A doença óssea de Paget é um distúrbio crônico do esqueleto adulto em que a renovação óssea é acelerada em áreas localizadas. A matriz normal é substituída por osso mole e aumentado. A doença pode ser assintomática ou causar início gradual de dor óssea ou deformidade. O diagnóstico é feito por radiografia. O tratamento é feito com sintomáticos e fármacos, frequentemente bisfosfonatos.
Aproximadamente 2 a 3% dos adultos > 55 anos nos Estados Unidos têm doença de Paget, com discreta predominância masculina (1). Sua prevalência aumenta com a idade. Entretanto, a prevalência geral parece estar diminuindo. A doença é mais comum no Reino Unido e em países europeus, incluindo Espanha, França e Itália, bem como em países colonizados por imigrantes europeus (p. ex., Austrália, Nova Zelândia, Estados Unidos e Canadá) (2, 3). A doença de Paget é rara nos países escandinavos e na Ásia.
Referências gerais
1. Ralston SH, Corral-Gudino L, Cooper C, et al: Diagnosis and management of Paget's disease of bone in adults: a clinical guideline. J Bone Miner Res 34(4):579-604, 2019. doi: 10.1002/jbmr.3657
2. Reid IR: Recent advances in understanding and managing Paget's disease. F1000Res. 2019;8:F1000 Faculty Rev-1485. Publicado em 22 de agosto de 2019. doi:10.12688/f1000research.19676.1
3. Singer FR, Bone HG 3rd, Hosking DJ, et al: Paget's disease of bone: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab 99(12):4408-22, 2014. doi: 10.1210/jc.2014-2910
Etiologia da doença óssea de Paget
Cerca de 10% dos pacientes com a doença de Paget apresentam mutações no gene SQSTM1 (sequestossomo-1), resultando no aumento da atividade do fator nuclear kappa-B, que aumenta a atividade dos osteoclastos (1, 2). Várias outras mutações associadas à doença de Paget foram identificadas, muitas afetando a via de sinalização RANK (ativador de receptor de fator nuclear kappa-B) que é fundamental para a geração e atividade dos osteoclastos.
Uma etiologia viral, como o sarampo, foi proposta porque inclusões nucleares em osteoclastos doentes que são semelhantes aos observados em células infectadas por paramixovírus foram observadas na microscopia eletrônica. Embora uma causa viral permaneça controversa levanta-se a hipótese de que em pacientes geneticamente predispostos um vírus ainda não identificado desencadeie a atividade osteoclástica anormal.
Referências sobre etiologia
1. Laurin N, Brown JP, Morissette J, Raymond V: Recurrent mutation of the gene encoding sequestosome 1 (SQSTM1/p62) in Paget disease of bone. Am J Hum Genet 70:1582–1588, 2002. doi: 10.1086/340731
2. Rea SL, Walsh JP, Layfield R, et al: New insights into the role of sequestosome 1/p62 mutant proteins in the pathogenesis of Paget's disease of bone. Endocr Rev 34(4):501-24, 2013. doi: 10.1210/er.2012-1034
Fisiopatologia da doença óssea de Paget
A doença de Paget pode envolver qualquer osso. Os ossos mais comumente atingidos são a o osso pélvico, o fêmur e o crânio. Os ossos menos comumente atingidos são a tíbia, as vértebras, a clavícula e o úmero.
A renovação óssea é acelerada nos locais envolvidos. As lesões de Paget são metabolicamente ativas e altamente vasculares. Os osteoclastos excessivamente ativos costumam ser grandes e contêm muitos núcleos. O reparo osteoblástico também é hiperativo, produzindo tecido grosseiro, lamelado espesso e trabeculado. Essa anomalia estrutural enfraquece o osso, apesar do alargamento ósseo e das áreas de esclerose óssea.
Sinais e sintomas da doença óssea de Paget
A doença óssea de Paget costuma ser assintomática. Se os sintomas ocorrerem, eles se desenvolvem insidiosamente, com dor, rigidez, fadiga e deformidade óssea. A dor óssea é persistente, profunda e ocasionalmente grave, às vezes pior à noite. A dor também pode aumentar por neuropatia de compressão ou osteoartrite.
