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Macroglobulinemia

(Macroglobulinemia primária; macroglobulinemia de Waldenström)

Por

James R. Berenson

, MD, Institute for Myeloma and Bone Cancer Research

Última modificação do conteúdo set 2019
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É um distúrbio maligno dos plasmócitos em que as células B produzem quantidades excessivas de M-proteínas IgM. As manifestações incluem hiperviscosidade, sangramento, infecções recorrentes e adenopatia generalizada. O diagnóstico requer exame da medula óssea e demonstração de M-proteína. O tratamento é feito por troca plasmática, se necessário para o controle da hiperviscosidade, e tratamento sistêmico com agentes alquilantes, corticoides, análogos de nucleosídeos, ibrutinib ou anticorpos monoclonais.

A macroglobulinemia, uma neoplasia incomum de células B, é clinicamente mais similar à doença linfomatosa do que ao mieloma múltiplo e outros distúrbios dos plasmócitos. A causa é desconhecida, embora certas mutações gênicas tenham sido associadas com a doença. Os homens são afetados mais do que mulheres; a média de idade é de 65 anos.

Depois do mieloma, a macroglobulinemia é o 2º distúrbio mais comum associado à gamopatia monoclonal. Quantidades excessivas de proteínas M IgM (proteína imunoglobulina monoclonal, que pode consistir tanto em cadeias pesadas como leves ou em um único tipo de cadeia) também podem se acumular em outras doenças, provocando manifestações similares à macroglobulinemia. Os componentes IgM monoclonais pequenos estão presentes em cerca de 5% dos pacientes com linfoma não Hodgkin de célula B; essa circunstância é chamada de linfoma macroglobulinêmico. Além disso, as M-proteínas IgM estão, por vezes, presentes em pacientes com leucemia linfocítica crônica ou outros distúrbios linfoproliferativos.

As manifestações clínicas da macroglobulinemia, como sangramento, infecções recorrentes, adenopatia generalizada, hepatosplenomegalia e, menos comumente, hiperviscosidade podem decorrer da grande quantidade de proteínas monoclonais IgM de alto peso molecular circulantes no plasma, porém nem todos os pacientes desenvolvem problemas relacionados aos altos níveis de IgM. Algumas dessas proteínas são anticorpos direcionados à IgG autóloga (fatores reumatoides) ou antígenos I (aglutininas frias). Cerca de 10% são crioglobulinas. Amiloidose ocorre em 5% dos pacientes.

Sinais e sintomas

A maioria dos pacientes é assintomática, porém, muitos apresentam anemia ou manifestações da síndrome de hiperviscosidade: fadiga, fraqueza e depósitos cutâneos. Sangramento cutâneo e mucoso, vertigem, cefaleia, sintomas de neuropatia periférica e outras manifestações lábeis de alterações neurológicas. Aumento do volume do plasma pode precipitar a insuficiência cardíaca. Sensibilidade ao frio, fenômeno de Raynaud ou infecções bacterianas recorrentes podem ocorrer.

Exames podem eliminar linfadenopatia generalizada, hepatosplenomegalia e púrpura (que raramente pode ser a primeira manifestação). Ingurgitamento acentuado e estreitamento localizado das veias retinianas, que parecem cadeias de salsichas, sugerem a síndrome de hiperviscosidade. Hemorragias na retina, exsudatos, microaneurismas e papiledema ocorrem em estádios tardios.

Dicas e conselhos

  • Ingurgitamento acentuado e estreitamento localizado das veias retinianas, que lembram fios de salsichas, sugerem síndrome de hiperviscosidade.

Diagnóstico

  • Hemograma completo (HC) com plaquetas, índice de eritrócitos e esfregaço sanguíneo periférico

  • Eletroforese da proteína sérica seguida de imunofixação no soro e na urina e níveis quantitativos de imunoglobulina

  • Ensaio de viscosidade plasmática

  • O exame da medula óssea, incluindo testes para mutações específicas como MYD88 e CXCR4

  • Às vezes, biópsia dos linfonodos

Suspeita-se de macroglobulinemia em pacientes com sintomas de hiperviscosidade ou outros sintomas típicos, em particular se houver anemia. No entanto, é diagnosticada incidentalmente, com frequência, quando a eletroforese da proteína revela M-proteína que se comprova ser IgM pela imunofixação. As avaliações laboratoriais incluem exames usados para avaliar doenças plasmocitárias (ver Mieloma múltiplo), bem como medição das crioglobulinas, fator reumatoide e aglutininas frias; exames de coagulação e teste direto (Coombs) de antiglobulina.

