado precocemente devido ao controle do surto da COVID-19 em Wuhan, não encontrou diferenças significativas entre os grupos no resultado primário de tempo até a melhora clínica no prazo de 28 dias. No entanto, o plasma convalescente foi administrado aproximadamente um mês após o início da doença.

Outro pequeno estudo clínico relatou um benefício do plasma convalescente com uma diluição de títulos de anticorpos neutralizantes maior que 1:320 em 39 pacientes hospitalizados que não necessitaram de intubação, em comparação a pacientes controle com correspondência retrospectiva (7). Como resultado, o uso de plasma convalescente em pacientes com infecções sérias ou potencialmente fatais por COVID-19 foi autorizado para uso emergencial pela FDA, se o médico do paciente solicitasse uma petição emergencial de novo fármaco em investigação (IND) para um único paciente (8). Mais de 70.000 pacientes nos Estados Unidos receberam plasma convalescente para COVID-19 por meio do “Programa de acesso expandido” (Expanded Access Program, EAP) da Mayo Clinic, um protocolo aberto sem um grupo controle não tratado, desenhado principalmente para fornecer aos pacientes adultos com COVID-19 grave ou com risco à vida (críticos) acesso a plasma convalescente (9). O EAP da Mayo Clinic foi descontinuado em 28 de agosto de 2020, quando a FDA autorizou o uso emergencial de plasma convalescente.

Em um estudo de coorte retrospectivo (publicado em janeiro de 2021) de um subgrupo de adultos hospitalizados com COVID-19, que receberam transfusão de plasma convalescente no EAP da Mayo Clinic e para os quais havia dados disponíveis sobre os níveis de anticorpos nas transfusões de plasma convalescente e dados de mortalidade em 30 dias, foi constatado que a transfusão de plasma convalescente com altos títulos de anticorpos era mais benéfica do que a transfusão de plasma com baixos títulos apenas em pacientes que não haviam recebido ventilação mecânica antes da transfusão, principalmente quando a transfusão era administrada em até 72 horas após o diagnóstico de COVID-19: Dentre os 3.082 pacientes, ocorreu morte em até 30 dias após a transfusão de plasma convalescente em 115 de 515 pacientes (22,3%) no grupo recebendo plasma convalescente com altos títulos, 549 de 2.006 pacientes (27,4%) no grupo recebendo plasma convalescente com títulos intermediários e 166 de 561 pacientes (29,6%) no grupo recebendo plasma convalescente com baixos títulos de anticorpos (10). No entanto, o Painel de diretrizes de tratamento da COVID-19 do NIH, atualizado pela última vez em 9 de outubro de 2020, observou que os dados eram insuficientes para recomendar ou desaconselhar o uso de plasma convalescente para COVID-19 no tratamento de pacientes com COVID-19 (11).

Com base nos resultados da pesquisa clínica do protocolo de acesso expandido da Mayo Clinic, bem como em outros estudos menores, a FDA atualizou a autorização de uso emergencial (AUE) em 4 de fevereiro de 2021: apenas plasma convalescente com altos títulos de anticorpos deve ser usado, e apenas em pacientes hospitalizados no início da evolução da doença e naqueles com imunidade humoral comprometida incapaz de produzir uma resposta adequada de anticorpos endógenos. O uso de plasma convalescente com baixos títulos de anticorpos não está mais autorizado

Medicamentos antivirais

 

Remdesivir: remdesivir é um análogo do nucleosídeo adenosina administrado por via intravenosa como um pró‑fármaco, ao qual a célula hospedeira é mais permeável (12). Dentro da célula hospedeira, o pró‑fármaco é convertido no metabólito ativo que interfere com a RNA polimerase dependente de RNA (uma enzima que catalisa a replicação de RNA a partir de um modelo de RNA), interrompendo assim a replicação viral. O remdesivir, que demonstrou inibir o SARS-CoV-2 in vitro e em modelos animais, foi o primeiro medicamento a obter autorização de emergência da FDA para uso no estudo da COVID-19 em 1º de maio de 2020. Os resultados de vários estudos clínicos avaliando a eficácia do remdesivir na COVID-19 foram publicados em revistas médicas revisadas por colegas.

