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Tratamento farmacológico da infecção pelo HIV

Por

Edward R. Cachay

, MD, MAS,

  • Professor of Clinical Medicine, Department of Medicine and Division of Infectious Diseases–Owen Clinic
  • University of California, San Diego

Última modificação do conteúdo mar 2019
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Como as complicações relacionadas à doença podem ocorrer em pacientes não tratados com contagens altas de CD4 e como antirretrovirais menos tóxicos foram desenvolvidos, agora recomenda-se terapia antirretroviral (TARV) para praticamente todos os pacientes. Os benefícios da TARV superam os riscos em todos os grupos de pacientes e cenários que foram cuidadosamente estudados.

O objetivo da TARV é

  • Reduzir os níveis plasmáticos de RNA do HIV a não detectável (< 20 a 50 cópias/mL)

  • Restaurar a contagem de CD4 a um nível normal (restauração ou reconstituição imunitária)

TARV geralmente pode alcançar seus objetivos se os pacientes tomarem os fármacos > 95% das vezes.

Se o tratamento falhar, métodos para medir a sensibilidade ao fármaco (resistência) determinam a sensibilidade da cepa dominante de HIV a todos os fármacos disponíveis. Testes de genotipagem também podem ser úteis.

Muitos pacientes que vivem com infecção pelo HIV tomam esquemas complexos envolvendo múltiplos comprimidos. Com a disponibilidade de novos fármacos coformulados para o HIV muitos pacientes poderiam se beneficiar da simplificação do esquema da TARV, orientado por testes para genótipo no arquivo de DNA do HIV (HIV DNA archive genotype testing, GenoSure Archive).

(Ver também Tratamento da infecção pelo vírus da imunodeficiência humana HIV].)

Classes de antirretrovirais

Utilizam-se múltiplas classes de antirretrovirais na TARV (ver tabela Antirretrovirais). Duas classes inibem a entrada do HIV e as outras inibem uma das 3 enzimas do HIV necessária para que ele se replique dentro das células humanas; 3 classes inibem a transcriptase reversa bloqueando a atividade de DNA polimerase RNA-dependente e DNA-dependente.

  • Inibidores nucleosídeos da transcriptase reversa (INTRs) são fosforilados em metabólitos ativos que competem pela incorporação ao DNA viral. Inibem a enzima transcriptase reversa do HIV de forma competitiva e eliminam a síntese das cadeias de DNA.

  • Inibidores da transcriptase reversa análogos de nucleotídeo (nRTI) inibem a enzima transcriptase reversa da mesma forma que os INTRs, mas não necessitam de fosforilação inicial.

  • Inibidores não nucleosídeos da transcriptase reversa (INNTRs) ligam-se diretamente à enzima transcriptase reversa.

  • Inibidores da protease (PI) inibem a enzima protease viral, a qual é crucial para a maturação dos variantes do HIV que se segue à saída da célula hospedeira.

  • Inibidores de entrada (EI), algumas vezes denominados inibidores de fusão, interferem com a ligação do HIV aos receptores de linfócitos CD4+ e correceptores de quimiocina; esta ligação é necessária para a entrada do HIV nas células. Por exemplo, os inibidores de CCR-5 bloqueiam o receptor CCR-5.

  • Inibidores pós-ligação se conectam ao receptor de CD4 e evitam que o HIV (que também se liga ao receptor de CD4) entre na célula.

  • Inibidores da integrase impedem a integração do DNA do HIV ao DNA humano.

Tabela
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Antirretrovirais

Nome genérico

Abreviação

Dose usual para adultosa

Alguns efeitos adversosb

Inibidores de entrada (fusão)

Enfuvirtida

T-20

90 mg por via subcutânea bid

Reações de hipersensibilidade e no local da injeção, neuropatia periférica, risco de pneumonia bacteriana, insonia, perda de apetite

Maraviroque (inibidor de CCR5)

150–600 mg bid, dependendo de outros fármacos utilizados

Isquemia ou infarto miocárdico

Inibidores da integrase

Bictegravir

50 mg, 1 vez/dia

Reações de hipersensibilidade, como exantema (às vezes grave ou potencialmente fatal), cefaleia, insônia e dores musculares

