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Tratamento farmacológico das convulsões

Por

Bola Adamolekun

, MD, University of Tennessee Health Science Center

Última modificação do conteúdo nov 2018
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Nenhum anticonvulsivante controla sozinho todos os tipos de crise epiléptica; pacientes diferentes requerem fármacos distintos. Algumas vezes, os pacientes necessitam de vários fármacos. (Ver também a diretriz prática para o treatment of refractory epilepsy da American Academy of Neurology and the American Epilepsy Society.)

Um anticonvulsivante eficaz para um dos tipos de crise pode agravar outro tipo de crise. Esta é uma condição rara.

Fundamentos do tratamento a longo prazo

Há alguns princípios gerais para o uso dos anticonvulsivantes:

  • Um único fármaco, geralmente a 1º ou 2º experimentado, controla as crises epilépticas em cerca de 60% dos pacientes.

  • Se as crises forem de difícil controle desde o início (em 30 a 40% dos pacientes), 2 fármacos podem ser eventualmente necessárias.

  • Se as crises forem intratáveis (refratárias após um período adequado com 2 fármacos), os pacientes devem ser encaminhados a um centro de epilepsia para determinar se são candidatos à cirurgia.

Alguns fármacos (p. ex., valproato, fenitoína), administradas IV ou por via oral, atingem os níveis terapêuticos muito rapidamente. Outras (p. ex., lamotrigina, topiramato) devem ser iniciadas em doses relativamente baixas e aumentadas gradualmente durante várias semanas até chegar à dose terapêutica padrão, com base na massa corporal magra do paciente. A dose deve ser adaptada à tolerância do paciente ao fármaco. Alguns pacientes apresentam sintomas de toxicidade com a fármaco, mesmo em níveis baixos; outros toleram doses elevadas sem sintomas. Se as crises continuarem, a dose diária é aumentada em pequenos incrementos.

A dose apropriada é a menor dose que cessa as crises e tem menos efeitos adversos, independentemernte do nível sanguíneo do fármaco. As concentrações sanguíneas dos fármacos são apenas diretrizes. Quando a resposta ao fármaco é conhecida, a evolução clínica é mais útil do que medir as concentrações sanguíneas.

Dicas e conselhos

  • Determinar a dose apropriada do fármaco por meio de critérios clínicos (a menor dose que interrompe as crises e tem menos efeitos adversos), independentemente dos níveis séricos do.

Quando ocorre toxicidade antes que as crises sejam controladas, a dose é reduzida até uma dose “pré-tóxica”. Em seguida, outro anticonvulsivante é gradualmente acrescentado até que as crises sejam controladas. Os pacientes devem ser cuidadosamente monitorados, pois as interações medicamentosas podem interferir na velocidade de degradação metabólica de qualquer uma das 2 fármacos. O fármaco inicial é então reduzido lentamente até ser completamente interrompida.

O uso de múltiplos fármacos deve ser evitado, se possível, porque a incidência de efeitos adversos, baixa adesão e interações medicamentosas aumenta significativamente. O acréscimo de um 2º fármaco ajuda cerca de 10% dos pacientes, mas a incidência dos efeitos adversos mais do que duplica. O nível sérico de muitos anticonvulsivantes é alterado por outros fármacos e vice-versa. Os médicos devem estar cientes de todas as interações medicamentosas potenciais fármaco antes de prescrever um novo.

Uma vez controladas as crises, a administração do fármaco deve continuar sem interrupção até que os pacientes não apresentem mais crises por, pelo menos, 2 anos. Nesse momento, deve-se considerar a possibilidade de interromper a administração do fármaco. A maioria dos anticonvulsivantes pode ser reduzida em 10% a cada 2 semanas.

A recidiva é mais comum em pacientes que apresentam os seguintes fatores:

  • Distúrbio epiléptico desde a infância

  • Necessitam de > 1 fármaco para permanecer livres de crises

  • História de crises ao tomar anticonvulsivantes

  • Crises mioclônicas ou de início focal

  • Encefalopatia estática subjacente

  • EEG anormal no último ano

  • Lesões estruturais (vistas em exames de imagem)

Entre os pacientes que apresentam recidiva, cerca de 60% apresentam-na no período de 1 ano e 80% em até 2 anos. Deve-se tratar indefinidamente os pacientes com recidiva quando não estão tomando anticonvulsivantes.

Anticonvulsivante de escolha para tratamento prolongado

Os fármacos de escolha variam de acordo com o tipo de crise (ver tabela Escolha farmacológica nas crises). Para informações mais detalhadas sobre cada fármaco, ver Anticonvulsivantes específicos.

Tradicionalmente, fármacos costumavam ser separados em grupos mais antigos e mais recentes com base em quando eles se tornavam disponíveis. No entanto, alguns dos assim chamados fármacos mais recentes estão disponíveis há muitos anos.