Se o crânio estiver envolvido, os sinais e sintomas podem ser aumento bitemporal e frontal (protuberância frontal) do crânio, dilatação das veias do couro cabeludo e surdez neural uni ou bilateral. Os sintomas podem incluir vertigem, cefaleia e deficiência auditiva. Podem se desenvolver estenose medular ou compressão da coluna vertebral. Fraturas patológicas podem ser a manifestação presente. Novo início ou dor intensa em um local de osso pagético deve levar à consideração de osteossarcoma.
DR P. MARAZZI/SCIENCE PHOTO LIBRARY
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Complicações
A complicação mais comum da doença óssea de Paget é
A osteoartrite ocorre em até 50% dos pacientes nas articulações adjacentes ao osso atingido. A fratura patológica também é comum pelo enfraquecimento de áreas localizadas no osso.
Pode ocorrer supercrescimento, os nervos podem ser comprimidos junto a outras estruturas que passam através do pequeno forame. Estenose espinal ou compressão da medula espinal podem ocorrer.
Uma complicação rara é a transformação em osteossarcoma em < 1% dos pacientes. Os ossos muito vascularizados podem sangrar excessivamente durante a cirurgia ortopédica. Muito raramente, os pacientes imobilizados evoluem com hipercalcemia; no entanto, a ocorrência de hipercalcemia em pacientes ambulatoriais sugere a coexistência de hiperparatireoidismo. Foi descrita insuficiência cardíaca de alto débito decorrente de lesões hipervasculares grandes ou numerosas.
Diagnóstico da doença óssea de Paget
Radiografias simples
Fosfatase alcalina sérica elevada ou outros marcadores de renovação óssea aumentada
Exame de imagem óssea para determinar a extensão e o local da doença
Deve-se suspeitar de doença de Paget em pacientes com:
Dor óssea inexplicável ou deformidade
Descobertas sugestivas na radiografia
Aumento sem explicação da fosfatase alcalina em exames de laboratório feitos por outras razões, particularmente se a 5'-nucleotidase hepática ou a gamaglutamil transpeptidase (GGT) estiver normal
Se houver suspeita da doença de Paget, deve-se obter radiografia simples e dosagem dos níveis de fosfatase alcalina, 25OH-vitamina D, creatinina, cálcio e fosfato.
Achados laboratoriais característicos são aumento da fosfatase alcalina sérica (atividade anabólica óssea aumentada), mas geralmente com níveis séricos de gamaglutamil transpeptidase (GGT), 5'-nucleotidase, e fosfato normais. O cálcio sérico é geralmente normal, embora no ambiente de imobilização possa estar aumentado. Se houver hipercalcemia, o paciente deve ser avaliado para hiperparatireoidismo concomitante. Se a fosfatase alcalina não estiver elevada ou se não estiver claro que ela é de origem óssea (isto é, se GGT estiver aumentado em proporção à fosfatase alcalina), uma fração de fosfatase alcalina óssea específica poderá ser medida. Os marcadores séricos de remodelamento ósseo, como o pró-colágeno intacto do pró-peptídeo N-terminal tipo I (PINP) e as ligações cruzadas do C-telopeptídeo (CTX), podem estar elevados. Os níveis de 25OH- vitamina D e creatinina devem ser verificados antes de tratar pacientes sintomáticos com bifosfonatos.
A confirmação na radiografia é necessária para estabelecer o diagnóstico. Os achados radiológicos característicos incluem arquitetura anormal com trabéculas grosseiras e espessamento cortical e esclerose. O osso envolvido pode estar aumentado e lesões pagéticas na tíbia ou no fêmur podem resultar em arqueamento. Depois que o diagnóstico da doença óssea de Paget é confirmado na radiografia, deve-se realizar uma cintilografia com radiofármacos, utilizando fosfonatos como o tecnécio, para determinar a extensão do envolvimento ósseo. Entretanto, nos casos de incerteza diagnóstica, a biópsia deve ser realizada para excluir possível doença metastática. Uma biópsia também é indicada para pacientes com comprometimento ósseo pagético conhecido que têm piora dos sintomas no local afetado para avaliar osteossarcoma ou outros tumores (p. ex., tumor de células gigantes dos ossos).
