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Neurotransmissão

Por

Kenneth Maiese

, MD, National Heart, Lung, and Blood Institute

Última modificação do conteúdo mar 2019
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Um neurônio gera e propaga um potencial de ação pelo seu axônio e, em seguida, transmite esse sinal por uma sinapse pela liberação de neurotransmissores que disparam uma reação em outro neurônio ou em uma célula efetora (p. ex., células musculares e a maioria das células exócrinas e endócrinas). Os neurotransmissores liberados se ligam aos receptores de outro neurônio. Neurônios que liberam neurotransmissores são chamados neurônios pré-sinápticos. Neurônios que recebem sinais dos neurotransmissores são chamados neurônios pós-sinápticos. O sinal pode estimular ou inibir a célula que o recebe, dependendo do neurotransmissor e da célula receptora envolvida.

Às vezes, os sinais entre os neurônios ocorrem na direção inversa (chamada neurotransmissão retrógrada). Nesses casos, os dendritos (ramos receptores de um neurônio) dos neurônios pós-sinápticos liberam neurotransmissores que afetam receptores nos neurônios pré-sinápticos. A transmissão retrógrada pode impedir que os neurônios pré-sinápticos liberem neurotransmissores adicionais e ajudem a controlar o nível de atividade e comunicação entre os neurônios.

No sistema nervoso central, as conexões são complexas. Um impulso de um neurônio para outro pode passar de

  • Axônio para corpo celular

  • Axônio para dendritos

  • Corpo celular para corpo celular

  • Dendrito para dendrito

Um neurônio recebe simultaneamente vários impulsos — excitatórios e inibitórios — de outros neurônios e os integra em vários padrões de descarga.

Propagação

A propagação de um potencial de ação pelo axônio é elétrica, causada pela troca de íons sódio e potássio através da membrana axônica. Um neurônio específico gera um potencial de ação idêntico após cada estímulo, conduzindo-o em velocidade constante pelo axônio. A velocidade depende do diâmetro do axônio e do grau de mielinização, variando de 1 a 4 m/segundo, nas fibras amielínicas, até 75 m/segundo, nas fibras mielínicas. A velocidade de propagação é maior em fibras mielínicas porque a bainha de mielina possui intervalos regulares (nodos de Ranvier) nos quais o axônio fica exposto. O impulso elétrico passa de um nodo a outro “saltando” a região mielinizada do axônio. Em consequência, os distúrbios que alteram a bainha de mielina (p. ex., esclerose múltipla) interferem na propagação do impulso, causando vários sintomas neurológicos.

Transmissão

A transmissão do impulso é química, causada pela liberação de neurotransmissores específicos a partir da terminação nervosa (terminal). Os neurotransmissores difundem-se pela fenda sináptica e ligam-se momentaneamente a receptores específicos do neurônio ou da célula efetora adjacente. Dependendo do receptor, a resposta pode ser excitatória ou inibitória. Geralmente, os neurônios não entram em contato um com o outro; em vez disso, eles se comunicam por meio da transmissão dos neurotransmissores nas sinapses.

Outro tipo de sinapse, a sinapse elétrica, não envolve neurotransmissores; canais iônicos conectam diretamente os citoplasmas dos neurônios pré e pós-sinápticos. Esse é o tipo mais rápido de transmissão.

O corpo da célula nervosa produz enzimas que sintetizam a maioria dos neurotransmissores, que são armazenados nas vesículas nos terminais axônicos (ver figura Neurotransmissão). A quantidade presente em uma vesícula (em geral vários milhares de moléculas) é um quantum. Um potencial de ação da membrana que chega à terminação nervosa provoca a abertura dos canais de cálcio; o influxo de cálcio desencadeia a liberação das moléculas de neurotransmissor armazenadas nas vesículas por meio da fusão da membrana vesicular com a membrana da terminação nervosa. A fusão de membranas causa o aparecimento de uma abertura pela qual as moléculas são expelidas para a fenda sináptica por exocitose.

Sinais excitatórios e inibitórios

A reação desencadeada pela liberação de neurotransmissores pode excitar ou ativar o neurônio pós-sináptico, ou inibir ou bloquear sua atividade. Neurônios pós-sinápticos recebem múltiplos sinais de neurotransmissores e sinais elétricos de muitos neurônios. O neurônio receptor por fim reúne os inputs e, se mais sinais excitatórios são recebidos, o neurônio dispara e envia sinais para outros neurônios. Se a soma dos sinais é inibitória, o neurônio não dispara nem influencia a atividade de outros neurônios. Esse acréscimo de respostas é chamada soma.