 

O primeiro desses estudos clínicos foi publicado no periódico Lancet em 16 de maio de 2020 (13). Este estudo clínico randomizado, duplo‑cego, controlado por placebo, em adultos hospitalizados em Wuhan, China, com pneumonia e hipóxia graves respirando ar ambiente, devido à COVID‑19, foi encerrado antes de atingir o tamanho pré‑especificado da amostra, pois o surto de COVID‑19 na China foi colocado sob controle. Não foram observados benefícios estatisticamente significativos do tratamento com remdesivir (200 mg IV no dia 1 seguido por 100 mg nos dias 2 a 10 em infusões diárias únicas em 150 pacientes) além dos benefícios observados com o padrão de tratamento em 76 pacientes. No entanto, o desfecho primário do tempo até a melhora clínica foi numericamente menor no grupo de remdesivir do que no grupo controle, particularmente em pacientes tratados no prazo de 10 dias após o início dos sintomas. A duração da ventilação mecânica invasiva, embora não fosse significativamente diferente entre os grupos, também foi numericamente menor em pacientes recebendo remdesivir do que no grupo controle. Os investigadores sugeriram que estudos futuros deveriam incluir tratamento precoce, regimes com doses mais elevadas de remdesivir e remdesivir combinado com outros medicamentos antivirais ou com anticorpos neutralizantes contra SARS-CoV-2 em pacientes com COVID-19 grave para melhor entender a potencial eficácia do remdesivir.

 

O próximo estudo, realizado em vários centros internacionais, também foi um estudo clínico randomizado, duplo‑cego, controlado por placebo do remdesivir (dose de ataque de 200 mg IV no dia 1, seguido por 100 mg diariamente por até mais 9 dias); ele foi publicado no periódico New England Journal of Medicine em 22 de maio de 2020 (14). Neste estudo clínico em adultos hospitalizados com COVID-19 e envolvimento do trato respiratório inferior, os 538 pacientes que receberam remdesivir se recuperaram quatro dias mais cedo (11 dias) em comparação aos 521 que receberam placebo (15 dias; P < 0,001). A recuperação foi definida pela alta hospitalar ou hospitalização para fins exclusivos de controle da infecção. O menor tempo até a recuperação levou o comitê de monitoramento de dados e segurança a recomendar a quebra precoce do caráter cego dos dados para os membros da equipe do estudo do Instituto Nacional de Alergia e Doenças Infecciosas por causa de seus potenciais benefícios clínicos. O menor tempo até a recuperação foi mais aparente em pacientes com doença moderada (recebendo baixo fluxo de oxigênio). Nenhum benefício foi observado em pacientes com doença mais grave, ou seja, naqueles que precisavam receber alto fluxo de oxigênio ou ventilação não invasiva, ventilação mecânica ou ECMO na inclusão no estudo; mas o estudo não tinha poder estatístico para detectar diferenças dentro dos subgrupos. O tempo mediano até a recuperação daqueles que não necessitaram de oxigênio suplementar foi semelhante nos grupos de remdesivir (5 dias) e placebo (6 dias). Em termos de mortalidade em 14 dias, 7,1% dos pacientes tomando remdesivir morreram e 11,9% daqueles que receberam placebo morreram, uma diferença que não foi estatisticamente significativa. No entanto, uma análise subsequente baseada em dados adicionais encontrou uma redução significativa de 62% (taxa de mortalidade de 7,6% no dia 14 para pacientes tratados com remdesivir em comparação com 12,5% nos controles; P < 0,001 – 15).

Outro estudo comparou o resultado de 5 dias (200 pacientes) versus 10 dias (197 pacientes) da terapia com remdesivir em pacientes hospitalizados com COVID‑19 apresentando evidências radiológicas de pneumonia e hipóxia respirando ar ambiente, mas que não necessitavam de ventilação mecânica ou ECMO (16). No entanto, o grupo de tratamento de 10 dias apresentou maior gravidade da doença na avaliação basal do que o grupo de tratamento de 5 dias; mais pacientes estavam em ventilação mecânica antes do início do tratamento no grupo de 10 dias do que no grupo de 5 dias. Após o ajuste para o estado clínico basal, a melhora clínica ocorreu no dia 14 em 64% dos pacientes no grupo de 5 dias e em 54% no grupo de 10 dias.

