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Terapia antirretroviral em crianças

Por

Geoffrey A. Weinberg

, MD, University of Rochester School of Medicine and Dentistry

Última modificação do conteúdo jan 2018
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Existem > 2 dúzias de antirretrovirais (ARV) ( Dosagem e administração dos antirretrovirais selecionados para crianças*), incluindo múltiplos fármacos combinados, disponíveis nos EUA, cada um dos quais tem efeitos adversos e interações farmacológicas com os antirretrovirais ou antibióticos, anticonvulsivantes e sedativos comumente utilizados. Estão sendo avaliadas novos fármacos ARV, imunomoduladoras e vacinas.

O monitoramento clínico e laboratorial é importante para identificar a toxicidade do fármaco e o fracasso terapêutico.

Como as opiniões dos especialistas em estratégias terapêuticas mudam rapidamente, é veementemente aconselhável consultar especialistas. Comprimidos que contêm combinações de ≥ 3 fármacos e doses fixas são agora amplamente utilizados em crianças maiores e adolescentes para simplificar os regimes e melhorar a adesão; para crianças menores, essas combinações não estão disponíveis nos EUA ou são difíceis de usar. O tratamento padrão para crianças é semelhante àquele para adultos: TARV de combinação para maximizar a supressão viral e minimizar a seleção de cepas resistentes aos fármacos. Os regimes preferidos variam um pouco de acordo com a idade (ver a tabela Esquemas antirretrovirais (ARV) selecionados para a terapia inicial da infecção pelo HIV em crianças*).

Para informações atuais sobre dosagem, efeitos adversos e interações medicamentosas, ver as diretrizes para o uso de agentes antirretrovirais na infecção por HIV pediátrica (guidelines for the use of antiretroviral agents in pediatric HIV infection) e as diretrizes para adultos e adolescentes disponíveis em www.aidsinfo.nih.gov. Informações úteis sobre tratamento também estão disponíveis em www.hivguidelines.org e www.unaids.org/en/. Consultas em relação à TARV, especialmente questões que envolvem a profilaxia pós-exposição ao HIV e a prevenção da transmissão do HIV de mãe para filho, também estão disponíveis no National HIV/AIDS Clinicians' Consultation Center localizado na Universidade da Califórnia, San Francisco, disponíveis em www.nccc.ucsf.edu.

Tabela
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Esquemas antirretrovirais (ARV) selecionados para terapia inicial da infecção pelo HIV em crianças*

Faixa etária

Componente central INTRs

Componente INNTR, PI ou INSTI

Recém-nascidos e crianças

Lactentes do nascimento até < 14 dias

Zidovudina mais lamivudina (ou entricitabina)

Nevirapina

Crianças com ≥ 14 dias a < 2 anos

Zidovudina mais lamivudina (ou entricitabina)

Lopinavir-ritonavir

Crianças com ≥ 2 anos a < 3 anos

Zidovudina (ou abacavir) mais lamivudina (ou entricitabina)

Lopinavir-ritonavir ou raltegravir

Crianças com ≥ 3 anos a < 6 anos

Abacavir (ou zidovudina) mais lamivudina (ou entricitabina)

Atazanavir-ritonavir ou raltegravir

Crianças com ≥ 6 anos a < 12 anos

Abacavir (ou zidovudina) mais lamivudina (ou entricitabina)

Atazanavir-ritonavir ou dolutegravir

Adolescentes ≥ 12 anos [um dos seguintes esquemas (inclui comprimidos combinados de dose fixa)]

Tenofovir mais entricitabina

Atazanavir-ritonavir

Tenofovir mais entricitabina

Elvitegravir-cobicistat

Abacavir mais lamivudina

Dolutegravir

INSTI = inibidor da transferência da cadeia da integrase; INNTR = inibidor não nucleosídeo da transcriptase reversa; INTR = inibidor nucleosídeo da transcriptase reversa; PI = inibidor da protease.