Outras formas de soma são

  • Soma espacial: quando múltiplos impulsos são recebidos em diferentes locais do neurônio e o neurônio reúne-os

  • Soma temporal: quando os impulsos são recebidos dentro de um curto período de tempo e depois reunidos

Para um neurônio produzir um sinal e disparar, ele deve alcançar um potencial limiar. Um potencial limiar é produzido por um aumento líquido do influxo de sódio na célula durante a troca de íons de sódio e potássio. Quando uma quantidade suficiente de sódio entra na célula, o limiar é alcançando; quando o limiar é alcançado, um potencial de ação é desencadeado; ele viaja ao longo da membrana do neurônio. Se o limiar não é alcançado, não é produzido potencial de ação.

Neurotransmissão

Os potenciais de ação abrem os canais de cálcio axônicos (não mostrados). O cálcio ativa a liberação dos neurotransmissores das vesículas onde eles estão armazenados. As moléculas de neurotransmissores enchem a fena sináptica. Algumas se ligam aos receptores pós-sinápticos, iniciando a resposta. As outras são bombeadas de volta para dentro do axônio e armazenadas ou difundidas nos tecidos circundantes.

Neurotransmissão

A quantidade de neurotransmissores na terminação normalmente independe da atividade do nervo e mantém-se relativamente constante, pela modificação da captação de precursores de neurotransmissores ou da atividade de enzimas envolvidas na síntese ou degradação de neurotransmissores. A estimulação de receptores pré-sinápticos pode diminuir a síntese de neurotransmissores pré-sinápticos e o bloqueio desses receptores pode aumentá-la.

A interação entre neurotransmissor e receptor deve terminar rapidamente para finalizar a ação contínua do neurotransmissor e/ou para permitir ativação repetida e rápida dos receptores. Pode ocorrer aos neurotransmissores, que já interagiram com os receptores, um dos seguintes:

  • Podem ser rapidamente transportados de volta para o interior das terminações pré-sinápticas por processos ativos dependentes de ATP (recaptação) para reciclagem ou destruição.

  • Podem ser eliminados por enzimas próximas aos receptores.

  • Podem difundir-se para áreas vizinhas e serem removidos.

Os neurotransmissores recaptados pelas terminações nervosas são reinternalizados em grânulos ou vesículas na terminação axônica para reutilização.

As disfunções desses processos podem resultar em doenças clínicas. Por exemplo, postula-se que a perda de memória na doença de Alzheimer envolva insuficiência do neurotransmissor acetilcolina nas sinapses, que age como mediador do estabelecimento de novas memórias. Certos fármacos (p. ex., donepezil, galantamina, rivastigmina) bloqueiam a enzima acetilcolinesterase (que decompõe a acetilcolina) e aumentam a quantidade de acetilcolina na sinapse. Como resultado, a função da memória pode melhorar.

Alguns tipos únicos de neurônios podem liberar dois ou mais neurotransmissores diferentes (chamados co-transmissão) — por exemplo, acetilcolina e glutamato. Múltiplos neurotransmissores podem agir em um único neurônio pós-sináptico ou afetar vários neurônios pós-sinápticos. A co-transmissão possibilita uma complexa comunicação entre os neurônios a fim de controlar diferentes eventos no SNC e no sistema nervoso periférico (SNP).

Receptores

Os receptores de neurotransmissores são complexos proteicos dispostos através da membrana celular. Sua natureza determina se um neurotransmissor é excitatório ou inibitório. Receptores continuamente estimulados por neurotransmissores ou fármacos tornam-se dessensibilizados (downregulated); aqueles que não são estimulados por seus neurotransmissores ou são cronicamente bloqueados por fármacos tornam-se hipersensíveis (upregulated). A dessensibilização e a hipersensibilização dos receptores influenciam fortemente o desenvolvimento de tolerância e dependência física. Esses conceitos são particularmente importantes no transplante de órgãos e tecidos, em que a denervação priva os receptores de seus neurotransmissores. Os sintomas de abstinência podem ser explicados, ao menos em parte, por um fenômeno de rebote decorrente da alteração de afinidade ou densidade dos receptores.

A maioria dos neurotransmissores interage principalmente com receptores pós-sinápticos, mas alguns receptores estão localizados em neurônios pré-sinápticos, proporcionando o controle preciso da liberação de neurotransmissores.