Dolutegravir

50 mg, 1 vez/dia

Reações de hipersensibilidade, como exantema (às vezes grave ou potencialmente fatal), cefaleia, insônia e miosite

Possível maior risco de defeitos do tubo neural se utilizado durante a gestação precocec

Elvitegravir

150 mg, uma vez ao dia

Náuseas, diarreia

Raltegravir

400 mg bid

Reações de hipersensibilidade, como exantema (às vezes grave ou potencialmente fatal) e miosite

Inibidores não nucleosídeos da transcriptase reversa

Exantema (ocasionalmente graves ou fatais), disfunção hepática

Doravirina

100 mg 1 vez/dia

Náuseas, tontura, cefaleia, fadiga, diarreia, dor abdominal e sonhos anormais

Efavirenz

EFV

600 mg ao deitar-se

Sintomas do sistema nervoso central, teste para canabinoide falso-positivo, níveis séricos aumentados em excesso se for administrado após refeições gordurosas

Etravirina

200 mg bid

Exantema grave potencialmente fatal

Nevirapina

NVP

200 mg, uma vez ao dia, por 2 semanas, seguidos de 200 mg bid

Hepatotoxicidade e exantema grave potencialmente fatais, especialmente durante as primeiras 18 semanas do tratamento

Aumento da atividade do citocromo P450, reduzindo os níveis dos inibidores de protease, e outros fármacos (p. ex., efavirenz, claritromicina, cetoconazol, itraconazol, metadona, certos antiarrítmicos, anticonvulsivantes, bloqueadores dos canais de cálcio, imunossupressores, ciclofosfamida, alcaloides do ergot, fentanil, cisaprida, varfarina)

Rilpivirina

25 mg, uma vez ao dia

Menos efeitos adversos no sistema nervoso central do que o efavirenz

Inibidores nucleosídeos da transcriptase reversa

Acidose láctica (potencialmente fatal), esteato-hepatite

Abacavir

ABC

300 mg bid

Reações de hipersensibilidade graves potencialmente fatais com febre, exantema, náuseas, vômitos, diarreia, faringite, dispneia e/ou tosse (o risco é 100 vezes mais alto em pacientes com HLA-B*57:01, que pode ser detectado por exame genético)

Anorexia, náuseas e vômitos

A readministração é contraindicada

Entricitabina

FTC

200 mg, 1 vez/dia

Mínimos; hiperpigmentação da pele

Lamivudina

3TC

150 mg bid ou 300 mg 1 vez/dia

Neuropatia periférica, raramente pancreatite

Estavudina

d4T

40 mg bid se 60 kg

30 mg bid, se < 60 kg

Neuropatia periférica, pancreatite possivelmente fatal (rara), esteatose hepática, redistribuição de gordura com lipoatrofia da face e das extremidades

Zidovudina

ZDV, AZT

300 mg bid

Anemia e leucopeniad, raramente pancreatit, esteatose hepática, miopatia, miosite

Inibidores da transcriptase reversa análogos de nucleotídeo

Fumarato de tenofovir alafenamida

TAF

10 mg/dia

Menos problemas de densidade mineral óssea e renal do que com TDF

Fumarato de tenofovir desoproxila

TDF

300 mg, 1 vez/dia

Insuficiência renal leve (pouco frequente), outras doenças renais graves (raras)

Aumenta os níveis de ddI; por outro lado, mínimos

Inibidores pós-ligação

Ibalizumabe

TMB-355, TNX-355

Uma dose de ataque: 2000 mg IV infundidos por pelo menos 30 minutos; após 2 semanas de infusões subsequentes (doses de manutenção) 800 mg IV a cada 2 semanas infundidos por pelo menos 15 a 30 minutos

Reações à infusão, diarreia, exantema

Inibidores de proteasee

Náuseas, vômitos, diarreia, desconforto abdominal, aumento da glicemia e hipercolesterolemia (comum), aumento da gordura abdominal, disfunção hepática, tendência a sangramento (particularmente em hemofílicos)

