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Complexo de esclerose tuberosa (CET)

Por

Margaret C. McBride

, MD, Northeast Ohio Medical University;


M. Cristina Victorio

, MD, Northeast Ohio Medical University

Última modificação do conteúdo abr 2018
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Complexo de esclerose tuberosa é uma disfunção genética de herança dominante na qual os tumores (geralmente hamartomas) afetam múltiplos órgãos. O diagnóstico requer exames de imagem do órgão afetado. O tratamento é sintomático ou, se há crescimento dos tumores do sistema nervoso central, everolimo. Deve-se monitorar rotineiramente os pacientes para verificar complicações.
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O complexo de esclerose tuberosa (CET) é uma síndrome neurocutânea que ocorre em 1 de 6.000 crianças; 85% dos casos envolvem mutações no gene TSC1 (9q34), que controla a produção de hamartina, ou no gene TSC2 (16p13.3), que controla a produção de tuberina. Essas proteínas agem como supressores do crescimento. Se um dos pais tem ET, há 50% de possibilidade de a criança ter a doença. No entanto, novas mutações são responsáveis por dois terços dos casos.

Pacientes com CET têm tumores ou anormalidades que se manifestam em diferentes idades e em vários órgãos, incluindo

  • Cérebro

  • Coração

  • Olhos

  • Rins

  • Pulmões

  • Pele

Tubérculos no sistema nervoso central interrompem os circuitos neurais, causando atraso no desenvolvimento e comprometimento cognitivo e podem provocar convulsões, incluindo espasmos infantis. Às vezes, os tubérculos crescem e causam obstrução do fluxo do LCS dos ventrículos laterais, provocando hidrocefalia unilateral. Às vezes, os tubérculos sofrem degeneração e se transformam em gliomas malignos, particularmente astrocitomas subependimários de células gigantes (ASCG).

Miomas cardíacos podem às vezes se desenvolver no período pré-natal, causando insuficiência cardíaca em recém-nascidos. Esses miomas tendem a desaparecer ao longo do tempo e geralmente não causam sintomas mais tarde na infância ou idade adulta.

Tumores renais (angiolipomas) podem se desenvolver em adultos, e doença renal policística pode se manifestar em qualquer idade. A doença renal pode causar hipertensão.

Lesões pulmonares, como linfangioleiomiomatose, podem se desenvolver, especialmente em meninas adolescentes.

Sinais e sintomas

A gravidade das manifestações pode variar significativamente. Lesões cutâneas estão tipicamente presentes.

Lactentes com lesões do sistema nervoso central podem apresentar um tipo de convulsão denominado espasmos infantis. Crianças afetadas também podem ter outros tipos de convulsão, deficiência intelectual, autismo, dificuldades de aprendizado ou problemas de comportamento.

Manchas acrômicas na retina são comuns e podem ser visíveis com fundoscopia.

Corrosão do esmalte nos dentes permanentes é comum.

Alterações cutâneas incluem

  • Palidez inicial, manchas semelhantes a folhas secas, que surgem na lactância ou na infância

  • Angiofibromas na face (adenoma sebáceo), que surgem na infância tardia

  • Manchas congênitas ásperas (lesões que surgem geralmente no dorso, com a consistência de casca de laranja)

  • Nódulos subcutâneos

  • Manchas café com leite

  • Fibromas subungueais que podem surgir a qualquer momento na infância ou no início da idade adulta

Manifestações cutâneas do complexo de esclerose tuberosa

Diagnóstico

  • Critérios clínicos

  • Identificação das lesões cutâneas

  • Imagem dos órgãos afetados

  • Exame genético

A International Tuberous Sclerosis Complex Consensus Conference de 2012 definiu os critérios maiores e menores para fazer um diagnóstico definitivo ou possível do CET (1; ver Tabela Critérios da Conferência Internacional de Consenso do complexo de esclerose tuberosa (CET) para o diagnóstico do CET).

Um diagnóstico definitivo do CET de acordo com esses critérios exige um dos seguintes:

  • Identificação de um mutação patogênica de TSC1 ou TSC2 no DNA do tecido normal

  • Duas características maiores ou 1 característica maior com ≥ 2 característica menores

Um possível diagnóstico do CET de acordo com esses critérios exige os seguintes:

  • Uma característica maior ou ≥ 2 características menores

Tabela
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Critérios da Conferência de Consenso Internacional para o complexo de esclerose tuberosa (CET) para o diagnóstico do CET

Critério

Comentários

Características maiores*

Máculas hipomelanóticas

≥ 3, pelo menos com 5 mm de diâmetro

Angiofibromas (adenoma sebáceo) ou placa cefálica fibrosa

≥ 3 angiofibromas

Fibromas subungueais/ungueais

≥ 2

Mancha chagrém

Múltiplos hamartomas na retina

Displasias corticais

Nódulos subependimários

Rabdomioma cardíaco

Angiomiolipomas

Características menores*

Lesões cutâneas do tipo "confete"