*Cada esquema é projetado para conter 2 antirretrovirais INTR mais um componente N INTRs, PI ou INSTI. Existem vários esquemas ARV alternativos; é aconselhável consultar um especialista em HIV pediátrico. Para informações sobre os efeitos adversos, outras doses (especialmente informações sobre produtos de combinação em doses fixas) e interações medicamentosas, ver, continuamente atualizado, The Department of Health and Human Services Panel on Antiretroviral Therapy and Medical Management of HIV-Infected Children, a Working-Group of the Office of AIDS Research Council. Guidelines for the use of antiretroviral agents in pediatric HIV infection, April 27, 2017. Disponível em: www.aidsinfo.nih.gov.

Tabela
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Dosagem e administração dos antirretrovirais selecionados para crianças*

Fármaco

Preparados

Dose recomendada (oral)

Efeitos adversos selecionados e comentários

Inibidores nucleosídeo da transcriptase reversa (ITRNs)

Abacavir (ABC)

Xarope: 20 mg/mL

Comprimido: 300 mg (marcado)

3 meses a 18 anos: 8 mg/kg a cada 12 h (até o máximo de 300 mg a cada 12 h); pode-se administrar 600 mg a cada 24 h se ≥ 25 kg

ABC pode causar:

  • Possivelmente hipersensibilidade fatal reativa— os sintomas podem incluir exantema, náuseas e vómitos, faringite, tosse ou falta de ar

A incidência da reação de hipersensibilidade é cerca de 5%. A reação ocorre principalmente durante as primeiras 6 semanas de uso e majoritariamente entre pacientes com o genótipo HLA-B*5701 (que não devem receber ABC).

Há risco de hipotensão ou morte com a reexposição após uma reação de hipersensibilidade.

Antes de prescrever ABC, os médicos devem testar para o alelo HLA-B*5701.

ABC pode ser administrado independentemente dos alimentos.

Entricitabina (FTC)

Solução oral: 10 mg/mL

Cápsulas: 200 mg

0 a < 3 meses: 3 mg/kg a cada 24 h

≥ 3 meses a 18 anos: 6 mg/kg, a cada 24 h (solução oral máxima: 240 mg a cada 24 h; dose máxima da cápsula: 200 mg, a cada 24 h)

FTC é bem tolerada; entretanto, raramente pode causar:

  • Neutropenia, hiperpigmentação, acidose lática

  • Exacerbação grave da hepatite em pacientes coinfectados com a hepatite B se a FTC é subitamente interrompida

FTC pode ser administrada independentemente dos alimentos.

Lamivudina (3TC)

Solução oral: 10 mg/mL

Comprimidos: 100, 150 (marcado) e 300 mg

0–1 mês: 2 mg/kg a cada 12 h

≥ 1 mês a 18 anos: 4 mg/kg a cada 12 h (até 150 mg a cada 12 h)

Crianças com ≥ 3 anos, peso ≥ 25 kg e carga viral indetectável, contagem estável de linfócitos CD4 e boa adesão: pode-se alternar para uma dose de 8 a 10 mg/kg a cada 24 h (sem exceder 300 mg/kg dia)

3TC é bem tolerada; mas em casos raros pode causar:

  • Neutropenia, hiperpigmentação, acidose lática

  • Exacerbação grave da hepatite em pacientes coinfectados com hepatite B se o 3TC for repentinamente interrompido

3TC pode ser administrado sem alimentos.

Tenofovir disoproxil fumarate (TDF) (ver abaixo os produtos combinados de dose fixa para tenofovir alafenamida [TAF])

pó oral: 40 mg/1 colher dosadora

Comprimidos: 150, 200, 250 e 300 mg

< 2 anos: não recomendado

2–12 anos: 8 mg/kg, a cada 24 h, até 300 mg a cada 24 h como a seguir:

10–11 kg: 2 colheres de pó a cada 24 h

12–13 kg: 2,5 colheres de pó, a cada 24 h

14–16 kg: 3 colheres de pó, a cada 24 h

17–18 kg: 3,5 colheres de pó ou comprimido 1 x, 150 mg, a cada 24 h

19–21 kg: 4 colheres de pó ou comprimido 1 x, 150 mg, a cada 24 h

22–23 kg: 4,5 colheres de pó ou comprido 1 x, 200 mg, cada 24 h

24–26 kg: 5 colheres de pó ou comprimido, 1 x, 200 mg, a cada 24 h

27–28 kg: 5,5 colheres de pó ou comprimido, 1 x, 250 mg, a cada 24 h

29–31 kg: 6 colheres de pó ou comprimido, 1 x 250 mg, a cada 24 h

32-33 kg: 6,5 colheres de pó ou comprimido, 1 x, 250 mg, a cada 24 h

34 kg: 7 colheres de pó ou comprimido, 1 x, 250 mg, a cada 24 h

≥ 35 kg: 7,5 colheres de pó ou comprimido, 1 x, 300 mg, a cada 24 h

12 anos e ≥ 35 kg: comprimido, 1 x, 300 mg, a cada 24 h

TDF é geralmente bem tolerado; mas pode causar:

  • Astenia ocasional, cefaleia, diarreia, náuseas, vômitos

  • Insuficiência renal (disfunção tubular proximal, incluindo síndrome de Fanconi)

  • Densidade mineral óssea diminuída

  • Exacerbação grave da hepatite em pacientes coinfectados com a hepatite B se o TDF for interrompido

A preparação em pó é amarga e insolúvel e deve ser consumida com alimentos moles, como purê de maçã ou iogurte, em vez de líquido.

TDF pode ser administrado independentemente dos alimentos.

TDF em pó deve ser medido apenas com a colher de 1 g que é fornecida.

Usa-se TDF em crianças maiores e adolescentes com ≥ 6 anos e peso ≥ 25 kg como parte de certos fármacos de combinação com dose fixa. É projetado para ter eficácia antirretroviral equivalente ao TDF, mas menos efeitos adversos renais e ósseos.

Zidovudina (ZDV)

Xarope oral: 10 mg/mL

Solução IV: 10 mg/mL

Cápsula: 100 mg

Comprimido: 300 mg

0–6 semanas: 4 mg/kg a cada 12 h

6 semanas — 17 anos: 240 mg/m2 a cada 12 h ou dose baseada no peso:

4–8 kg: 12 mg/kg a cada 12 h

9–29 kg: 9 mg/kg a cada 12 h

 30 kg: 300 mg a cada 12 h

18 anos: 300 mg a cada 12 h

ZDV pode causar:

  • Anemia macrocítica, granulocitopenia

  • Cefaleia, mal-estar, anorexia, náuseas, vômitos

  • Pigmentação das unhas

  • Hiperlipidemia, hiperglicemia

  • Acidose láctica, hepatomegalia com esteatose

  • Miopatia

ZDV pode ser administrado sem alimentos.

Inibidores não nucleosídeo da transcriptase reversa (INNTRs)

Nevirapina (NVP)

Suspensão: 10 mg/mL

Comprimido: 200 mg

Comprimidos de liberação prolongada: 100 e 400 mg

Início da terapia: dose apropriada à idade administrada uma vez/dia durante 14 dias, então aumentada para duas vezes ao dia se tolerável (para diminuir a incidência de reações adversas)

< 4 semanas (dose experimental, não aprovada pela FDA): nenhum lead-in, 6 mg/kg a cada 12 h

≥ 4 semanas a 8 anos: 200 mg/m2 a cada 12 h

8 anos: 120–150 mg/m2 a cada 12 h (até 200 mg a cada 12 h ou, se usando comprimidos de liberação prolongada, 400 mg a cada 24 h)

Se a criança mais velha ou adolescente estiver tomando comprimidos NVP duas vezes ao dia sem efeitos adversos, os comprimidos de liberação prolongada podem ser usados como a seguir para converter em dose única diária:

0,58–0,83 m2: 200 mg, 1/dia (2 x 100 mg)

0,84–1,16 m2: 300 mg, uma vez ao dia (3 x 100 mg)

≥1.17 m2: 400 mg, uma vez ao dia (1 x 400 mg)

NVP pode causar:

  • Exantema, incluindo síndrome de Stevens-Johnson

  • Hepatite sintomática, incluindo necrose hepática fatal

  • Síndrome de hipersensibilidade sistêmica grave com potencial de envolvimento de múltiplos órgãos e choque

Exantema é mais comum durante os primeiros 6 semanas da terapia; se ocorrer exantema durante o regime de 14 dias, a dose não é aumentada até o exantema desaparecer.