O Painel de diretrizes de tratamento da COVID-19 do NIH afirma que não há dados suficientes para recomendar ou desaconselhar o uso de remdesivir em pacientes hospitalizados que não precisam receber oxigênio suplementar, mas diz que seu uso pode ser apropriado se esses pacientes correrem alto risco de progressão da doença (1). O Painel do NIH recomenda o uso de remdesivir isoladamente em pacientes hospitalizados com COVID-19 que precisam de oxigênio suplementar mínimo (p. ex., através de uma cânula nasal). Caso esses pacientes precisem de quantidades crescentes de oxigênio e no caso de pacientes que precisam de oxigênio por meio de um dispositivo de alto fluxo ou ventilação não invasiva, recomenda-se remdesivir mais dexametasona (1). Em pacientes hospitalizados que precisam de ventilação mecânica invasiva ou ECMO, recomenda-se apenas dexametasona, mas pode se considerar o uso de remdesivir mais dexametasona para pacientes que foram recentemente intubados (1).

A duração recomendada do tratamento com remdesivir para pacientes que não precisam de ventilação mecânica invasiva e/ou ECMO é de 5 dias; se o paciente não apresentar melhora clínica, o tratamento pode ser estendido por até 10 dias (1, 17). A duração total recomendada do tratamento para pacientes que precisam de ventilação mecânica invasiva e/ou ECMO é de 10 dias (1).

Um estudo clínico randomizado, controlado por placebo está atualmente avaliando uma versão nebulizada e inalada do remdesivir, em adultos entre 18 e 45 anos de idade nos EUA, para tratar a COVID‑19 no contexto ambulatorial, quando a infecção está em um estágio inicial, interrompendo a progressão para um estágio mais grave com a necessidade de hospitalização. Uma formulação inalatória de remdesivir também administrará o medicamento diretamente aos sítios primários da infecção por SARS-CoV-2 no trato respiratório superior e inferior (18). No entanto, deve-se observar que, no estudo clínico anterior, o remdesivir intravenoso não reduziu o tempo até a recuperação em pacientes que não precisavam de oxigênio suplementar. Nesses pacientes, o tempo até a recuperação foi semelhante nos grupos de remdesivir (5 dias) e placebo (6 dias). Portanto, não está claro se o remdesivir nebulizado funcionará em uma infecção muito precoce.

Outros medicamentos antivirais: favipiravir é um análogo do nucleosídeo guanosina que inibe seletivamente a RNA polimerase dependente de RNA. Ele é um pró‑fármaco que é metabolizado nas células hospedeiras em seu trifosfato ativo, o qual inibe a replicação viral. O medicamento está disponível para administração oral e intravenosa e é aprovado para o tratamento da gripe no Japão. Ele está sendo comercializado para o tratamento da COVID‑19 na China, Índia e Rússia, e está passando por estudos clínicos nos EUA. Se estudos clínicos controlados e randomizados mostrarem eficiência, ter um medicamento antiviral oral, como favipiravir, poderia permitir o tratamento ambulatorial em um estágio inicial quando a infecção não é grave o suficiente para exigir hospitalização.

 

Foi demonstrado que a ivermectina, um medicamento usado para tratar várias infecções parasitárias (incluindo oncocercose, helmintísiases e escabiose), tem atividade antiviral de amplo espectro in vitro, inibindo a replicação de SARS-CoV-2, dengue, Zika, HIV e febre amarela em culturas celulares. No entanto, estudos farmacocinéticos e farmacodinâmicos sugerem que para atingir as concentrações plasmáticas necessárias para ter uma atividade antiviral contra o SARS-CoV-2, seria necessário administrar doses até 100 vezes maiores do que aquelas aprovadas para uso em humanos. A ivermectina não foi aprovada para o tratamento de nenhuma infecção viral, incluindo a infecção por SARS-CoV-2. Como estudos clínicos randomizados e estudos de coorte retrospectivos publicados sobre o uso de ivermectina em participantes com COVID-19 têm limitações metodológicas significativas, o Painel de diretrizes de tratamento da COVID-19 do NIH desaconselha o uso de ivermectina para o tratamento da COVID-19, exceto em estudos clínicos (19). A FDA emitiu um aviso em abril de 2020 de que a ivermectina destinada ao uso em animais não deve ser usada para tratar a COVID-19 em humanos (20).