Anticonvulsivantes de amplo espectro (eficazes para crises de início focal e vários tipos de crises generalizadas) são

  • Lamotrigina

  • Levetiracetam

  • Topiramato

  • Valproato

  • Zonisamida

Para crises de início focal e as crises tônico-clônicas de início generalizado, os anticonvulsivantes mais recentes (p. ex., clobazam, clonazepam, felbamato, lacosamida, lamotrigina, levetiracetam, oxcarbazepina, pregabalina, tiagabina, topiramato e zonisamida) não são mais eficazes do que o fármacos consagrados. Entretanto, os fármacos mais recentes tendem a ter menos efeitos adversos e serem mais bem tolerados.

Espasmos epilépticos (anteriormente, infantis), crises atônicas e crises mioclônicas são difíceis de tratar. O valproato ou vigabatrina é preferido, seguido pelo clonazepam. Para espasmos epilépticos, corticoides por 8 a 10 semanas costumam ser eficazes. O regime ideal apresenta controvérsias. Podem ser utilizadas 20 a 60 unidades de ACTH IM uma vez ao dia. Uma dieta cetogênica (com nível muito alto de gordura que induz à cetose) pode ajudar, mas sua manutenção é difícil.

Para a epilepsia mioclônica juvenil, recomenda-se o tratamento por toda a vida. Carbamazepina, oxcarbazepina ou gabapentina podem exacerbar as crises. Pode-se usar lamotrigina como monoterapia de 2ª linha ou terapia adjuntiva para a epilepsia mioclônica juvenil; no entanto, esse fármaco pode agravar as crises mioclônicas em alguns pacientes com epilepsia mioclônica juvenil.

Anticonvulsivantes não são recomendados para convulsões febris, a não ser que a criança tenha uma crise epiléptica subsequente, na ausência de enfermidade febril. No passado, muitos médicos administravam fenobarbital e outros anticonvulsivantes para crianças com crises febris complicadas a fim de impedir o desenvolvimento de convulsões afebris, mas esse tratamento não parece eficaz e o uso prolongado de fenobarbital compromete a capacidade de aprendizagem.

Para crises associadas à abstinência alcoólica, não são recomendados fármacos. Em vez disso, o tratamento da síndrome de abstinência tende a evitar as crises. O tratamento costuma ser feito com benzodiazepínicos.

Tabela
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Escolha de fármacos para convulsões

Tipo

Fármacos

Uso

Primariamente crises tônico-clônicas de início generalizado

Divalproex

Valproato

Monoterapia de primeira linha

Lamotrigina

Levetiracetam

Topiramato

Monoterapia de 2ª linha ou tratamento adjuvante

Perampanel

Zonisamida

Tratamento adjuntivo

Fenobarbital

Apesar de ser eficaz, geralmente é considerado de 2ª linha devido ao efeito sedativo e à possibilidade de causar problemas comportamentais e de aprendizado em crianças

Vários tipos de crises tônico-clônicas de início focal e bilateral

Carbamazepina

Lamotrigina

Levetiracetam

Oxcarbazepina

Fosfenitoína

Fenitoína

Topiramato

Monoterapia de primeira linha

Divalproex

Eslicarbazepina

Gabapentina

Lacosamide

Perampanel

Pregabalina

Valproato

Zonisamida

Monoterapia de 2ª linha ou tratamento adjuvante

Clobazam

Felbamato

Tiagabina

Vigabatrina

Monoterapia de 3ª linha ou tratamento adjuvante

Fenobarbital

Apesar de ser eficaz, geralmente é considerado menos desejável devido ao efeito sedativo e à possibilidade de causar problemas comportamentais em crianças

Crises não motoras (de ausência) típicas

Divalproex

Etossuximida

Lamotrigina

Valproato

Monoterapia de primeira linha

Clobazam

Levetiracetam

Topiramato

Zonisamida

Também são eficazes

Crises não motoras (de ausência) atípicas

Crises não motoras associadas a outros tipos de crises

Divalproex

Felbamato

Lamotrigina

Topiramato

Valproato

Monoterapia de primeira linha

Clonazepam

Também são eficazes, mas geralmente se desenvolve tolerância

Acetazolamida

Reservada para casos refratários

Espasmos epilépticos (infantis)

Convulsões atônicas

Convulsões mioclônicas

Divalproex

Valproato

Vigabatrina

Monoterapia de primeira linha; risco de defeitos irreversíveis de campo visual

Clonazepam

2ª linha

Convulsões tônicas e/ou atônicas na síndrome de Lennox-Gastaut

Divalproex

Lamotrigina

Topiramato

Valproato

Monoterapia de primeira linha

Clobazam

Felbamato

Zonisamida

Às vezes, tratamento alternativo ou adjuvante para convulsões atônicas

Epilepsia mioclônica juvenil

Divalproex

Valproato

Monoterapia de primeira linha

Lamotrigina*

Levetiracetam

Topiramato

Zonisamida

Monoterapia de 2ª linha ou tratamento adjuvante

Crises não classificadas

Divalproex

Valproato

Monoterapia de primeira linha

Lamotrigina

Monoterapia de 2ª linha

Levetiracetam

Topiramato

Zonisamida

Monoterapia de 3ª linha ou tratamento adjuvante

Nota: a ezogabina foi retirada do mercado por causa do uso limitado; esse fármaco tinha um alerta na bula sobre anomalias na retina e potencial perda da visão.