Atazanavir

ATV

400 mg, 1 vez/dia

Exantema, hiperbilirrubinemia

Darunavir

800 mg, uma vez ao dia, tomada com ritonavir, 100 mg, ou 600 mg bid, administrado com ritonavir 100 mg bid e com alimentos

Exantema grave, hipersensibilidade, febre

Fosamprenavir

Nenhum

1.400 mg bid

Exantema

Lopinavir

LPV

400 mg bid, (em uma combinação fixa com 100 mg de ritonavir) com alimentos

Alteração do paladar, parestesia perioral

Nelfinavir

NLF

1.250 mg bid com alimentos

Diarreia, interações medicamentosas decorrentes da inibição da CYP3A

Ritonavir

RIT

600 mg bid com alimentos

Alteração do paladar, parestesia perioral

Redução da dose pode diminuir a incidência e a gravidade de efeitos adversos

Saquinavir

SQV

1.200 mg tiddentro de 2 horas após a refeição (em associação com RIT, pode ter seus níveis séricos e sua eficácia aumentados)

Náuseas, vômitos e diarreia quando usado com ritonavir

Tipranavir

TPV

500 mg com ritonavir, 200 mg bid

Hepatite possivelmente fatal e hemorragia intracraniana

aAs doses são administradas por via oral, exceto quando especificado de outra maneira.

bTodas as classes de fármacos antirretrovirais podem contribuir para efeitos adversos metabólicos crônicos, que incluem colesterol e triglicerídios elevados, resistência à insulina e redistribuição centrípeta de gordura no corpo. Os efeitos adversos listados para determinada classe de antirretrovirais podem ocorrer quando qualquer fármaco desta classe for utilizado.

c A exposição ao dolutegravir no momento da concepção pode estar associada a defeitos do tubo neural (DTN) em lactentes. Recentemente, houve 4 casos registrados em Botsuana de diferentes tipos de DTN entre mais de 400 mulheres que estavam tomando dolutegravir no momento da gestação. Estima-se que outras 600 mulheres expostas ao dolutegravir durante a gestação estejam sendo observadas. Estudos anteriores não mostraram taxas mais altas de teratogenicidade. Nenhum outro inibidor da integrase mostrou causar defeitos no tubo neural. Enquanto isso, as recomendações provisórias para antirretrovirais da Organização Mundial da Saúde mencionam que um regime baseado em efavirenz é seguro e eficaz como tratamento de primeira linha e pode ser usado em mulheres em idade potencialmente fértil durante o período de potencial risco para DTN (ver World Health Organization: recomendações atualizadas sobre regimes antirretrovirais de primeira e segunda linha e profilaxia pós-exposição e recomendações sobre o diagnóstico precoce do HIV em lactentes: diretriz temporária).

dAnemia pode ser tratada com transfusões ou outros fármacos, tais como eritropoetina; leucopenia pode ser tratada com fator de estimulação de colônia (de granulócitos ou de granulócitos-macrófagos).

eTodas são metabolizadas pelo sistema citocromo P-450, criando potencial para muitas interações entre fármacos.

Esquemas antirretrovirais

Em geral, para suprimir completamente a replicação do HIV tipo selvagem, é necessária a combinação de 2, 3 ou 4 fármacos de diferentes classes. Os fármacos específicos são escolhidos com base no seguinte:

  • Efeitos adversos previstos

  • Simplicidade do esquema

  • Doenças concomitantes (p. ex., disfunção hepática ou renal)

  • Outros fármacos tomados (para evitar interações medicamentosas)

A adesão é maximizada quando os esquemas são acessíveis e toleráveis e quando se utilizam dosagens únicas por dia (preferível) ou bid. As diretrizes de grupos de especialistas para iniciar, escolher, alternar e interromper a terapia e questões especiais sobre o tratamento de mulheres e crianças mudam regularmente e são atualizadas em U.S. Department of Health and Human Services website, AIDSinfo.

