Distúrbios do metabolismo de aminoácidos de cadeia ramificada

É um grupo de doenças autossômicas recessivas causadas pela deficiência de uma ou mais subunidades da desidrogenase ativa no 2º passo do catabolismo dos aminoácidos de cadeia ramificada. Embora rara, a incidência é significativa (talvez 1/200 nascimentos) em populações Mennonita.

As manifestações clínicas incluem odor dos líquidos corpóreos que lembra o cheiro de xarope de bordo (particularmente forte no cerume), é trata-se de uma doença fortemente presente nos primeiros dias de vida, iniciada com vômitos, letargia e que, se não tratada, evolui com convulsões, coma e morte. Pacientes com formas leves da doença podem manifestar os sintomas apenas durante estresse (p. ex., infecções, cirurgia).

Os dados bioquímicos são de cetonemia e acidemia intensas. O diagnóstico da doença urinária do xarope de bordo é descobrindo níveis plasmáticos elevados dos aminoácidos de cadeia ramificada (particularmente a leucina) e é confirmado por exames genéticos. (Ver também Teste para doenças hereditárias metabólicas suspeitas.)

Pode ser necessário um tratamento de urgência da doença xarope de bordo na urina com diálise peritoneal ou hemodiálise, juntamente com hidratação IV e nutrição (incluindo restrição de proteínas e doses altas de dextrose). Deve-se monitorar atentamente nos pacientes edema cerebral e pancreatite aguda.

A conduta prolongada requer restrição dietética dos aminoácidos de cadeia ramificada; entretanto, pequenas quantidades são necessárias para as funções metabólicas normais. A tiamina é um cofator para a descarboxilação, e alguns pacientes respondem favoravelmente a altas doses de tiamina (até 200 mg por via oral uma vez ao dia). Um plano de emergência para como tratar a doença aguda, que pode provocar crise metabólica, deve estar em vigor. O transplante de fígado promove a cura.

O 3º passo do metabolismo da leucina é a conversão da isovaleril CoA a 3-metil crotonil CoA, um passo para desidrogenação. A deficiência desta desidrogenase resulta em acidemia isovalérica, também conhecida como síndrome dos “pés suados”, porque o ácido isovalérico acumulado emite um odor semelhante ao suor.

As manifestações clínicas da forma aguda ocorrem nos primeiros dias de vida com alimentação pobre, vômitos e insuficiência respiratória, à medida que o paciente desenvolve uma profunda acidose metabólica “ânion gap”, hipoglicemia e hiperamonemia. Frequentemente ocorre supressão da medula óssea. Uma forma crônica intermitente pode não aparecer por vários meses ou anos.

O diagnóstico da acidemia isovalérica é feito ao se detectar níveis elevados do ácido isovalérico e seus metabólitos no sangue e urina. (Ver também Teste para doenças hereditárias metabólicas suspeitas.)

O tratamento agudo da acidemia isovalérica é feito com hidratação IV e nutrição (incluindo altas doses de dextrose) e medidas para aumentar a excreção renal do ácido isovalérico pela conjugação com a glicina. Se estas medidas forem insuficientes, pode ser necessária uma transfusão sanguínea e diálise peritoneal. O tratamento prolonga-do é feito com restrição da leucina na dieta e manutenção da suplementação com carnitina e glicina. Com o tratamento, o prognóstico é excelente.

A deficiência do propionil CoA carboxilase, a enzima responsável pela metabolização do ácido propiônico a metilmalonato, causa acúmulo do ácido propiônico.

A doença tem início nos primeiros dias ou semanas de vida com alimentação pobre, vômitos e insuficiência respiratória devido à intensa acidose metabólica “ânion gap”, hipoglicemia e hiperamonemia. Além de convulsões, é comum a supressão da medula óssea. O estresse fisiológico pode desencadear crises recorrentes. Os que sobrevivem podem ter retardo mental e anormalidades neurológicas. A acidemia propiônica também pode ser vista como parte de múltiplas deficiências da carboxilase, deficiência da biotina ou deficiência da biotinidase.

Sugere-se o diagnóstico da acidemia propiônica por níveis elevados na urina e no sangue de metabólitos do ácido propiônico, incluindo metilcitrato, tiglato e seus conjugados de glicina e é confirmado medindo a atividade do propionil CoA carboxilase em cultura de leucócitos ou de fibroblastos e/ou exames genéticos. (Ver também Teste para doenças hereditárias metabólicas suspeitas.)

O tratamento agudo da acidemia propiônica é feito com hidratação IV (incluindo altas doses de dextrose), nutrição e restrição de proteínas; a carnitina pode ser útil. Se essas medidas forem insuficientes, a hemodiálise e a diálise peritoneal podem ser necessárias. O tratamento prolongado da acidemia propiônica é feito com restrição, na dieta, dos precursores dos aminoácidos e ácidos graxos de cadeia ímpar e manutenção da suplementação com carnitina. Alguns pacientes respondem a doses altas de biotina, por ser um cofator para o propionil CoA e outras carboxilases. Cursos intermitentes de antibióticos devem ser considerados para reduzir a carga ácida propiônica resultante de bactérias intestinais. Um plano de emergência para como tratar a doença aguda, que pode provocar crise metabólica, deve estar em vigor.

Disfunção causada pela deficiência da metilmalonil CoA mutase, que converte a metilmalonil CoA (um produto da carboxilação do propionil CoA) em succinil CoA. Adenosilcobalamina, um metabólito da vitamina B12, é um cofator; sua deficiência também pode causar acidemia metilmalônica (e também homocistinúria e anemia megaloblástica). O ácido metilmalônico se acumula. A idade do acometimento, as manifestações clínicas e o tratamento são semelhantes aos da acidemia propiônica, exceto pela cobalamina, que pode ser útil para alguns pacientes, e não a biotina.