*A lamotrigina pode agravar as crises mioclônicas em alguns pacientes com epilepsia mioclônica juvenil.

Efeitos adversos

Os diferentes efeitos adversos dos anticonvulsivantes podem influenciar a escolha do fármaco para cada paciente. Por exemplo, anticonvulsivantes que causam ganho de peso (p. ex., valproato) podem não ser a melhor opção para um paciente com excesso de peso, e o topiramato ou a zonisamida podem não ser adequado para pacientes com história de nefrolitíase.

Alguns efeitos adversos dos anticonvulsivantes podem ser minimizados aumentando a dose gradualmente.

Em geral, os anticonvulsivantes mais recentes têm vantagens como melhor tolerabilidade, menos sedação e menos interações medicamentosas.

Todos os anticonvulsivantes podem causar exantema alérgico escarlatiniforme ou morbiliforme.

Alguns tipos de crise podem ser agravadas pelos anticonvulsivantes. Por exemplo, a pregabalina e lamotrigina podem agravar convulsões mioclônicas; carbamazepina pode piorar convulsões de ausência, mioclônicas e atônicas.

Outros efeitos adversos variam de acordo com o fármaco, ver (Antiepilépticos específicos).

Uso de anticonvulsivantes durante a gestação

Antiepilépticos estão associados a maior risco de teratogenicidade.

A síndrome fetal por uso de anticonvulsivantes (fendas labial e palatina, defeitos cardíacos, microcefalia, retardo do crescimento, atraso no desenvolvimento, anomalias de face, hipoplasia dos membros ou dos dedos) ocorre em 4% dos filhos de mulheres que tomaram anticonvulsivantes durante a gestação.

Mesmo assim, como as crises generalizadas não controladas durante a gestação podem levar à lesão e morte fetais, a manutenção do tratamento com os anticonvulsivantes costuma ser recomendada. Deve-se informar às mulheres sobre o risco dos anticonvulsivantes para o feto, e esse risco deve ser colocado em perspectiva: o álcool é mais tóxico para o desenvolvimento fetal do que qualquer anticonvulsivante. O consumo de suplementos de folato antes da concepção ajuda a reduzir o risco de defeitos do tubo neural e deve ser recomendado a todas as mulheres em idade fértil e que tomam anticonvulsivantes.

Muitos anticonvulsivantes diminuem os níveis séricos de folato e B12; suplementos vitamínicos orais podem prevenir esse efeito.

O risco de teratogenicidade é menor com monoterapia e varia de acordo com o fármaco; nenhum é completamente seguro durante a gestação (ver tabela Escolha de fármacos para crises). O risco com carbamazepina, fenitoína e valproato é relativamente alto; há evidências de que causem malformações congênitas em humanos (ver tabela Alguns fármacos com efeitos adversos durante a gestação). Os riscos de defeitos do tubo neural de certa forma são maiores com valproato do que com os anticonvulsivantes comumente utilizados. O risco com algumas dos fármacos mais recentes (p. ex., lamotrigina) parece ser menor.

Anticonvulsivantes específicos

A dosagem para adultos baseia-se no peso de 70 kg, se o peso não for especificado.

Acetazolamida

Indica-se acetazolamida para crise de ausência refratária.

A dosagem é

  • Adultos: 4 a 15 mg/kg, VO bid (não exceder 1 g/dia)

  • Crianças: 4 a 15 mg/kg, VO bid (não exceder 1 g/dia)

Os níveis terapêuticos e tóxicos são

  • Tratamento: 8 a 14 mcg/mL (34 a 59 mcmol/L)

  • Dose tóxica: > 25 mcg/mL (> 106 mcmol/L)

Os efeitos adversos da acetazolamida são nefrolitíase, desidratação e acidose metabólica.

Carbamazepina

Indica-se carbamazepina para crises de início focal, crises tônico-clônicas de início generalizado e crises mistas, mas não para crise de ausência, mioclônicas ou atônicas.

A dosagem é

  • Adultos: 200 a 600 mg VO bid (dose inicial para comprimidos regulares e de liberação prolongada)

  • Crianças < 6 anos: 5 a 10 mg/kg, VO bid (comprimidos) ou 2,5 a 5 mg/kg, VO qid (suspensão)

  • Crianças de 6 a 12 anos: 100 mg VO bid (comprimidos) ou 2,5 mL (50 mg), VO qid (suspensão)

  • Crianças > 12 anos: 200 mg VO bid (comprimidos) ou 5 mL (100 mg), VO qid (suspensão)

Os níveis terapêuticos e tóxicos são

  • Tratamento: 4 a 12 mcg/mL (17 a 51 mcmol/L)

  • Dose tóxica: > 14 mcg/mL (> 59 mcmol/L)

Os efeitos adversos da carbamazepina são diplopia, tontura, nistagmo, distúrbios gastrointestinais, disartria, letargia, leucopenia (3.000 a 4.000/mcL) e exantema grave (em 5%). Os efeitos adversos idiossincráticos incluem granulocitopenia, trombocitopenia, toxicidade hepática, anemia aplástica.