Pode ocorrer anemia normocítica, normocrômica, com formação marcante de rolos (rouleaux), e velocidade de hemossedimentação (VHS) muito alta. Ocasionalmente, encontra-se leucopenia, linfocitose relativa e trombocitopenia. Crioglobulinas, fator reumatoide ou aglutininas frias podem estar presentes. Se há aglutininas frias, o teste direto de Coombs é normalmente positivo. Várias anormalidades das funções das plaquetas e distúrbios da coagulação podem acontecer. Os resultados de estudos sanguíneos de rotina podem não ser verdadeiros se houver crioglobulinemia ou hiperviscosidade marcante. As imunoglobulinas normais diminuem em metade dos pacientes.

A eletroforese de imunofixação da urina concentrada frequentemente mostra uma cadeia monoclonal leve (com mais frequência, a cadeia capa [κ]), mas a proteinúria macroscópica de Bence Jones é incomum. Os estudos da medula óssea mostram elevação variável em plasmócitos, linfócitos, linfócitos plasmacitoides e mastócitos. Material positivo de ácido periódico de Schiff pode estar presente nas células linfoides. A biópsia dos linfonodos, realizada se o exame da medula for normal, é muitas vezes interpretada como linfoma linfocítico plasmocítico ou difuso bem diferenciado. Mede-se a viscosidade plasmática para confirmar a suspeita de hiperviscosidade e, quando presente, normalmente é > 4,0 [normal, 1,4 a 1,8 mPa.s (milipascal.segundo)].

Tratamento

  • Plasmaférese (apenas quando ocorre hiperviscosidade ou antes do rituximabe em pacientes com níveis altos de IgM)

  • Corticosteroides, fármacos alquilantes, análogos de nucleosídeos, anticorpos monoclonais (especialmente rituximabe)

  • Outros fármacos, incluindo inibidores de proteassoma (bortezomibe ou carfilzomibe), agentes imunomoduladores (talidomida, pomalidomida e lenalidomida), ibrutinibe, idelalisibe ou combinações (especialmente rituximabe com ibrutinibe)

A evolução é variável, com sobrevida média de 7 a 10 anos. Idade > 60 anos, anemia e crioglobulinemia indicam sobrevida mais curta (para revisão, ver [1, 2]).

Os pacientes, com frequência, não necessitam de tratamento por muitos anos (1). Se há hiperviscosidade, o tratamento inicial é troca plasmática, que rapidamente reverte sangramento e anormalidades neurológicas. A troca plasmática quase sempre precisa ser repetida.

Corticoides podem ser eficazes para reduzir a carga tumoral. O tratamento a longo prazo com fármacos alquilantes orais pode ser indicado como paliativo, mas pode ocorrer toxicidade na medula óssea. Os nucleosídeos análogos (fludarabina e 2-clorodesoxiadenosina) produzem resposta em grande número de pacientes recém-diagnosticados, mas foram associados a maior risco de mielodisplasia e leucemia mieloide. Rituximabe pode reduzir a carga tumoral sem suprimir a hematopoese normal. No entanto, durante os primeiros meses, os níveis de IgM podem aumentar, exigindo troca plasmática. O inibidor de proteassoma, bortezomibe ou carfilzomibe e os agentes imunomoduladores talidomida, lenalidomida e pomalidomida também são eficazes para esse câncer. Ibrutinibe, um inibidor da tirosinaquinase de Bruton, e idelalisibe, um inibidor da PI3K, também são eficazes para esses pacientes. A combinação de ibrutinibe com rituximabe é especialmente eficaz como a terapia inicial.

Referências sobre o tratamento

  • Oza A, Rajkumar SV: Waldenstrom macroglobulinemia: Prognosis and management. Blood Cancer J 5(3):e296, 2015. doi: 10.1038/bcj.2015.28

  • Gertz MA: Waldenstrom macroglobulinemia: 2019 update on diagnosis, risk stratification, and management. Am J Hematol 94:266–276, 2019. doi: 10.1002/ajh.25292

Pontos-chave

  • É um distúrbio maligno dos plasmócitos em que as células B produzem quantidades excessivas de M-proteínas IgM.

  • A maioria dos pacientes é inicialmente assintomática, porém muitos manifestam anemia ou síndrome de hiperviscosidade (fadiga, fraqueza, sangramento cutâneo e na mucosa, vertigem, cefaleia, neuropatia periférica e outras manifestações neurológicas).

  • Fazer eletroforese da proteína sérica seguida de imunofixação no soro e na urina e níveis quantitativos de imunoglobulina.

  • Tratar a hiperviscosidade usando troca plasmática, que reverte rapidamente sangramento e anormalidades neurológicas.

  • Corticoides, fludarabina, rituximabe, inibidores de proteassoma (bortezomibe e carfilzomibe), imunomoduladores (talidomida, lenalidomida e pomalidomida), ibrutinibe, idelalisibe ou a combinação de rituximabe com ibrutinibe podem ser úteis; pode-se usar alquilantes como tratamento paliativo.

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