Foi demonstrado que lopinavir e ritonavir, uma combinação aprovada para tratar HIV/AIDS, inibem a replicação do SARS-CoV-2 in vitro, mas as concentrações plasmáticas do medicamento alcançadas usando doses típicas de lopinavir/ritonavir estão muito abaixo dos níveis que podem ser necessários para inibir a replicação do SARS-CoV-2 (21) e essa combinação falhou em estudos clínicos (22). Da mesma forma, darunavir/cobicistate, outra combinação aprovada para tratar HIV/AIDS, não foi eficaz no tratamento da COVID-19 (23). No início de julho, a Organização Mundial da Saúde suspendeu os estudos clínicos com lopinavir/ritonavir em pacientes hospitalizados com COVID-19. As diretrizes de tratamento da COVID-19 do NIH desaconselham o uso de lopinavir/ritonavir ou de outros inibidores da protease do HIV para o tratamento da COVID-19, exceto em estudos clínicos (24).

cloroquina e a sua versão menos tóxica, a hidroxicloroquina (HCQ), são capazes de inibir a replicação do SARS-CoV-2 em células in vitro, mas a HCQ não conseguiu prevenir a infecção em macacos e a HCQ, quer isoladamente ou em combinação com azitromicina, falhou no tratamento de macacos infectados (25). A HCQ também falhou em um estudo clínico randomizado no tratamento precoce da COVID-19 em pacientes ambulatoriais (26) e falhou no tratamento da COVID-19 em pacientes hospitalizados (27); também foi observado que ela é prejudicial para esses pacientes (28).

A Organização Mundial da Saúde (29) e o NIH (30) interromperam os estudos com HCQ como tratamento para a COVID-19. A Agência de Administração de Alimentos e Medicamentos dos EUA (Food and Drug Administration, FDA) revogou as aprovações emergenciais para a cloroquina e a HCQ, alertando que esses medicamentos podem causar sérios efeitos colaterais cardíacos e em outros órgãos quando usados no tratamento da COVID-19 (31). O Painel de diretrizes de tratamento da COVID-19 do NIH desaconselha o uso da cloroquina ou HCQ com ou sem azitromicina para o tratamento da COVID-19 em pacientes não hospitalizados e hospitalizados, exceto em estudos clínicos, e o Painel desaconselha o uso de cloroquina em altas doses (600 mg duas vezes ao dia por 10 dias) para o tratamento da COVID-19 (32).

Enzima conversora de angiotensina 2 (ECA2) recombinante: a proteína ECA2 recombinante, humana, solúvel, criada em laboratório pode ser capaz de se ligar ao SARS-CoV-2 antes que possa se fixar à proteína ECA2 das células hospedeiras, reduzindo a quantidade de vírus disponível para infectar células hospedeiras vulneráveis. A ECA2 recombinante, humana, solúvel já foi testada em estudos clínicos de fase 1 e fase 2 na síndrome de angústia respiratória aguda (33, 34) e é capaz de inibir a infecção de células humanas por SARS-CoV-2, bem como de vasos sanguíneos e “organoides” renais in vitro (35). Embora a ECA2 recombinante, humana, solúvel ainda não tenha sido testada em modelos animais, foi relatado o sucesso do tratamento com a ECA2 recombinante, humana, solúvel do primeiro paciente com uma forma grave da COVID-19 (36).

 

Imunomoduladores.

 

Corticosteroides: em um editorial do New England Journal of Medicine, os Drs. Lane e Fauci indicam que um medicamento imunossupressor, como a dexametasona, ou outros imunomoduladores podem ser mais eficazes posteriormente no curso da infecção por SARS-CoV-2, quando a carga viral tiver caído e as respostas imunológicas e inflamatórias puderem ser os principais impulsionadores da doença (37).