Se as pessoas possuem o alelo HLA-B*1502, em particular os asiáticos, o risco de exantema grave (síndrome de Stevens-Johnson ou necrólise epidérmica tóxica) é maior do que a taxa normal de 5%. Assim, antes de prescrever carbamazepina, os médicos devem testar para HLAs, pelo menos em asiáticos.

Hemograma deve ser monitorado rotineiramente durante o primeiro ano de tratamento. A leucopenia e a neutropenia (contagem de neutrófilos < 1.000/mcL) são comuns. Algumas vezes, se não puder ser imediatamente substituída por outro fármaco, a redução da dose pode ajudar a evitar os efeitos colaterais. Entretanto, se a contagem de leucócitos diminuir rapidamente, a carbamazepina deve ser interrompida.

Clobazam

Indica-se clobazam para crises de ausência; também é indicado como tratamento adjuvante das crises tônicas ou atônicas na síndrome de Lennox-Gastaut e das crises refratárias de início focal com ou sem generalização tônico-clônica focal-bilateral.

A dosagem é

  • Adultos: 5 mg a 20 mg VO bid

  • Crianças: 5 a 10 mg VO bid (até 20 mg VO bid em crianças > 30 kg)

Os níveis terapêuticos não estão claramente definidos.

Os principais efeitos adversos do clobazam são sonolência, sedação, constipação, ataxia, pensamentos suicidas, dependência química, irritabilidade e disfagia.

Clonazepam

Indica-se o clonazepam para crises de ausência atípicas na síndrome de Lennox-Gastaut, crises atônicas e mioclônicas, espasmos epilépticos e, possivelmente, crises de ausência refratárias à etossuximida.

A dosagem é

  • Adultos: inicialmente, 0,5 mg VO tid, até 5 a 7 mg VO tid para manutenção (máximo: 20 mg/dia)

  • Crianças: inicialmente, 0,01 mg/kg, VO bid a tid (dose máxima: 0,05 mg/kg/dia), aumentada para 0,25 a 0,5 mg a cada 3 dias até que as convulsões estejam controladas ou ocorram efeitos adversos (dose comum de manutenção: 0.03 a 0,06 mg/kg VO tid)

Os níveis terapêuticos e tóxicos são

  • Terapêutico: 25 a 30 ng/mL

  • Tóxico: > 80 ng/mL

Os efeitos adversos do clonazepam são tontura, ataxia, alterações comportamentais, e a tolerância parcial ou completa a efeitos benéficos é comum (em geral após 1 a 6 meses); reações graves são raras.

Divalproex

O divalproato é um composto de valproato de sódio e ácido valproico e tem as mesmas indicações que o valproato, sendo indicado para crises de ausência (típicas e atípicas), crises de início focal, crises tônico-clônicas, crises mioclônicas, crises mioclônicas juvenis, espasmos epilépticos e crises neonatais ou febris. Também é indicado para convulsões tônicas e atônicas na síndrome de Lennox-Gastaut.

A dosagem é

  • Crianças e adultos: 10 a 15 mg/kg VO tid, (p. ex., 5 mg tid) aumentada lentamente — p. ex., para 5 a 10 mg/kg, VO (1,67 a 3,33 mg/kg, VO tid) em intervalos semanais, especialmente se outros fármacos forem utilizadas (dose máxima: 60 mg/kg/dia)

Crianças podem receber comprimidos de liberação retarda (lenta) para dosagem uma vez ao dia. A dose diária total é 8 a 20% mais alta do que aquela para oss comprimidos normais. Divalproex de libertação retardada pode ter menos efeitos adversos, possivelmente melhorando a adesão.

Os níveis terapêuticos e tóxicos são

  • Níveis terapêuticos: 50 a 100 mcg/mL (347 a 693 mcmol/L) antes da dose matinal

  • Níveis tóxicos: > 150 mcg/mL (> 1.041 mcmol/L)

Os efeitos adversos do divalproato são náuseas e vômitos, intolerância gastrointestinal, ganho ponderal, alopecia reversível (em 5%), torpor transitório, neutropenia transitória e tremor. Encefalopatia hiperamonêmica pode ocorrer de forma idiossincrática. Raramente, ocorre necrose hepática fatal, especialmente em crianças pequenas com deficit neurológico tratadas com múltiplos anticonvulsivantes. Os riscos de defeitos do tubo neural de certa forma são maiores com divalproato do que com os anticonvulsivantes comumente utilizados.

Como efeitos adverso hepáticos são possíveis, os pacientes que tomam divalproex devem realizar testes de função hepática a cada 3 meses durante 1 ano; se as aminotransferases séricas ou os níveis de amônia aumentarem de modo significativo (mais de 2 vezes acima do normal), a administração do fármaco deve ser interrompida. Um aumento de amônia 1,5 vez acima do normal pode ser tolerado com segurança.

Eslicarbazepina

Indica-se eslicarbazepina para o tratamento de crises de início focal como monoterapia ou tratamento adjuvante. Ao contrário da carbamazepina e da oxcarbazepina, administra-se a eslicarbazepina uma vez/dia, possivelmente melhorando a adesão. A eficácia da eslicarbazepina, da carbamazepina e da oxcarbazepina é comparável.