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Dicas e conselhos
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Tratamento da doença óssea de Paget
Cuidado de suporte para sintomas e complicações
Bisfosfonatos se a doença óssea for sintomática ou ativa nos ossos com risco de complicações
O tratamento de suporte da doença de Paget óssea é feito por meio de analgésicos ou anti-inflamatórios não esteroides (AINEs) para a dor. As órteses ajudam a corrigir a marcha anormal causada pelo arqueamento dos membros inferiores. Alguns pacientes requerem cirurgia ortopédica (p. ex., prótese de quadril ou joelho, descompressão da medula espinal). Deve-se encorajar suporte de peso, e deve-se evitar repouso no leito.
Doença localizada e assintomática pode não ter indicação de tratamento.
Terapia farmacológica
Indica-se a terapia farmacológica para tratar a dor claramente relacionada com o processo pagético e não com outra fonte (p. ex., osteoartrite). Além disso, algumas diretrizes (1) recomendam tratamento para
Prevenir ou retardar a progressão de complicações (p. ex., perda de audição, deformidade, osteoartrite, paraparesia ou paraplegia relacionada com a doença vertebral de Paget ou outros deficits neurológicos), particularmente em candidato cirúrgico ruim
Prevenir ou minimizar o sangramento se a cirurgia ortopédica é planejada em um local com envolvimento pagético
Suprimir o excesso de atividade dos osteoclastos quando a fosfatase alcalina (de origem óssea) é > 2 vezes o nível normal, mesmo na ausência de sintomas
Embora a progressão da doença possa ser retardada por medicações, deficits existentes (p. ex., deformidade, osteoartrite, perda de audição, incapacidade neural) não são revertidos.
Vários antirreabsortivos que suprimem a atividade osteoclástica e diminuem a dor óssea estão disponíveis para o tratamento da doença de Paget.
Os bisfosfonatos são a classe de medicamentos de escolha. Os aminobisfosfonatos (bisfosfonatos com um átomo extra de nitrogênio) suprimem com mais eficácia os marcadores de atividade da doença e oferecem uma resposta mais prolongada. As diretrizes profissionais (1, 2), recomendam o ácido zoledrônico como terapia de primeira linha para a doença óssea de Paget, enquanto outros amino-bisfosfonatos (como alendronato, risedronato e pamidronato) são o tratamento de 2.ª linha e os bisfosfonatos simples (bisfosfonatos sem um átomo de nitrogênio extra, como tiludronato e etidronato) são a 3ª linha de tratamento. Ácido zoledrônico e pamidronato são administrados por via intravenosa, enquanto todos os outros bisfosfonatos são medicamentos orais. Foi relatada hipocalcemia após ácido zoledrônico com níveis séricos de 25OH-vitamina D ≤ 10 ng/mL, e um nível > 25 ng/mL é sugerido para reduzir o risco de hipocalcemia.
A calcitonina sintética é uma alternativa de bisfosfonatos para pacientes intolerantes ou resistentes a eles. Relatos de casos sugerem que o denosumabe também pode ser uma alternativa aos bisfosfonatos (3); entretanto, não há dados suficientes para corroborar seu uso rotineiro.
Como o remodelamento ósseo aumenta, os pacientes devem assegurar uma ingestão adequada de cálcio e vitamina D, geralmente sendo necessário utilizar suplementos.
Referências sobre o tratamento
1. Singer FR, Bone HG 3rd, Hosking DJ, et al: Paget's disease of bone: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab 99(12):4408-22, 2014. doi: 10.1210/jc.2014-2910
2. Reid IR, Lyles K, Su G, et al: A single infusion of zoledronic acid produces sustained remissions in Paget disease: Data to 6.5 years. J Bone Miner Res 26(9):2261–2270, 2011. doi: 10.1002/jbmr.438
3. Reid IR, Sharma S, Kalluru R, Eagleton C: Treatment of Paget's disease of bone with denosumab: Case report and literature review. Calcif Tissue Int 99(3):322–325, 2016. doi: 10.1007/s00223-016-0150-6
Pontos-chave
A doença óssea de Paget é uma anormalidade muitas vezes assintomática do metabolismo ósseo, particularmente entre idosos.
As complicações podem ser osteoartrite, fraturas, compressão neural, osteosarcoma e, raramente, hipercalcemia.
A confirmação costuma ser feita por radiografias mostrando imagens de esclerose óssea, trabeculação cortical grosseira ou espessamento cortical e curvamento ou alargamento ósseo.
O tratamento de primeira linha é com bisfosfonatos, de preferência ácido zoledrônico.