Comprimidos contendo combinações fixas de ≥ 2 fármacos são agora amplamente utilizados para simplificar os esquemas e melhorar a adesão. Os comprimidos de combinação comuns são

  • Stribild: elvitegravir, 150 mg; cobicistate 150 mg; entricitabina 200 mg mais tenofovir disoproxil fumarato VO 300 mg uma vez ao dia com alimentos

  • Atripla: efavirenz 600 mg; tenofovir disoproxil fumarato 300 mg mais entricitabina 200 mg VO uma vez ao dia com o estômago vazio, preferencialmente ao deitar

  • Complera: rilpivirina 25 mg; entricitabina 200 mg mais tenofovir disoproxil fumarato 300 mg VO uma vez ao dia com alimentos

  • Truvada: entricitabina 200 mg mais tenofovir disoproxil fumarato 300 mg VO uma vez ao dia, com ou sem alimentos

  • Triumeq: dolutegravir 50 mg; lamivudina 300 mg mais abacavir 600 mg VO uma vez ao dia, com ou sem alimentos

  • Descovy: entricitabina 200 mg e fumarato de tenofovir alafenamida 25 mg, tomado VO uma vez ao dia com ou sem alimentos

  • Genvoya: elvitegravir, 150 mg; cobicistate 150 mg; entricitabina 200 mg, mais fumarato de tenofovir alafenamida 10 mg, tomado VO uma vez ao dia com alimentos

  • Odefsey: entricitabina 200 mg; rilpivirina 25 mg mais fumarato de tenofovir alafenamida 25 mg, tomado VO uma vez ao dia com alimentos

  • Symtuza: darunavir 800 mg; cobicistate 150 mg; entricitabina 200 mg, e tenofovir alafenamida 10 mg, tomado por via oral uma vez ao dia com alimentos

  • Delstrigo: doravirina 100 mg; lamivudina 300 mg e tenofovir disoproxil fumarato 300 mg VO uma vez ao dia com ou sem alimentos

  • Juluca: rilpivirina 25 mg mais dolutegravir 50 mg, tomado uma vez ao dia (para pacientes que estavam em um regime antirretroviral estável por ≥ 6 meses)

Pode-se usar comprimidos contendo combinações fixas de um fármaco com cobicistat, que é um potenciador farmacocinético desprovido de atividade anti-HIV para aumentar os níveis séricos do fármaco com atividade contra o HIV. Essas combinações incluem

  • Evotaz: atazanavir 300 mg mais cobicistate VO 150 mg uma vez ao dia com alimentos

  • Prezcobix: darunavir 800 mg mais cobicistate VO 150 mg tomado uma vez ao dia com alimentos

Os efeitos adversos dos comprimidos de combinação são os mesmos que aqueles para cada um dos fármacos.

Interações medicamentosas

As interações entre os antirretrovirais podem aumentar ou diminuir a eficácia.

Por exemplo, a eficácia pode aumentar com uma combinação de dose subterapêutica de ritonavir (100 mg, uma vez ao dia) com outro PI (p. ex., darunavir, atazanavir). O ritonavir inibe a enzima hepática que metaboliza o outro PI. Ao desacelerar a depuração da dose terapêutica dos inibidores da protease, o ritonavir aumenta os níveis séricos do outro fármaco, mantém os níveis aumentados por mais tempo, diminui o intervalo posológico e melhora a eficácia. Outro exemplo é a combinação de lamivudina (3TC) com zidovudina (AZT). O uso de ambos os fármacos em monoterapia resulta rapidamente em resistência, mas a mutação que produz resistência em respostas ao 3TC aumenta a sensibilidade do HIV ao AZT. Assim, quando utilizados juntos, são sinérgicos.

Inversamente, as interações entre os antirretrovirais podem diminuir a eficácia de cada fármaco. Um fármaco pode aumentar a eliminação de outro fármaco (p. ex., pela indução de enzimas hepáticas do citocromo P-450, responsáveis pela eliminação). Um segundo e pouco compreendido efeito de algumas combinações de INTRs (p. ex., AZT e estavudina [d4T]) resulta em atividade antiviral diminuída sem aumento da eliminação do fármaco. Essa última combinação é raramente usada na prática clínica.