A dosagem é

  • Inicialmente, 400 mg VO uma vez ao dia, aumentada para 400 mg a 600 mg/dia em intervalos semanais para uma dose de manutenção recomendada de 800 a 1600 mg, uma vez ao dia

A eslicarbazepina não é indicada para uso em pacientes < 18 anos.

Os efeitos adversos da eslicarbazepina são tonturas, diplopia, sonolência, hiponatremia, ideação suicida e reações dermatológicas, inclusive síndrome de Stevens-Johnson.

Etossuximida

Indica-se etossuximida para crises de ausência.

A dosagem é

  • Adultos: 250 mg VO bid aumentada para 250 mg a cada 4 a 7 dias (dose usual máxima: 1.500 mg/dia)

  • Crianças de 3 a 6 anos: 250 mg VO uma vez ao dia (dose usual máxima: 20 a 40 mg/kg/dia)

  • Crianças > 6 anos: inicialmente, 250 mg bid, aumentada para 250 mg/dia, se necessário, a cada 4 a 7 dias (dose usual máxima: 1.500 mg/dia)

Os níveis terapêuticos e tóxicos são

  • Tratamento: 40 a 100 mcg/mL (283 a 708 mcmol/L)

  • Dose tóxica: > 100 mcg/mL (> 708 mcmol/L)

Os níveis tóxicos não estão bem estabelecidos.

Os efeitos adversos da etossuximida são náuseas, letargia, tontura e cefaleia. Os efeitos adversos idiossincráticos incluem leucocitopenia ou pancitopenia, dermatite e lúpus eritematoso sistêmico.

Felbamato

Indica-se o felbamato para crises refratárias de início focal e as crises de ausência atípicas na síndrome de Lennox-Gastaut.

A dosagem é

  • Adultos: inicialmente, 400 mg VO tid (máximo: 3.600 mg/dia)

  • Crianças: inicialmente, 15 mg/kg/dia, VO (máximo: 45 mg/kg/dia)

Os níveis terapêuticos e tóxicos são

  • Tratamento: 30 a 60 mcg/mL (125 a 250 mcmol/L)

  • Tóxico = não aplicável

Os efeitos adversos do felbamato são cefaleia, fadiga, insuficiência hepática e, raramente, anemia aplásica. Exige-se consentimento informado do paciente.

Fosfenitoína

Indica-se fosfenitoína para estado epiléptico. Ele também tem as mesmas indicações da fenitoína IV. Isso engloba as crises tônico-clônicas, crises focais com comprometimento da consciência, prevenção de crises secundárias a traumatismo craniano e estado epiléptico convulsivo.

A dosagem é

  • Adultos: 10 a 20 equivalentes de fenitoína (PE)/kg IV ou IM uma vez (velocidade máxima de infusão: 150 PE/min)

  • Crianças: a mesma que para adultos

Administrar a dose de fosfenitoína em equivalentes de fenitoína (EF); 1,5 mg de fosfenitoína equivale a 1 mg de fenitoína.

A frequência cardíaca e a pressão arterial devem ser monitoradas se a velocidade máxima de infusão é usada, mas não velocidades mais lentas.

Os níveis terapêuticos e tóxicos são

  • Tratamento: 10 a 20 mcg/mL (40 a 80 mcmol/L)

  • Dose tóxica: > 25 mcg/mL (> 99 mcmol/L)

Os efeitos adversos da fenitoína são ataxia, tontura, sonolência, cefaleia, prurido e parestesia.

Gabapentina

Indica-se gabapentina como tratamento adjuvante das crises de início focal em parciais em pacientes com 3 a 12 anos de idade e como adjuvante para crises de início focal com ou sem crises tônico-clônicas focal-para-bilateral em pacientes com ≥ 12 anos de idade.

A dosagem é

  • Adultos: 300 mg VO tid (dose máxima usual: 1.200 mg tid)

  • Crianças de 3 a 12 anos: 12,5 a 20 mg/kg, VO bid (dose máxima usual: 50 mg/kg bid)

  • Crianças ≥ 12 anos: 300 mg VO tid (dose máxima usual: 1.200 mg tid)

Os níveis terapêuticos e tóxicos não foram determinados.

Os efeitos adversos da gabapentina são sonolência, tonturas, ganho ponderal e cefaleia e, em pacientes com 3 a 12 anos de idade, sonolência, comportamento agressivo, labilidade de humor e hiperatividade.

Lacosamide

Indica-se a lacosamida como monoterapia de 2ª linha ou terapia adjuvante para crises de início focal em pacientes ≥ 17 anos de idade.

A dosagem é

  • Adultos: 100 a 200 mg VO bid

O uso de lacosamide é contraindicado em crianças < 17 anos de idade.

Os níveis terapêuticos e tóxicos são

  • Terapêutico: 5 a 10 ug/mL

  • Tóxico: não está bem estabelecido

Os efeitos adversos da lacosamida incluem tontura, diplopia e pensamentos suicidas.