Uma das famílias de receptores, chamados receptores ionotrópicos (p. ex., receptores de N-metil-D-glutamato, quinato-quisqualato, acetilcolina nicotínica, glicina e receptores de ácido gama-aminobutírico [GABA]), consiste em canais de íons que se abrem quando ligados ao neurotransmissor e provocam um resposta muito rápida. Na outra família, chamados receptores metabotrópicos (p. ex., receptores de serotonina, alfa e beta-adrenérgicos e dopaminérgicos), os neurotransmissores interagem com proteínas G e ativam outra molécula (2º mensageiro, como AMPc) que catalisa uma cadeia de eventos por meio da fosforilação proteica ou mobilização de cálcio, ou ambas; as alterações celulares mediadas por um sistema de 2ºs mensageiros são mais lentas e permitem um ajuste melhor da resposta inotrópica neurotransmissora rápida. Muito mais neurotransmissores ativam receptores específicos que segundos mensageiros.

Principais neurotransmissores e receptores

Pelo menos 100 substâncias podem agir como neurotransmissores; aproximadamente 18 são de grande importância. Várias ocorrem em formas ligeiramente distintas. Os neurotransmissores podem ser agrupados em diferentes classes, como

  • Moléculas pequenas (p. ex., glutamato, ácido gama-aminobutírico, glicina, adenosina, acetilcolina, serotonina, histamina, noradrenalina)

  • Neuropeptídeos (p. ex., endorfinas)

  • Moléculas gasosas (p. ex., óxido nítrico, monóxido de carbono)

  • Endocanabinoides

Glutamato e aspartato

Esses aminoácidos são os principais neurotransmissores excitatórios no sistema nervoso central. Estão presentes no córtex cerebral, cerebelo e medula espinal. Em neurônios, a síntese de óxido nítrico aumenta em resposta ao glutamato. O glutamato em excesso pode ser tóxico, causando aumento de cálcio intracelular, radicais livres e atividade da proteinase. Esses neurotransmissores podem contribuir para a tolerância à terapia por opioides e mediar a hiperalgesia.

Os receptores de glutamato são classificados como receptores NMDA e não NMDA. A PCP (também conhecida como “pó de anjo”) e a memantina (usada no tratamento da doença de Alzheimer) ligam-se a receptores NMDA.

Ácido gama-aminobutírico

O ácido gama-aminobutírico (GABA) é o principal neurotransmissor inibitório presente no encéfalo. É um aminoácido derivado do ácido glutâmico, o qual é descarboxilado por glutamato descarboxilase. Após interação com o seu receptor, o GABA é recaptado ativamente para o interior da terminação nervosa e metabolizado. A glicina, com ação similar ao GABA, ocorre principalmente nos interneurônios (células de Renshaw) da medula espinal e nos circuitos que relaxam os músculos agonistas.

Os receptores de GABA são classificados como GABAA (ativam canais de cloro) e GABAB (potencializam a formação de AMPc). Os receptores GABA-A são o local de ação de vários fármacos neuroativos, incluindo benzodiazepínicos, barbitúricos, picrotoxina e muscimol. O álcool também se liga aos receptores GABA-A. Os receptores GABA-B são ativados pelo baclofeno, utilizado para tratar espasmos musculares.

Serotonina

A serotonina (5-hidroxitriptamina, ou 5-HT) é produzida pelos núcleos da rafe e neurônios da linha mediana da ponte e da parte superior do tronco encefálico. O triptofano é hidroxilado pelo triptofano hidroxilase em 5-hidroxitriptofano e este, em seguida, é descarboxilado em serotonina. Os níveis de serotonina são controlados pela captação de triptofano e pela MAO intraneuronal que degrada a serotonina. Finalmente, a serotonina é excretada na urina como ácido 5-hidroxi-indoacético, ou 5-HIAA.

Receptores serotoninérgicos (5-HT, com pelo menos 15 subtipos) são classificados como 5-HT1 (com 4 subtipos), 5-HT2 e 5-HT3. Os agonistas seletivos do receptor de serotonina (p. ex., sumatriptana) podem cessar a migrânea.