A combinação de fármacos muitos vezes aumenta o risco de efeitos colaterais de cada fármaco, individualmente. Os seus possíveis mecanismos incluem:

  • Metabolismo hepático dos PI pelo citocromo P-450: o resultado é a diminuição do metabolismo (e aumento dos níveis) de outros fármacos.

  • Toxicidade aditiva: por exemplo, a combinação de INTRs de primeira geração, como d4T e didanosina (ddI) aumenta a probabilidade de efeitos metabólicos adversos e neuropatia periférica. Além disso, o uso de fumarato de tenofovir disoproxila em um esquema com reforço de ritonavir aumenta os níveis plasmáticos do tenofovir disoproxila e, nos pacientes suscetíveis com certas comorbidades, causa disfunção renal.

Muitos fármacos podem interferir nos antirretrovirais (ver Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV-1-Infected Adults and Adolescents: Drug Interactions); assim, as interações sempre devem ser verificadas antes de se iniciar qualquer nova fármaco.

Além das interações entre fármacos, os seguintes influenciam a atividade de alguns fármacos antirretrovirais e devem ser evitados:

  • Suco de toranja, que inibe uma enzima digestiva que degrada o inibidor da protease (IP) saquinavir e, assim, aumenta a sua biodisponibilidade

  • A erva de São João, que pode aumentar o metabolismo dos IPs e INNTRs e, assim, diminuir os níveis plasmáticos de IP e INNTR

Efeitos adversos dos antirretrovirais

Antirretrovirais podem ter efeitos adversos graves (ver tabela Antirretrovirais). Alguns deles, especialmente anemia, hepatite, insuficiência renal, pancreatite e intolerância à glicose, podem ser detectados por testes sanguíneos antes de causarem sintomas. Os pacientes devem ser acompanhados regularmente, tanto do ponto de vista clínico quanto por testes laboratoriais adequados (hemograma completo para hiperglicemia, hiperlipidemia, comprometimento hepático e pancreático e insuficiência renal; exame de urina), em especial depois que novos fármacos são introduzidos ou surgirem sintomas inexplicáveis.

Efeitos metabólicos consistem em síndromes inter-relacionadas da redistribuição de gordura, hiperlipidemia e resistência à insulina. Um evento comum é a redistribuição de gordura subcutânea da face e das extremidades para o tronco, seios e abdome, um efeito cosmético que pode estigmatizar e angustiar os pacientes. Tratamentos faciais com injeção de colágeno ou ácido poliláctico podem ser benéficos.

Obesidade central, hiperlipidemia e resistência à insulina que, em conjunto, constituem a síndrome metabólica, aumentam o risco de infarto do miocárdio, acidente vascular encefálico e demência.

Antivirais de todas as classes parecem contribuir para esses efeitos metabólicos, mas IPs são aqueles mais claramente envolvidos. Alguns antirretrovirais mais antigos, como ritonovir ou d4T, costumam ter efeitos metabólicos. Outras, como tenofovir disoproxil fumarato, etravirina, atazanavir ou darunavir (mesmo quando combinados com uma dose baixa de ritonavir), raltegravir e maraviroque parecem ter efeitos desprezíveis nos níveis lipídicos.

Mecanismos responsáveis pelos efeitos metabólicos parecem ser múltiplos; um deles é a toxicidade mitocondrial. O risco de efeitos metabólicos (maior com PI) e de toxicidade mitocondrial (maior com INTRs) varia de uma classe de fármacos para outra e dentro da mesma classe (p. ex., entre os INTRs, é maior com d4T).

Os efeitos metabólicos são proporcionais à dose e, muitas vezes, começam no 1º ou 2º ano de tratamento. Acidose láctica é incomum, mas pode ser fatal.

Esteatose hepática não alcoólica é cada vez mais reconhecida entre pacientes que vivem com o HIV. Certos antirretrovirais de primeira geração causavam esteatose e, à medida que seu uso diminuiu, a incidência da esteatose caiu. No entanto, mesmo com antirretrovirais de última geração, parece haver risco de esteatose.