Lamotrigina

Indica-se lamotrigina como tratamento adjuvante das crises de início focal em pacientes ≥ 2 anos de idade, crises de início generalizado na síndrome de Lennox-Gastaut e crises tônico-clônicas de início generalizado. Em pacientes ≥ 16 anos de idade, usa-se a lamotrigina como monoterapia de reposição para crises tônico-clônicas de início focal ou focal para bilateral, depois do uso concomitante de um anticonvulsivante indutor enzimático (p. ex., carbamazepina, fenitoína ou fenobarbital) ou quando o valproato é interrompido.

O metabolismo da lamotrigina aumenta por anticonvulsivantes indutores enzimáticos e diminui com fármacos inibidores enzimáticos (p. ex., valproato). O valproato inibe enzimas hepáticas de amplo espectro. A lamotrigina pode ter um efeito sinérgico especial quando utilizada com valproato.

A dosagem em adultos é

  • Com anticonvulsivantes indutores enzimáticos e valproato: 50 mg VO uma vez ao dia durante 2 semanas, seguidos por 50 mg VO bid por 2 semanas e, em seguida, aumentada para 100 mg/dia a cada 1 a 2 semanas até a dose usual de manutenção (150 a 250 mg VO bid)

  • Com valproato com ou sem anticonvulsivantes indutores enzimáticos: 25 mg VO em dias alternados, por 2 semanas, seguidos por 25 mg VO uma vez ao dia, por 2 semanas e, em seguida, aumentando 25 a 50 mg/dia, a cada 1 a 2 semanas até a dose usual de manutenção (100 mg VO uma vez ao dia até 200 mg VO bid)

A dosagem em pacientes < 16=""> é

  • Com anticonvulsivantes indutores enzimáticos e sem valproato: inicialmente, 1 mg/kg, VO bid por 2 semanas, seguidos por 2,5 mg/kg VO bid por 2 semanas e, em seguida, 5 mg/kg, VO bid (dose usual máxima: 15 mg/kg ou 250 mg/dia)

  • Com anticonvulsivantes indutores enzimáticos e valproato: inicialmente, 0,1 mg/kg VO bid por 2 semanas, seguidos por 0,2 mg/kg VO bid por 2 semanas e, em seguida, 0,5 mg/kg, VO bid (dose usual máxima diária: 5 mg/kg ou 250 mg/dia)

  • Com valproato e sem anticonvulsivantes indutores enzimáticos: inicialmente, 0,1 a 0,2 mg/kg VO bid por 2 semanas, seguidos por 0,1 a 0,25 mg/kg VO bid por 2 semanas e, em seguida, 0,25 a 0,5 mg/kg, VO bid (dose usual máxima: 2 mg/kg ou 150 mg/dia)

Nenhuma relação importante observada entre níveis sanguíneos e efeitos farmacológicos foi observada.

Os efeitos adversos comuns da lamotrigina são cefaleia, tontura, torpor, insônia, fadiga, náuseas, vômito, diplopia, ataxia, tremor, alterações menstruais, exantema (em 2 a 3%); exantema às vezes progredindo para síndrome de Stevens-Johnson (em 1/50 a 100 crianças e 1/1.000 adultos). O risco de exantema pode ser reduzido com dosagem mais lentas, especialmente quando lamotrigina é acrescentada ao valproato. Lamotrigina pode exacerbar as convulsões mioclônicas em adultos.

Levetiracetam

Indica-se o levetiracetam como tratamento adjuvante das crises de início focal em pacientes com ≥ 4 anos de idade, crises tônico-clônicas de início generalizado em pacientes > 6 anos, crises mioclônicas em pacientes com > 12 anos de idade e epilepsia mioclônica juvenil.

A dosagem é

  • Adultos: 500 mg VO bid (dose máxima: 2000 mg bid)

  • Crianças: 250 mg VO bid (dose máxima: 1.500 mg bid)

Nenhuma relação importante observada entre níveis sanguíneos e efeitos farmacológicos foi observada.

Os efeitos adversos do levetiracetam são fadiga, fraqueza, ataxia, alterações de humor e comportamentais.

Oxcarbazepina

Indica-se oxcarbazepina para crises de início focal em pacientes com 4 a 16 anos de idade como tratamento adjuvante e para crises de início focal em adultos.

A dosagem é

  • Adultos: 300 mg VO bid aumentando para 300 mg bid, em intervalos semanais, como necessário, para 1.200 mg VO bid

  • Crianças: inicialmente, 4 – 15 mg/kg VO bid então aumentado ao longo de 2 semanas para 15 mg/kg, VO bid (dose habitual de manutenção)

O nível terapêutico é

  • 15 a 25 mcg/mL

Os efeitos adversos da oxcarbazepina são fadiga, náuseas, dor abdominal, cefaleia, tontura, sonolência, leucopenia, diplopia e hiponatremia (em 2,5%).

Perampanel

Indica-se perampanel como tratamento adjuvante para crises de início focal e crises tônico-clônicas de início generalizado em pessoas com epilepsia e ≥ 12 anos de idade.