Acetilcolina

A acetilcolina é o principal neurotransmissor dos neurônios motores bulboespinais, fibras pré-ganglionares autônomas, fibras pós-ganglionares colinérgicas (parassimpáticas) e muitos outros neurônios do sistema nervoso central (p. ex., nos gânglios basais e no córtex motor). É sintetizada a partir da colina e da acetilcoenzima A pela colina acetiltransferase e sua ação encerra-se rapidamente por hidrólise local em colina e acetato pela acetilcolinesterase. Os níveis de acetilcolina são regulados pela colina acetiltransferase e pela captação de colina. Os níveis desse neurotransmissor são mais baixos em pacientes com doença de Alzheimer.

Os receptores colinérgicos são classificados como nicotínicos N1 (na medula suprarrenal e nos gânglios autônomos) ou N2 (nos músculos esqueléticos) e muscarínicos M1 a M5 (amplamente distribuídos pelo sistema nervoso central). O receptor M1 está presente no sistema nervoso autônomo, corpo estriado, córtex cerebral e hipocampo; o receptor M2 no sistema nervoso autônomo, coração, musculatura lisa do intestino, ponte, bulbo e cerebelo.

Dopamina

A dopamina♦ interage com alguns receptores em algumas fibras nervosas periféricas e muitos neurônios centrais (p. ex., na substância negra, mesencéfalo, área tegmentar ventral e hipotálamo). O aminoácido tirosina é captado por neurônios dopaminérgicos e convertido pela tirosina hidroxilase em 3,4-di-hidroxifenilalanina (dopa), que é descarboxilada por l-aminoácido aromático descarboxilase em dopamina. Após a liberação e a interação com os receptores, a dopamina é bombeada ativamente (recaptada) de volta à terminação nervosa. A tirosina hidroxilase e a MAO (que decompõem a dopamina) regulam os níveis de dopamina nas terminações nervosas.

Os receptores dopaminérgicos são classificados como D1 a D5. Os receptores D3 e D4 atuam no controle do pensamento (limitando os sintomas negativos da esquizofrenia); a ativação do receptor D2 controla o sistema extrapiramidal. Entretanto, a afinidade do receptor não prediz a resposta funcional (atividade intrínseca). Por exemplo, ropinirol, que tem alta afinidade com o receptor D3, tem atividade intrínseca por meio da ativação dos receptores D2.

Noradrenalina

A noradrenalina é o neurotransmissor presente na maioria das fibras simpáticas pós-ganglionares e em muitos neurônios centrais (p. ex., no lócus cerúleo e no hipotálamo). O precursor tirosina é convertido em dopamina, que é hidroxilada pela dopamina beta-hidroxilase em noradrenalina. Após liberação e interação com receptores, uma parte da noradrenalina é degradada pela COMT e o restante é recaptado pela terminação nervosa, onde é degradada pela MAO. A tirosina hidroxilase, a dopamina beta-hidroxilase e a MAO regulam os níveis intraneuronais de noradrenalina.

Os receptores adrenérgicos são classificados como alfa1 (pós-sinápticos no sistema simpático), alfa2 (pré-sinápticos no sistema simpático e pós-sinápticos no encéfalo), beta1 (no coração) e beta2 (em outras estruturas inervadas pelo sistema simpático).

Endorfinas e encefalinas

Endorfinas e encefalinas são opioides.

As endorfinas são polipeptídeos que ativam muitos neurônios centrais (p. ex., no hipotálamo, nas tonsilas, no tálamo e no lócus cerúleo). O corpo celular contém um polipeptídeo extenso denominado pró-opiomelanocortina, o precursor de alfa, beta e gamma-endorfinas. A pró-opiomelanocortina é transportada distalmente pelo axônio e clivada em fragmentos; uma é a beta-endorfina, presente em neurônios que se projetam para a substância cinzenta central (periaqueductal) do mesencéfalo, estruturas límbicas e principais neurônios catecolaminérgicos do encéfalo. Após liberação e interação com receptores, a beta-endorfina é hidrolisada por peptidases.

Encefalinas incluem a met-encefalina e a leu-encefalina, que são pequenos peptídeos presentes em muitos neurônios centrais (p. ex., no globo pálido, tálamo, núcleo caudado e na substância cinzenta central). A proencefalina, seu precursor, é formada no corpo celular e, em seguida, é clivada por peptidases específicas em peptídeos ativos. Essas substâncias também estão presentes na medula espinal, onde atuam como neuromoduladores dos sinais de dor. Os neurotransmissores desses sinais, no corno posterior da medula espinal, são o glutamato e a substância P. As encefalinas diminuem a quantidade dos neurotransmissores liberados e hiperpolarizam (tornam mais negativa) a membrana pós-sináptica, reduzindo a geração dos potenciais de ação e percepção de dor no giro pós-central. Após liberação e interação com receptores peptidérgicos, as encefalinas são hidrolisadas em peptídeos menores inativos e aminoácidos. A inativação rápida impede que essas substâncias sejam clinicamente úteis. Por outro lado, moléculas mais estáveis (p. ex., morfina) são usadas como analgésicos.