Efeitos a longo prazo e o gerenciamento ótimo de efeitos metabólicos não são conhecidos. Os hipolipemiantes (estatinas) e os fármacos de sensibilização à insulina (glitazonas) podem ajudar. Deve-se aconselhar os pacientes sobre como manter uma alimentação saudável e atividade física regular como maneiras de ajudar a promover a saúde. (Ver também as recomendações da HIV Medicine Association of the Infectious Diseases Society of America and the Adult aids Clinical Trials Group: Guidelines for the evaluation and management of dyslipidemia in HIV-infected adults receiving antiretroviral therapy.)

Complicações ósseas da TARV incluem osteopenia e osteoporose assintomáticas, que são comuns. Menos comum, a necrose avascular de grandes articulações, como quadris e ombros, produz artralgias e distúrbios intensos. Os mecanismos de complicações ósseas são pouco entendidos.

Síndrome inflamatória de reconstituição imunitária (IRIS)

Algumas vezes, pacientes que iniciam a TARV experimentam deterioração clínica, embora os níveis de HIV no sangue estejam suprimidos e a contagem de CD4 aumente, como uma reação imunitária às infecções oportunistas subclínicas ou a antígenos microbianos residuais após o tratamento eficaz de infecções oportunistas. A IRIS geralmente ocorre nos primeiros meses do tratamento, mas algumas vezes é tardia. A IRIS pode complicar praticamente quaisquer infecções oportunistas e mesmo tumores (p. ex., sarcoma de Kaposi), mas costuma ser autolimitada ou responde a breves esquemas de corticoides.

A IRIS se apresenta de duas formas:

  • IRIS paradoxal, que se refere à piora dos sintomas por causa de uma infecção previamente diagnosticada

  • IRIS mão mascarada, que se refere ao primeiro aparecimento dos sintomas de uma infecção não diagnosticada anteriormente

IRIS paradoxal geralmente ocorre nos primeiros meses do tratamento e costuma desaparecer espontaneamente. Se não desaparecer, corticosteroides, administrados por curto período de tempo, geralmente são eficazes. É mais provável que a IRIS paradoxal cause sintomas e é mais provável que os sintomas sejam graves quando começa-se a TARV logo após o início do tratamento de uma infecção oportunista. Assim, para algumas infecções oportunistas, adia-se a TARV até que o tratamento da infecção oportunista reduza ou elimine a infecção.

Em pacientes com IRIS não mascarada, trata-se a infecção oportunista recém-identificada com antimicrobianos. Às vezes quando os sintomas são graves, também usam-se corticosteroides. Normalmente, quando IRIS não mascarada ocorre, a TARV é mantida. Uma exceção é a meningite criptocócica. Então a TARV é temporariamente interrompida até a infecção ser controlada.

Pode ser difícil determinar se a deterioração clínica é causada por falha no tratamento, IRIS ou ambas, sendo necessária a avaliação da persistência de infecções ativas por meio de culturas.

Interrupção da terapia antirretroviral

A interrupção da TARV costuma ser segura se todos os fármacos forem interrompidos simultaneamente, mas os níveis dos fármacos metabolizados lentamente (p. ex., a nevirapina) podem permanecer elevados e, assim, aumentar o risco de resistência. A interrupção pode ser necessária para o tratamento de doenças concomitantes ou se a toxicidade do fármaco for intolerável ou precisar ser avaliada. Após a interrupção, determinar quais fármacos são responsáveis pela toxicidade, reintroduzindo-as como monoterapia, por poucos dias, é um procedimento seguro, na maioria das vezes.

Dicas e conselhos

  • Se os pacientes que tiveram uma reação adversa ao abacavir forem reexpostos ao fármaco, eles podem ter reação grave de hipersensibilidade potencialmente fatal, assim eles não devem receber esta substância novamente.

  • O risco de uma reação adversa ao abacavir é 100 vezes mais alto em pacientes com HLA-B*57: 01, que pode ser detectado por um exame genético.

Nota: a exceção mais importante é o abacavir; pacientes que apresentaram febre ou exantema durante exposição prévia ao abacavir podem desenvolver reações de hipersensibilidade intensa potencialmente fatal com a reexposição. O risco de uma reação adversa ao abacavir é 100 vezes mais alto em pacientes com HLA-B*57: 01, que pode ser detectado por um exame genético.

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