A dosagem é

  • Inicialmente, 2 mg VO uma vez ao dia, aumentandopara 2 mg/dia em intervalos semanais, com base na resposta clínica e tolerabilidade, até alcançar a dose de manutenção recomendada de 8 a 12 mg uma vez ao dia para crises de início focal e 8 mg uma vez ao dia para crises primariamente generalizadas

Perampanel é contraindicado em crianças < 12 anos de idade.

Os efeitos adversos do perampanel são agressividade, alterações de humor e comportamento, ideação suicida, tonturas, sonolência e fadiga. irritabilidade, quedas, cefaleia, náuseas, vômitos, dor abdominal, ganho de peso e distúrbios da marcha.

Fenobarbital

Indica-se o fenobarbital para crises tônico-clônicas de início generalizado, crises de início focal, estado epiléptico e crises neonatais.

A dosagem é normalmente uma vez ao dia, mas doses fracionadas podem ser usadas. Para todas as indicações, exceto estado epiléptico, a dose é

  • Adultos: 1,5 a 4 mg/kg VO ao deitar

  • Recém-nascidos: 3 a 4 mg/kg, VO uma vez ao dia, então aumentada (com base na resposta clínica e nos níveis sanguíneos)

  • Lactentes: 5 a 8 mg/kg, VO uma vez ao dia

  • Crianças de 1 a 5 anos: 3 a 5 mg/kg, VO uma vez ao dia

  • Crianças de 6 a 12 anos: 4 a 6 mg/kg, VO uma vez ao dia

A dosagem para o estado epiléptico é

  • Adultos: 15 a 20 mg/kg IV (taxa máxima da infusão: 60 mg/min ou 2 mg/kg/min)

  • Crianças: 10 a 20 mg/kg IV (taxa máxima de infusão: 100 mg/min ou 2 mg/kg/min)

Os níveis terapêuticos e tóxicos são

  • Tratamento: 10 a 40 mcg/mL (43 a 129 mcmol/L)

  • Dose tóxica: > 40 mcg/mL (> 151 mcmol/L)

Os efeitos adversos do fenobarbital são sonolência, nistagmo, ataxia e, em crianças, dificuldades de aprendizagem e hiperatividade paradoxal. Os efeitos adversos idiossincráticos incluem anemia e exantema.

Fenitoína

Indica-se fenitoína para crises tônico-clônicas de início focal para bilateral, crises com comprometimento da consciência e estado epiléptico convulsivo. Ele também é usado para prevenção de convulsões secundárias a traumatismo craniano.

A dosagem para todas as indicações, exceto estado epiléptico, é

  • Adultos: 4 a 7 mg/kg VO ao deitar

  • Recém-nascidos: inicialmente, 2,5 mg/kg, VO bid (dose usual de manutenção: 2,5 a 4 mg/kg, VO bid)

A dosagem para o estado epiléptico é

  • Adultos: 15 a 20 mg/kg, IV

  • Crianças de 6 meses a 3 anos: 8 a 10 mg/kg, IV

  • Crianças de 4 a 6 anos: 7,5 a 9 mg/kg, IV

  • Crianças de 7 a 9 anos: 7 a 8 mg/kg, IV

  • Crianças de 10 a 16 anos: 6 a 7 mg/kg, IV

A taxa máxima de infusão é 1 a 3 mg/kg/min para crianças (até 16 anos) e 50 mg/min para adultos.

Os níveis terapêuticos e tóxicos são

  • Tratamento: 10 a 20 mcg/mL (40 a 80 mcmol/L)

  • Dose tóxica: > 25 mcg/mL (> 99 mcmol/L)

Os efeitos adversos da fenitoína incluem anemia megaloblástica, hiperplasia gengival, hirsutismo, adenopatia e perda de densidade óssea. Suplementos de ácido fólico (0,5 mg/dia) pode diminuir marcadamente a hiperplasia gengival. Em níveis sanguíneos altos, a fenitoína pode causar nistagmo, ataxia, disartria, letargia, Irritabilidade, náuseas, vômito e confusão. Os efeitos adversos idiossincráticos incluem exantema, dermatite esfoliativa e, raramente, exacerbação das convulsões.

Pregabalina

Indica-se pregabalina como tratamento adjuvante para crises de início focal.

A dosagem é

  • Adultos: inicialmente, 50 mg VO tid ou 75 mg VO bid aumentando, se necessário, e tolerado para 200 mg VO tid ou 300 mg bid (máximo: 600 mg/dia)

A pregabalina não é indicada para crianças < 18 anos de idade.

Nenhuma relação importante observada entre níveis sanguíneos e efeitos farmacológicos foi observada.

Os efeitos adversos da pregabalina são tontura, sonolência, ataxia, visão turva, diplopia, tremor e ganho de peso. A pregabalina pode exacerbar convulsões mioclônicas.

Tiagabina

Indica-se tiagabina como terapia adjuvante para crises de início focal em pacientes ≥ 12 anos de idade.

A dosagem é

  • Adultos: 4 mg VO uma vez ao dia, aumentando 4 a 8 mg/dia em intervalos semanais para 28 mg VO bid ou 14 mg VO qid (dose máxima: 56 mg/dia)

  • Crianças ≥ 12 anos: 4 mg VO uma vez ao dia, aumentando para 4 mg/dia, se necessário, em intervalos semanais para 16 mg VO bid ou 8 mg VO qid (dose máxima: 32 mg/dia)

Nenhuma relação importante observada entre níveis sanguíneos e efeitos farmacológicos foi observada.