Em meados de junho de 2020, foi relatado um efeito benéfico para um regime de seis dias de metilprednisolona em 56 adultos com pneumonia hipóxica por COVID-19 e evidências bioquímicas de hiperinflamação (38). Um mês depois, um estudo muito maior do Grupo Colaborativo da Avaliação Randomizada da Terapia para COVID-19 (Randomised Evaluation of COVID-19 Therapy, RECOVERY) na Universidade de Oxford foi publicado no periódico New England Journal of Medicine. Neste estudo, participantes britânicos hospitalizados com COVID-19 foram randomizados para receber dexametasona oral ou IV, 6 mg/dia por até 10 dias (2.104 participantes) ou cuidados habituais (4.321 participantes – 39). Houve um efeito benéfico da dexametasona no grupo recebendo ventilação mecânica invasiva (mortalidade: 29,3% vs. 41,4%) e no grupo recebendo oxigênio sem ventilação mecânica invasiva (23,3% vs. 26,2%), mas não no grupo que não estava recebendo suporte respiratório na randomização (17,8% vs. 14,0%). O uso de dexametasona isoladamente foi endossado pelo Painel de diretrizes de tratamento da COVID-19 do NIH por 10 dias ou até a alta hospitalar para o tratamento da COVID-19 em pacientes hospitalizados que necessitam de ventilação mecânica ou ECMO (1). A dexametasona combinada com remdesivir é recomendada para pacientes hospitalizados recebendo oxigênio suplementar mínimo que precisam receber quantidades crescentes de oxigênio nasal suplementar, oxigênio administrado através de um dispositivo de alto fluxo ou ventilação não invasiva, e pode ser considerada em pacientes recentemente intubados (1).

Não havendo dexametasona disponível, podem ser usados glicocorticoides alternativos, como prednisona, metilprednisolona ou hidrocortisona. O painel desaconselha o uso de dexametasona para pacientes com COVID-19 que não estejam hospitalizados ou que estejam hospitalizados, mas não precisem receber oxigênio suplementar.

Interferons

Interferons são uma família de citocinas com propriedades antivirais. Em um estudo duplo-cego, controlado por placebo, foi observado que o interferon beta-1a inalatório era benéfico em pacientes não ventilados hospitalizados com COVID-19 (40) e um estudo clínico aberto, randomizado não considerou o interferon beta-1a subcutâneo benéfico para pacientes com COVID-19 grave (41). O Painel de diretrizes de tratamento da COVID-19 do NIH desaconselha o uso de interferons para o tratamento de pacientes com COVID-19 grave ou crítica, exceto em estudos clínicos (42).

Inibidores de citocinas: citocinas são proteínas produzidas por certas células que sinalizam uma resposta imunológica coordenada à presença de infecção, inflamação e trauma. A infecção por SARS-CoV-2 pode induzir uma resposta hiperinflamatória (p. ex., dímero D >10 vezes os valores normais, proteína C-reativa [CRP] >10 vezes os valores normais e/ou ferritina ≥1.000 ng/ml), com níveis séricos elevados de citocinas pró-inflamatórias (p. ex., interferon gama [IFNγ], fator de necrose tumoral alfa [TNFα], interleucina 1 beta [IL-1β] e interleucina 6 [IL-6]), todas as quais associadas à gravidade da doença e morte. Vários medicamentos direcionados às citocinas, incluindo siltuximabe, tocilizumabe, sarilumabe, anacinra, inibidores da Janus quinase (JAK) (p. ex., baricitinibe) e inibidores da tirosina quinase de Bruton (BTK), foram propostos para o tratamento da COVID-19.

Siltuximabe é um anticorpo monoclonal quimérico recombinante humano-camundongo que se liga à IL-6, bloqueando a ligação da IL-6 aos receptores da IL-6. Tocilizumabe e sarilumabe são anticorpos monoclonais recombinantes humanizados direcionados contra o receptor da interleucina 6 (IL‑6R) que impedem que a IL‑6 exerça seus efeitos pró‑inflamatórios. Anacinra é uma versão recombinante e ligeiramente modificada do antagonista do receptor da interleucina 1 humana (1L-1Ra). A anacinra bloqueia a atividade biológica da IL‑1 pela inibição competitiva da IL‑1 impedindo sua ligação ao receptor do tipo I da interleucina 1. O baricitinibe, um inibidor da Janus quinase (JAK), bloqueia a via de sinalização intracelular para citocinas pró‑inflamatórias. Os inibidores da tirosina quinase de Bruton (BTK) bloqueiam a sinalização de citocinas através dos receptores de superfície de células B necessários para o tráfego, a quimiotaxia e a adesão de células B.