Os receptores de endorfina-encefalina (opioides) são classificados como mu-1 e mu-2 (afetam a integração sensorimotora e a analgesia), delta-1 e delta-2 (afetam a integração motora, a função cognitiva e a analgesia) e kappa-1, kappa-2 e kappa-3 (afetam a regulação do balanço hídrico, a analgesia e a ingestão de alimentos). Os receptores sigma são atualmente classificados como não opioides e a maioria localiza-se no hipocampo, ligando-se à PCP. Novos dados sugerem a presença de uma quantidade muito maior de subtipos de receptores, com implicações farmacológicas. Os componentes do precursor molecular da proteína receptora podem ser rearranjados durante a síntese do receptor para produzir diversas variantes do receptor (p. ex., 27 variantes de splicing do receptor opioide mu). Além disso, 2 receptores podem combinar-se (dimerizar-se) para formar um novo receptor.

Outros neurotransmissores

As dinorfinas são um grupo de 7 peptídeos com sequências similares de aminoácidos. São opioides, como as encefalinas.

O peptídeo substância P está presente em neurônios centrais (habênula, substância negra, gânglios basais, medula e hipotálamo) e apresenta-se em alta concentração nos gânglios sensoriais dos nervos espinais. Sua liberação é disparada por estímulos dolorosos intensos. Modula a resposta neural à dor e ao humor; modula náuseas e vômito pela ativação dos receptores NK1A localizados no tronco encefálico.

O óxido nítrico é um gás lábil mediador de muitos processos neuronais. É produzido a partir da arginina pela óxido nítrico sintase. Os neurotransmissores que aumentam o cálcio intracelular (p. ex., substância P, glutamato, acetilcolina) estimulam a síntese de óxido nítrico em neurônios que expressam a óxido nítrico sintetase. O óxido nítrico pode ser um mensageiro intracelular; pode difundir-se para fora de um neurônio, entrar em um 2º neurônio e produzir respostas fisiológicas, p. ex., potencialização a longo prazo (fortalecendo certas respostas pré-sinápticas e pós-sinápticas — uma forma de aprendizado), ou intensificar a neurotoxicidade mediada por receptor de glutamato NMDA (p. ex., na doença de Parkinson, acidente vascular encefálico ou doença de Alzheimer).

Substâncias com funções não tão bem estabelecidas em neurotransmissão incluem histamina, vasopressina, peptídeo intestinal vasoativo, carnosina, bradicinina, colecistocinina, bombesina, somatostatina, fator liberador de corticotropina, neurotensina e, possivelmente, adenosina.

Endocanabinoides são neurotransmissores endógenos à base de lipídios que modulam as funções encefálicas, endócrinas e do sistema imunitário.

Distúrbios associados a defeitos na neurotransmissão

Os distúrbios ou substâncias que alteram a produção, liberação, recepção, quebra ou receptação de neurotransmissores, ou que alteram o número e afinidade dos receptores, podem causar sintomas neurológicos ou psiquiátricos, além de causar doença (ver tabela Exemplos de distúrbios associados a defeitos de neurotransmissão). Os fármacos que modificam a neurotransmissão podem aliviar muitos desses distúrbios (p. ex., doença de Parkinson, depressão).

Tabela
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Exemplos de distúrbios associados a defeitos de neurotransmissão

Distúrbio

Fisiopatologia

Tratamento

Desequilíbrio de neurotransmissor

Depósitos extracelulares de beta-amiloide, emaranhados intracelulares neurofibrilares e placas senis, particularmente no sistema límbico (p. ex., hipocampo), na área de associação do córtex e em neurônios que sintetizam e utilizam acetilcolina (p. ex., no núcleo basal de Meynert e em suas amplas projeções no córtex)

Inibidores da colinesterase (donepezila, rivastigmina, galantamina) retardam a degradação sináptica de acetilcolina e, portanto, melhoram discretamente a função cognitiva e a memória.

A memantina, antagonista de receptor NMDA, pode diminuir a progressão da doença e aumentar a autonomia.