Os efeitos adversos da tiagabina são tontura, confusão dificuldades cognitivas, fadiga, tremor, sedação, náuseas e dor abdominal.

Topiramato

Indica-se topiramato para crises de início focal em pacientes ≥ 2 anos de idade, para crises de ausência atípicas e como monoterapia de 2ª linha ou como tratamento adjuvante das crises tônico-clônicas primariamente generalizadas.

A dosagem é

  • Adultos: 50 mg VO uma vez ao dia, aumentando 25 a 50 mg/dia a cada 1 a 2 semanas (dose usual máxima: 200 mg bid)

  • Crianças de 2 a 16 anos: 0,5 a 1,5 mg/kg, VO bid (dose máxima: 25 mg/dia)

O nível terapêutico é

  • 5 a 20 mg/mL (provavelmente)

Os efeitos adversos do topiramato são diminuição da concentração, parestesias, fadiga, disfunção da fala, confusão, anorexia, perda ponderal, redução da sudorese, acidose metabólica nefrolitíase (em 1 a 5%) e psicose (em 1%).

Valproato

Indica-se valproato para crises de ausência (típicas e atípicas), crises de início focal, crises tônico-clônicas, crises mioclônicas, epilepsia mioclônica juvenil, espasmos epilépticos e crises neonatais ou febris. Também é indicado para convulsões tônicas e atônicas na síndrome de Lennox-Gastaut. O valproato inibe enzimas hepáticas de amplo espectro.

A dosagem é

  • Crianças e adultos ≥ 10 anos: 10 a 15 mg/kg VO tid (p. ex. 5 mg tid), aumentada lentamente—p. ex., para 5 a 10 mg/kg/dia (1,67 a 3,33 mg/kg tid) em intervalos semanais, especialmente se outros fármacos estão sendo tomadas (dose máxima: 60 mg/kg/dia)

Os níveis terapêuticos e tóxicos são

  • Níveis terapêuticos: 50 a 100 mcg/mL (347 a 693 mcmol/L) antes da dose matinal

  • Níveis tóxicos: > 150 mcg/mL (> 1.041 mcmol/L)

Os efeitos adversos do valproato são náuseas e vômitos, intolerância GI, ganho ponderal, alopecia reversível (em 5%), torpor transitório, neutropenia transitória e tremor. Encefalopatia hiperamonêmica pode ocorrer de forma idiossincrática. Raramente, ocorre necrose hepática fatal, especialmente em crianças pequenas com deficit neurológico tratadas com múltiplos anticonvulsivantes. Os riscos de defeitos do tubo neural de certa forma são maiores com valproato do que com os anticonvulsivantes comumente utilizados.

Como efeitos adverso hepáticos são possíveis, os pacientes que tomam valproato devem realizar testes de função hepática a cada 3 meses durante 1 ano; se as aminotransferases séricas ou os níveis de amônia aumentarem de modo significativo (mais de 2 vezes acima do normal), a administração do fármaco deve ser interrompida. Um aumento de amônia 1,5 vez acima do normal pode ser tolerado com segurança.

Vigabatrina

Indica-se vigabatrina como tratamento adjuvante para crises de início focal; também é indicada para espasmos epilépticos.

A dosagem é

  • Adultos: inicialmente, 500 mg VO bid aumentado para 250 mg bid, em intervalos semanais, como necessário, para a dose de manutenção usual de 1.500 mg VO bid

  • Crianças: titulada até 100 mg/kg/dia, VO, em 1 semana, então dose habitual de manutenção de 100 a 150 mg/kg/dia

Nenhuma relação importante observada entre níveis sanguíneos e efeitos farmacológicos foi observada.

Os efeitos adversos da vigabatrina são vertigem, tontura, cefaleia, torpor, fadiga e defeitos irreversíveis nos campos visuais (requer avaliação regular dos campos visuais).

Zonisamida

Indica-se zonisamida como tratamento adjuvante para crises de início focal em pacientes com ≥ 16 anos de idade; também é indicada como terapia alternativa ou adjuvante para crises tônicas ou atônicas na síndrome de Lennox-Gastaut.

A dosagem é

  • Adultos: 100 mg VO uma vez ao dia, aumentando 100 mg/dia a cada 2 semanas (dose máxima: 300 mg bid)

Zonisamida não é comumente utilizada em crianças < 16 anos de idade.

Os níveis terapêuticos e tóxicos são

  • Níveis terapêuticos: 15 a 40 mcg/mL (a > 30 mcg/mL, efeitos adversos do sistema nervoso central possivelmente aumentam)

  • Níveis tóxicos: > 40 mcg/mL

Os efeitos adversos da zonisamida são sedação, fadiga, tontura, ataxia, confusão, deficiência cognitiva (p. ex., dificuldade de encontrar palavras), perda ponderal, anorexia e náuseas. Mais raro, a zonisamida causa depressão, psicose, cálculos urinários e oligoidrose.

Informações adicionais

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