Tocilizumabe: um comunicado à imprensa em 11 de fevereiro de 2021 relatou os resultados preliminares de um estudo de avaliação randomizada da terapia para COVID-19 (RECOVERY), no qual mais de 4.000 pacientes hospitalizados com COVID-19 grave (precisavam receber oxigênio e apresentavam evidências de inflamação) foram randomizados para receber tocilizumabe ou o tratamento habitual (82% dos pacientes em ambos os grupos também foram tratados com um corticosteroide sistêmico, como dexametasona – 43). Esse estudo RECOVERY observou que o tocilizumabe oferecia um benefício leve, mas estatisticamente significativo, em termos de mortalidade em combinação com um corticosteroide; 29% dos pacientes tratados com tocilizumabe morreram em 28 dias versus 33% dos pacientes que receberam o tratamento habitual (P = 0,007). Tocilizumabe reduziu o risco de progressão para ventilação mecânica invasiva de 38% para 33% (P = 0,0005) e reduziu o tempo até a alta. Esses benefícios ocorreram em todos os subgrupos de pacientes, incluindo aqueles que precisavam receber oxigênio através de uma máscara facial até aqueles que precisavam de ventilação mecânica. No entanto, tocilizumabe não reduziu o tempo de uso da ventilação mecânica invasiva. Existem dados limitados publicados descrevendo a eficácia de siltuximabe, sarilumabe e anacinra em pacientes com COVID-19. O painel do NIH, datado de 27 de agosto de 2020, antes da divulgação dos resultados do estudo clínico RECOVERY com tocilizumabe, desaconselha o uso de anticorpos monoclonais anti-receptor da IL-6 (p. ex., sarilumabe, tocilizumabe) ou anticorpos monoclonais anti-IL-6 (siltuximabe) para o tratamento da COVID-19, exceto em estudos clínicos (44), e o painel do NIH diz que os dados são insuficientes para recomendar ou desaconselhar o uso de inibidores da interleucina (IL)-1, como anacinra, no tratamento da COVID-19 (45).

O Painel de diretrizes de tratamento da COVID-19 do NIH desaconselha o uso de inibidores da tirosina quinase de Bruton (BTK), como acalabrutinibe, ibrutinibe e zanubrutinibe, e de inibidores da Janus quinase (JAK), como ruxolitinibe e tofacitinibe, para o tratamento da COVID-19, exceto em estudos clínicos (46).

Baricitinibe: em um estudo clínico controlado, randomizado, no qual pacientes hospitalizados com COVID-19 e evidências de pneumonia receberam baricitinibe, um inibidor de JAK, ou placebo (ambos os grupos receberam remdesivir), a combinação de baricitinibe e remdesivir foi associada a um menor tempo de recuperação, bem como melhora mais rápida do estado clínico, em comparação com o grupo placebo, especialmente entre aqueles recebendo alto fluxo de oxigênio ou ventilação não invasiva (47). Foi emitida uma autorização de uso emergencial (AUE) para a combinação de baricitinibe com remdesivir em crianças com idade ≥2 anos e adultos hospitalizados com COVID-19 que precisam receber oxigênio suplementar, ventilação mecânica invasiva ou oxigenação por membrana extracorpórea (ECMO), uma indicação semelhante à de corticosteroides +/- remdesivir. O Painel de diretrizes de tratamento da COVID-19 do NIH considerou que os dados eram insuficientes para recomendar ou desaconselhar o uso de baricitinibe em combinação com remdesivir nos casos em que corticosteroides podem ser usados como alternativa. Nas raras circunstâncias em que corticosteroides não podem ser usados como alternativa, o painel do NIH recomenda o uso de baricitinibe em combinação com remdesivir para o tratamento da COVID-19 em pacientes hospitalizados e não intubados que precisam receber suplementação de oxigênio (48). O Painel desaconselha o uso de baricitinibe na ausência de remdesivir, exceto em estudos clínicos. Não existem dados suficientes para que o Painel recomende ou desaconselhe o uso de baricitinibe em combinação com corticosteroides para o tratamento da COVID-19. Como ambos os agentes são imunossupressores potentes, existe o potencial para um risco aditivo de infecção.

Terapia antitrombótica em pacientes com COVID-19

Um estado hipercoagulável pode complicar o curso da COVID-19. As complicações venosas incluem trombose venosa profunda (TVP) e embolia pulmonar (EP). As complicações arteriais incluem trombose que pode causar AVC isquêmico, isquemia de membro ou infarto do miocárdio. Trombose microvascular nos pulmões compromete a troca de oxigênio. Idade mais avançada, sexo masculino, obesidade, câncer, histórico de tromboembolia venosa (TEV) ou comorbidades em pacientes com COVID-19 grave aumentam o risco de TVP e EP do que no caso de doença leve ou assintomática.