Pode refletir a atividade reduzida do GABA, talvez decorrente de desequilíbrio de inibidores endógenos, de estimuladores de receptores do GABA, ou de ambos

Também pode envolver desequilíbrios em respostas de noradrenalina e 5-HT

Os benzodiazepínicos aumentam a probabilidade da abertura de canais de Cl− modulados por GABA, pela ativação do receptor GABAA.

Os ISRS são os fármacos de escolha para o tratamento a longo prazo porque pode se desenvolver tolerância aos benzodiazepínicos.

Possível hiperserotonemia, que ocorre em 30–50% dos autistas, sem evidências de anormalidades centrais da 5-HT

Os ISRS e a risperidona podem ser úteis.

Lesão (p. ex., trauma, hipóxia, convulsões prolongadas) que estimula a liberação excessiva de neurotransmissores excitatórios (p. ex., glutamato), provocando acúmulo de cálcio intracelular, que contribui para a morte neuronal

Em modelos experimentais de isquemia e lesão, os bloqueadores de canais de cálcio, glicina e antagonistas mais antigos de receptores NMDA (p. ex., dextrometorfano, cetamina) podem reduzir o grau de perda neuronal na isquemia experimental, mas não são eficazes em seres humanos

A memantina, uma antagonista de receptor NMDA mais recente, está em estudo.

Anormalidades complexas em transmissão colinérgica, catecolaminérgica (noradrenérgica, dopaminérgica) e serotoninérgica (5-HT)

Possível envolvimento de outros hormônios e neuropeptídeos (p. ex., substância P, dopamina, acetilcolina, GABA)

Antidepressivos dessensibilizam (downregulate) direta ou indiretamente os receptores, inibindo a recaptação de 5-HT (como os ISRS) e noradrenalina ou dopamina ou bloqueando a MAO.

O bloqueio de 5-HT2A/2C (um tipo de receptor 5-HT abundante na área pré-frontal) pode aumentar a eficácia dos ISRS (p. ex., trazodona)

Convulsões consistem em disparos súbitos e sincrônicos de alta frequência efetuados por grupos de neurônios localizados em áreas cerebrais específicas, talvez causadas por aumento de atividade de glutamato ou de atividade reduzida do GABA

Fenitoína, lamotrigina, carbamazepina, valproato, topiramato e outros anticonvulsivantes (p. ex., zonisamida, oxcarbazepina) estabilizam os canais de sódio dependentes de voltagem

Etossuximida e gabapentina diminuem certas correntes de cálcio.

Fenitoína também reduz a liberação excessiva de neurotransmissores.

Lamotrigina pode reduzir os níveis de glutamato e aspartato.

O fenobarbital e benzodiazepínicos aumentam a ativação de GABA afetando o complexo receptor GABAA-canal de cloreto.

Tiagabina bloqueia a captação de GABA pela glia.

Valproato aumenta as concentrações de GABA.

Topiramato aumenta a atividade GABA.

Dano neuronal importante no córtex e no corpo estriado decorrente da expansão na poliglutamina (codificada por repetição de CAG), produzido por um gene anormal no cromossomo 4 (o gene anormal produz a proteína huntingtina em excesso, a qual pode se combinar com moléculas que induzem a estimulação excessiva de células por neurotransmissores aminoácidos excitatórios como o glutamato)

Não existe tratamento específico, mas os fármacos que bloqueiam receptores NMDA podem impedir os efeitos tóxicos do glutamato em excesso.

Fármacos miméticos de GABA são ineficazes.

Níveis aumentados de noradrenalina e dopamina, níveis reduzidos de 5-HT e neurotransmissão anormal de glutamato

Lítio é a primeira escolha tradicional. Reduz a liberação de noradrenalina e aumenta a síntese de 5-HT.

O valproato e a lamotrigina são benéficos, possivelmente por normalizarem a transmissão de glutamato.

Topiramato bloqueia os canais de sódio dependentes de voltagem, aumenta a atividade de GABA em alguns subtipos de receptor GABAA, antagoniza o subtipo de receptor de glutamato AMPA/kainate e inibe a enzima anidrase carbônica, particularmente as isoenzimas II e IV.

Acredita-se q ue a gabapentina se ligue à subunidade alfa-2/delta (1 e 2) dos canais de cálcio dependentes de voltagem no sistema nervoso central.

Carbamazepina e oxcarbazepina estabilizam os canais de sódios dependentes de voltagem.