Toxicidade hepática é mais comum durante as primeiras 12 semanas da terapia, e monitoramento clínico e laboratorial frequente deve ser feito nesse período de tempo e então periodicamente; se há suspeita de hepatite clínica, obtêm-se os níveis de aminotransferases hepáticas.

Se ocorrer hepatite ou reação de hipersensibilidade, nenhum reintrodução é feita.

Se a terapia com NVP é interrompida por > 7 dias, ela deve ser reiniciada com um regime de 14 dias.

NVP pode ser administrado sem alimentos.

Inibidores da protease (PI)

Atazanavir (ATV)

Cápsulas: 150, 200 e 300 mg

Pó: 50 mg/pacote

Administrar baixa dose de ritonavir (RTV) como um reforço farmacocinético

< 3 meses: não aprovado

≥ 3 a 6 anos, dosagem baseada no peso:

5–14 kg: ATV 200 mg (4 pacotes) + RTV 80 mg (1 mL de solução oral) a cada 24 h

15–24 kg: ATV 250 mg (5 pacotes) + RTV 80 mg (1 mL de solução oral) a cada 24 h

≥ 6 a 17 anos:

15–19 kg: ATV 150 mg + RTV 100 mg a cada 24 h

20–39 kg: ATV, 200 mg + RTV, 100 mg, a cada 24 h

40 kg: ATV 300 mg + RTV 100 mg a cada 24 h

18 anos: ATV 300 mg + RTV 100 mg a cada 24 h

ATV pode causar:

  • Hiperbilirrubinemia indireta assintomática (incidência 30%), icterícia (incidência 10%)

  • Hiperglicemia, hiperlipidemia, má distribuição da gordura

  • Intervalo PR prolongado ( Ritmo cardíaco normal) no eletrocardiograma

  • Nefrolitíase (rara)

ATV deve ser administrado com alimentos para melhorar a absorção.

Lopinavir/ritonavir (LPV/r)

Solução oral: 80/20 mg/mL (contém 43% de álcool e 15% de propileno glicol)

Comprimidos revestidos com película: 100/25 e 200/50 mg

< 2 semanas: não usar

2 semanas a 12 meses: 300 mg (do componente LPV) por m2 da área de superfície corporal a cada 12 h

1–17 anos: 230–300 mg (do componente LPV; muitos especialistas preferem a dose mais alta) por m2 da área de superfície corporal a cada 12 h (no máximo 400 mg de LPV a cada 12 h)

18 anos: LPV, 400 mg, a cada 12 h

LPV/r pode causar:

  • Intolerância gastrointestinal (diarreia, náuseas, vômitos)

  • Hiperglicemia, hiperlipidemia (especialmente triglicerídeos), má distribuição da gordura

  • Possível prolongamento nos intervalos QT e PR

  • Exantema, incluindo síndrome de Stevens-Johnson

Não administrar para recém-nascidos prematuros ou pequenos (antes de 42 semanas da idade pós-menstrual ou 14 dias da idade pós-natal) por causa do risco de cardiotoxicidade potencialmente fatal.

Não se recomenda a dose 1 vez ao dia para crianças ou adolescentes por causa da depuração maior.

Um aumento na dose é necessário se os pacientes estiverem recebendo NVP, EFV, FPV ou NFV concomitante.

Comprimidos LPV/r podem ser administrados sem alimentos, mas a solução oral deve ser administrada com alimentos para aumentar a absorção e mascarar o sabor (palatabilidade muito ruim).

Ritonavir (RTV)

Solução oral: 80 mg/mL (contém 43% de álcool por volume)

Comprimido: 100 mg

Utilizado apenas como reforço farmacocinético: 80–100 mg a cada 12–24 h

RTV pode causar:

  • Intolerância gastrointestinal (diarreia, náuseas, vômitos)

  • Hiperglicemia, hiperlipidemia (especialmente triglicerídeos), má distribuição da gordura

  • Exantema, incluindo síndrome de Stevens-Johnson

RTV é usado muito raramente como um fármaco ARV primário por causa da intolerância GI em doses mais elevadas.