Áreas de hipopigmentação pontilhada, tipicamente nas extremidades

Corrosão do esmalte

> 3

Fibromas intraorais

≥ 2

Mancha acrômica na retina

Múltiplos cistos renais

Hamartomas não renais

*Um diagnóstico definitivo do CET exige um dos seguintes:

  • Identificação de uma mutação patogênica de TSC1 or TSC2 no DNA do tecido normal

  • Duas características maiores ou 1 característica maior com ≥ 2 característica menores

Um possível diagnóstico do CET exige os seguintes:

  • Uma característica maior ou ≥ 2 características menores

Inclui tubérculos do sistema nervoso central e linhas radiais de migração da matéria branca cerebral.

Uma combinação das duas principais características clínicas (linfangioleiomiomatose e angiomiolipoma) sem outras características não atende os critérios para um diagnóstico definitivo.

Adaptado de Northrup H, Krueger D, and on behalf of the International Tuberous Sclerosis Complex Consensus Group: Tuberous sclerosis complex diagnostic criteria update: Recommendations of the 2012 International Tuberous Sclerosis Complex Consensus Conference. Pediatr Neurol 49(4):243–254, 2013. doi: 10.1016/j.pediatrneurol.2013.08.001.

O exame físico é feito para avaliar lesões cutâneas típicas. Fundoscopia deve ser feita para verificar se há manchas na retina.

Pode-se suspeitar do CET quando a ultrassonografia fetal detecta miomas cardíacos ou quando ocorrem espasmos infantis.

Manifestações cardíacas ou cranianas podem aparecer na ultrassonografia pré-natal de rotina. Para confirmação diagnóstica de órgãos afetados, são necessários exames de ultrassonografia ou RM.

Exames genéticos específicos já estão disponíveis.

Referência sobre diagnóstico

Prognóstico

O prognóstico depende da gravidade dos sintomas. Lactentes com sintomas leves geralmente vivem bem e produtivamente a longo prazo, ao passo que os lactentes com sintomas graves podem ter incapacitações sérias.

Independentemente da gravidade, a maioria das crianças revela desenvolvimento progressivo e continuado.

Tratamento

  • Tratamento sintomático

  • Sirolimo ou everolimo

O tratamento do CET é sintomático e específico:

  • Para convulsões: anticonvulsivantes (especialmente vigabatrina para espasmos infantis) ou, às vezes, cirurgia contra epilepsia

  • Para lesões cutâneas: podem ser removidas com técnicas abrasivas ou a laser

  • Para problemas neurocomportamentais: técnicas de conduta comportamental ou fármacos

  • Para hipertensão provocada por problemas renais: anti-hipertensivos ou cirurgia para remoção dos tumores em crescimento

  • Para retardo do desenvolvimento: escola especial ou terapia ocupacional

  • Para tumores malignos e alguns dos tumores benignos: everolimo

O aconselhamento genético é indicado para adolescentes e adultos na idade de procriação.

Triagem de complicações

Todos os pacientes devem ser examinados regularmente para detectar complicações do CET precoce.

Geralmente, realiza-se um dos seguintes:

  • RM da cabeça para verificar se há complicações intracranianas pelo menos a cada 3 anos

  • Ultrassonografia renal ou RM do abdome para verificar tumores renais a cada 3 anos em crianças em idade escolar e a cada 1 a 2 anos em adultos

  • Em meninas ≥ 18 anos, triagem para dispneia aos esforços e falta de ar anualmente e TC de alta resolução a cada 5 a 10 anos

  • Testes neuropsicológicos periódicos e triagem comportamental em crianças para ajudar a planejar o suporte na escola e intervenções comportamentais

Embora até agora só estejam aprovados para o tratamento de astrocitomas subependimários de células gigantes, evidências crescentes sugerem que sirolimo e seu derivado, everolimo, pode ser usado para prevenir e tratar a maioria das complicações do CET. Em alguns pacientes, demonstrou-se que esses fármacos reduzem os tubérculos cerebrais, rabdomiomas cardíacos que são muito grandes para serem ressecados, e lesões faciais e para diminuir as convulsões. Estudos usando os dois fármacos para essas e outras complicações do TEC estão em andamento.

Monitoramento clínico também é importante e, às vezes, leva a exames mais frequentes. O desenvolvimento de cefaleia, perda de habilidades ou novos tipos de convulsões pode ser causado por degeneração maligna ou crescimento de tubérculos no sistema nervoso central e são indicações para neuroimagem.

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