Bloqueio de receptores D2 de dopamina por fármacos (p. ex., fármacos antipsicóticos, metilfenidato) ou supressão abrupta de agonista dopaminérgico, resultando em rigidez muscular, febre, alteração do estado mental e instabilidade autonômica

O tratamento com agonista D2 (p. ex., bromocriptina) anula o distúrbio de neurotransmissão

Outros fármacos também são utilizados, se necessário (p. ex., dantroleno, um bloqueador muscular direto, é utilizado para bloquear os espasmos musculares)

Dor

Lesão tecidual, que causa liberação da substância P e glutamato no corno posterior da medula espinal e libera outras macromoléculas mediadoras dos sinais da dor, como CGRP (que pode dilatar os vasos sanguíneos cranianos e levar à dor da enxaqueca), neurocinina A e bradicinina, que estão primariamente localizadas nas lâminas II e IV da medula espinal

Mais modulação destes sinais pelas endorfinas (na medula espinal) e por 5-HT e noradrenalina (nas vias descendentes que se originam no cérebro)

AINEs inibem a síntese de prostaglandina seletivamente (com inibidores COX-2 — p. ex., celecoxibe, parecoxibe) ou não seletivamente (com inibidores COX-1 e COX-2 — p. ex., ibuprofeno, naproxeno) e reduzem a formação do impulso doloroso

Analgésicos opioides (p. ex., morfina) ativam os receptores de endorfina-encefalina (mu, delta, e kappa) reduzindo a transmissão do impulso doloroso.

Novos tratamentos que sejam capazes de bloquear os receptores de CGRP podem atenuar a dilatação dos vasos sanguíneos cranianos e prevenir a dor da enxaqueca.

Inibição do sistema dopaminérgico decorrente do bloqueio de receptores dopaminérgicos por fármacos antipsicóticos

Fármacos anticolinérgicos reduzem a atividade colinérgica e restabelecem o equilíbrio entre os sistemas colinérgico e dopaminérgico.

Perda de neurônios dopaminérgicos da parte compacta da substância negra e de outras áreas, com níveis reduzidos de dopamina e metencefalina, alteração do equilíbrio de dopamina/acetilcolina e resultante hiperatividade da acetilcolina estriatal

A levodopa chega à fenda sináptica, é captada pelo axônio por meio de neurônios nigrais pré-sinápticos e é descarboxilada em dopamina, que é secretada na fenda para ativar os receptores dendríticos da dopamina. A amantadina aumenta a liberação pré-sináptica de dopamina; agonistas dopaminérgicos estimulam receptores de dopamina, apesar de bromocriptina, pramipexol e ropinirol se ligarem aos subtipos de receptores de D2, D3 e D4.

Fármacos anticolinérgicos reduzem a atividade do sistema colinérgico, restabelecendo o equilíbrio de dopamina e acetilcolina.

Os inibidores da MAO-B impedem a recaptação de dopamina, aumentando seus níveis. A selegilina, um inibidor da MAO-B, bloqueia a degradação de dopamina e assim prolonga a resposta à levodopa e permite a redução da dosagem de carbidopa/levodopa.

Inibidores de catecol-O-metiltransferase (COMT) também inibem a degradação de dopamina.

O aumento de liberação pré-sináptica, de síntese de dopamina, de sensibilidade ou densidade dos receptores de dopamina pós-sinápticos ou uma combinação destes

Os fármacos antipsicóticos bloqueiam os receptores de dopamina e reduzem a hiperatividade dopaminérgica ao nível normal.

O haloperidol bloqueia preferencialmente os receptores D2 e D3 (alta afinidade) e D4 (baixa afinidade) em áreas mesocorticais.

A clozapina tem alta afinidade pelos receptores D4 e 5-HT2, sugerindo envolvimento do sistema 5-HT na patogênese da esquizofrenia e em sua resposta ao tratamento. A clozapina apresenta risco significativo de leucopenia.

A olanzapina e a risperidona, similarmente ao haloperidol, também possuem alta afinidade por receptores 5-HT2 e D2.

Receptores de dopamina hipersensíveis em decorrência do bloqueio crônico por fármacos antipsicóticos

A redução das doses de antipsicóticos pode diminuir a hipersensibilidade dos receptores de dopamina; entretanto, em alguns casos, as alterações podem ser irreversíveis.

Neurotransmissores normais e receptores não funcionais

Reflete a inativação de receptores de acetilcolina e alterações histoquímicas pós-sinápticas na junção neuromuscular em decorrência de reações autoimunes

Fármacos anticolinesterásicos inibem a acetilcolinesterase, aumentam os níveis de acetilcolina na junção e estimulam os receptores remanescentes, aumentando a atividade muscular.