RTV é mais bem absorvido quando administrado com alimentos. Os comprimidos podem ser mais palatáveis do que as cápsulas, mas ambos são superiores aos líquidos, que é bem pouco palatável. A solução oral pode ser dada com determinados alimentos (p. ex., leite com achocolatado, sorvete, pasta de amendoim), para mascarar o sabor.

Inibidor de penetração (antagonista CCR5)

Maraviroque (MVC)

Solução oral: 20 mg/mL

Comprimidos: 25, 75,150 e 300 mg

Aprovado para uso em crianças ≥ 2 anos de idade com peso ≥ 10 kg; consultar pediatric HIV guidelines

MVC pode causar:

  • Tosse, febre, exantema, dor abdominal

  • Hepatotoxicidade (pode ser precedida por exantema grave e/ou reação alérgica significativa)

  • Hipotensão ortostática (especialmente em pacientes com insuficiência renal grave)

  • Interações multimedicamentosas

MVC só é eficaz contra HIV-CCR5 trópico; um ensaio de tropismo do HIV é necessário antes da utilização.

MVC deve ser administrado com alimentos.

Inibidor de fusão

Enfuvirtida (ENF, T20)

Pó liofilizado para injecção: fornece 90 mg/mL

6–15 anos: 2 mg/kg por via subcutânea a cada 12 h (até 90 mg por via subcutânea a cada 12 h)

16 anos: 90 mg, por via subcutânea, a cada 12 h

Não comumente utilizado por causa do custo, injeções 2 vezes ao dia e efeitos adversos locais.

ENF pode causar:

  • Reação no local da injeção (p. ex., dor, desconforto, induração, eritema, nódulos, equimose) em 88–98% dos pacientes

  • Reação de hipersensibilidade (< 1% de incidência de febre, mal-estar, náuseas, vômitos, calafrios, possivelmente aminotransferases hepáticas elevadas)

    Se ocorrer reação de hipersensibilidade, nenhuma reintrodução é feita.

ENF pode ser administrada sem alimentos.

Inibidor de integrase

Dolutegravir (DTG)

Comprimido: 10, 25 e 50 mg

Lactentes e crianças < 30 kg: não recomendado

Crianças 30–39 kg: 35 mg a cada 24 h

Crianças e adolescentes 40 kg: 50 mg a cada 24 h (pode ser necessário administrar a cada 12 h com certos indutores de UGT1A ou CYP3A; deve-se consultar a bula

DTG pode causar:

  • Insônia

  • Cefaleia

DTG pode ser administrado sem alimentos; mas deve ser administrado 2 h antes ou 6 h depois de antiácidos orais contendo cátions divalentes, laxantes, sucralfato, suplementos de ferro, suplementos de cálcio ou fármacos tamponados.

Elvitegravir (EVG)

Só disponível como comprimido combinado de dose fixa com FTC, TDF e cobicistat (COBI) e como comprimido combinado de dose fixa com FTC, TAF e COBI

Ver fármacos combinados de dose fixa abaixo

EVG pode causar:

  • Diarreia, náuseas

  • Insuficiência renal, diminuição da densidade mineral óssea (ver TDF)

  • Exacerbação grave da hepatite em pacientes coinfectados com hepatite B se a coformulação contendo FTC ou TDF for subitamente interrompida

EVG é coformulado com cobicistat (COBI), um reforço farmacocinético.

EVG deve ser administrado com alimentos.

Raltegravir (RAL)

Comprimidos mastigáveis: 25 e 100 mg

Comprimido revestido com película: 400 mg

Grânulos para suspensão oral: pacote de 100 mg a ser acrescentado a 5 mL de água para produzir 20 mg/mL

Lactentes e crianças ≥ 4 semanas e pesando ≥ 3 kg – 20 kg: suspensão oral 6 mg/kg a cada 12 h (ver bula)

Crianças ≥ 11 kg, mastigáveis como a seguir:

11–13 kg: 75 mg a cada 12 h (3 x 25-mg mastigáveis)

14–19 kg: 100 mg, a cada 12 h (1 x 100 mg mastigável)