Como o aumento do sangramento é uma complicação conhecida da anticoagulação em dose plena, um grande estudo clínico multinacional de adultos hospitalizados por COVID-19 comparou o uso de doses plenas de anticoagulantes a um regime de dose mais baixa, como aquele usado para prevenir coágulos sanguíneos em pacientes hospitalizados. Um grupo consistiu de pacientes recebendo cuidados hospitalares fora da UTI e outro de pacientes criticamente enfermos que precisaram receber cuidados de UTI na admissão. O nível de tratamento da UTI foi definido como a necessidade de oxigênio nasal de alto fluxo, ventilação mecânica invasiva ou não invasiva, terapia vasopressora ou suporte de oxigenação por membrana extracorpórea (ECMO).

Em 21 de dezembro de 2020, a parte do estudo clínico que envolveu pacientes com COVID-19 grave que precisavam de cuidados na UTI na inclusão foi pausada porque a análise parcial descobriu que doses terapêuticas mais altas de medicamentos anticoagulantes não reduziam a necessidade de suporte de órgãos e a taxa de mortalidade, em comparação com anticoagulação profilática com menor dose (49). Pacientes que não necessitavam de cuidados na UTI no momento da inclusão continuaram a ser incluídos no estudo clínico.

Em 22 de janeiro de 2021, com base nos resultados parciais do grande estudo clínico global em mais de 1.000 pacientes com doença moderada hospitalizados fora da UTI, além de serem seguras, as doses plenas de heparina foram superiores às doses normalmente administradas para prevenir coágulos sanguíneos em pacientes hospitalizados, com relação à necessidade reduzida de suporte de órgãos vitais, definido como o número de dias de hospitalização sem oxigênio nasal de alto fluxo, ventilação mecânica invasiva ou não invasiva, terapia vasopressora, ou suporte de ECMO e mortalidade hospitalar (50). Também foi observada uma tendência de possível redução da mortalidade que está sendo estudada em mais detalhes.

O Painel mais recente de diretrizes de tratamento da COVID-19 do NIH sobre terapia antitrombótica em pacientes com COVID-19 diz que atualmente não há dados suficientes para recomendar ou desaconselhar o uso de trombolíticos, ou de doses superiores às doses anticoagulantes para profilaxia da TEV em pacientes hospitalizados com COVID-19 fora de um estudo clínico. No entanto, as diretrizes do painel do NIH são datadas de 17 de dezembro de 2020, antes dos resultados parciais dos estudos clínicos sobre a administração ideal de anticoagulantes para reduzir as complicações trombóticas em pacientes hospitalizados fora da UTI e na UTI com COVID-19 (consulte acima), e suas recomendações podem não refletir esses achados (51).

O Painel do NIH também recomenda o seguinte:

  • Sempre que a terapia anticoagulante ou antiplaquetária for usada em pacientes hospitalizados e criticamente enfermos com COVID-19, a heparina de baixo peso molecular ou a heparina não fracionada são preferidas em relação aos anticoagulantes orais devido às meias-vidas mais curtas, à possibilidade de administração intravenosa ou subcutânea e por terem menos interações farmacológicas.
  • No caso de pacientes com COVID-19 não hospitalizados, anticoagulantes e terapia antiplaquetária não devem ser iniciados para a prevenção de tromboembolia venosa ou trombose arterial, a menos que o paciente tenha outras indicações para a terapia ou esteja participando de um estudo clínico.
  • Pacientes com COVID-19 que apresentarem um evento tromboembólico incidente ou com alta suspeita de doença tromboembólica devem ser tratados com doses terapêuticas de terapia anticoagulante de acordo com o padrão de tratamento para pacientes sem COVID-19.
  • Pacientes com COVID-19 que precisem de ECMO ou de terapia de reposição renal contínua (CRRT) ou que tenham trombose de cateteres ou de filtros extracorpóreos devem ser tratados de acordo com os protocolos institucionais padrão para participantes sem COVID-19.

 

 

Referências

 

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