Captação neuronal de neurotransmissores diminuída

Possível destruição de neurônios motores superiores e inferiores, possivelmente causada em parte por toxicidade por glutamato

Riluzol, que inibe a transmissão por glutamato, aumenta discretamente a sobrevida.

Neurotransmissores normais e defeitos de canal iônico

Ataxias episódicas

Canais de potássio controlados por voltagem defeituosos, produzindo movimentos ondulatórios distais e falta de coordenação mioquimia

O tratamento com acetazolamida é eficaz em alguns tipos de ataxia episódica.

Paralisia periódica hiperpotassêmica

Inativação reduzida dos canais de sódio

As crises graves podem ser eliminadas por gliconato de cálcio, glicose e insulina.

Paralisia periódica hipopotassêmica

Canais de cálcio controlados por voltagem defeituosos

As crises agudas podem ser eliminadas por sais de potássio.

A acetazolamida é eficaz na prevenção.

Anticorpos que reduzem a liberação pré-sináptica de acetilcolina

Corticoides, 3,4-diaminopiridina (DAP), guanidina, imunoglobulinas intravenosas e plasmaférese podem ser úteis.

Paramiotonia congênita

Canais de sódio controlados por voltagem defeituosos, produzindo miotonia induzida por fio e fraqueza episódica

Mexiletina (um bloqueador do canal de sódio) e acetazolamida (inibidor da anidrase carônica) podem ser úteis.

Encefalite de Rasmussen

Produção pós-viral de anticorpos contra receptores de glutamato, afetando os canais controlados por glutamato

O tipo mais característico de epilepsia parcial contínua

Corticoides e fármacos antivirais geralmente são ineficazes.

A hemisferectomia funcional (p. ex., cortar o corpo caloso) pode controlar as convulsões quando não ocorre remissão espontânea.

Doença de sobressalto (hiperekplexia, síndrome do bebê enrijecido)

Mutação no gene da subunidade alfa-1 do canal controlado por glicina

Caracterizada por rigidez, mioclonia noturna e um reflexo de sobressalto exagerado com hiper-reflexia e queda

Clonazepam ou certos anticonvulsivantes (p. ex., fenitoína, fenobarbital, diazepam, valproato) podem causar melhora

Intoxicação

Inibição da liberação de acetilcolina dos neurônios motores pela toxina do Clostridium botulinum

Não existe terapia com fármaco específico.

são usadas quantidades muito pequenas de veneno para tratar algumas distonias ou espasticidade, dor neuropática e migrâneas ou reduzir as rugas cutâneas para efeito cosmético.

Amanita muscaria: contém ácido ibotênico (que tem efeitos similares aos do glutamato) e um metabólito similar ao muscimol (que tem efeitos similares aos do GABA)

Inocibe e Clitocibe spp: estimulação dos receptores muscarínicos pela muscarina e compostos relacionados

O tratamento é de suporte, pois não há fármacos para reverter os efeitos sobre a neurotransmissão.

A atropina ajuda a reverter as manifestações muscarínicas.

Inibição irreversível da acetilcolinesterase e aumento marcante dos níveis de acetilcolina na fenda sináptica

A pralidoxima remove a toxina da acetilcolinesterase e ajuda a reverter as manifestações nicotínicas, assim como muscarínicas.

A atropina ajuda a reverter rapidamente os efeitos muscarínicos.

Veneno da cobra Bungarus multicinctus (cobra de Taiwan)

Bloqueia os receptores de acetilcolina na junção neuromuscular pela toxina alfa da Bungarus

Soro antiofídico parece ser eficaz e está disponível.

*Síndrome de Eaton-Lambert é uma síndrome paraneoplásica mediada por anticorpos que tipicamente ocorre em carcinomas pulmonares de pequenas células. Pode estar presente antes de o tumor se manifestar.

CGRP = peptídeo relacionado com o gene da calcitonina; CRF = fator de liberação de corticotrofina (ACTH); GABA = ácido gama-aminobutírico; 5-HT = serotonina; IG = imunoglobulina IV; MAO = monoamina oxidase, MAO-B = MAO tipo B; NM DA =N-metil-d-aspartato; AINE = anti-inflamatório não esteroide PIP2 = fosfatidilinositol 4,5-bifosfato; ISRS = inibidor seletivo de recaptação de serotonina.

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