20–27 kg: 150 mg, a cada 12 h (1,5 x 100 mg mastigável)

28–39 kg: 200 mg, a cada 12 h (2 x 100 mg mastigáveis)

> 40 kg: 300 mg a cada 12 h (3 x 100 mg mastigáveis)

12 anos: 400 mg, a cada 12 h (1 x 400 mg revestido com película)

RAL pode causar:

  • Náuseas, cefaleia, diarreia e/ou fadiga

  • Exantema, incluindo síndrome de Stevens-Johnson

  • Elevação da creatinafosfoquinase; raramente, rabdomiólise

Os comprimidos podem ser mastigados ou engolidos inteiros, mas não são intercambiáveis com comprimidos revestidos por película ou solução oral por causa da diferente biodisponibilidade.

RAL pode ser administrado sem alimentos.

Alguns fármacos combinados de dose fixa

ZDV/3TC (Combivir®)

Comprimidos combinados: ZDV, 300 mg + 3TC, 150 mg

30 kg: 1 comprimido, a cada 12 h

Ver fármacos individuais

3TC/ABC (Epzicom®)

Comprimidos combinados: 3TC 300 mg + ABC 600 mg

≥ 25 kg: 1 comprimido a cada 24 h

Ver fármacos individuais

FTC/TDF (Truvada®)

Comprimidos combinados: FTC 200 mg + TDF 300 mg

12 anos e ≥ 35 kg: 1 comprimido, a cada 24 h

Ver fármacos individuais

ABC/DTG/3TC (Triumeq®)

Comprimidos combinados: ABC 600 mg + DTG 50 mg + 3TC 300 mg

≥ 40 kg: 1 comprimido a cada 24 h

Ver fármacos individuais

FTC/TDF/EVG/COBI (Stribild®)

Comprimidos combinados: FTC 200 mg + TDF 300 mg + EVG 150 mg + COBI 150 mg

≥ 12 anos e ≥ 35 kg: 1 comprimido, a cada 24 h

Ver fármacos individuais

FTC/TAF/EVG/COBI (Genvoya®)

Comprimidos combinados: FTC 200 mg + TAF 10 mg + EVG 150 mg + COBI 150 mg

≥ 6 anos e ≥ 25 kg: 1 comprimido a cada 24 h

Ver fármacos individuais

Usa-se TDF em crianças maiores e adolescentes com ≥ 6 anos e peso ≥ 25 kg como parte de certos fármacos de combinação com dose fixa. É projetado para ter eficácia antirretroviral equivalente ao TDF, mas menos efeitos adversos renais e ósseos.

*Vários antirretrovirais alternativos não estão incluídos aqui; é aconselhável consultar um especialista em HIV pediátrico. Para informações sobre os efeitos adversos, outras doses (especialmente informações sobre produtos de combinação em doses fixas) e interações medicamentosas, ver, continuamente atualizado, The Department of Health and Human Services Panel on Antiretroviral Therapy and Medical Management of HIV-Infected Children, a Working-Group of the Office of aids Research Council. Guidelines for the use of antiretroviral agents in pediatric HIV infection, April 27, 2017. Disponível em: www.aidsinfo.nih.gov.

Fumarato de disoproxil tenofovir e tenofovir alafenamide são funcionalmente agrupados nos INTRs, mas na verdade são inibidores nucleosídeos da transcriptase reversas pela estrutura química.

A dosagem para zidovudina deve ser reduzida para lactentes prematuros < 35 semanas de gestação; ver The Department of Health and Human Services Panel on Antiretroviral Therapy and Medical Management of HIV-Infected Children, a Working-Group of the Office of aids Research Council. Guidelines for the use of antiretroviral agents in pediatric HIV infection, April 27, 2017. Disponível em: www.aidsinfo.nih.gov.

Nos EUA, os médicos também podem ligar para a Perinatal HIV Consultation and Referral Services Hotline: 1-888-HIV-8765 (1-888-448-8765) sobre perguntas relacionadas a intervenções para diminuir a transmissão vertical do HIV e o diagnóstico neonatal.

ARV = antirretrovirais.

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