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Doença de Alzheimer

(Doença de Alzheimer)

Por

Juebin Huang

, MD, PhD, Memory Impairment and Neurodegenerative Dementia (MIND) Center, University of Mississippi Medical Center

Última modificação do conteúdo mar 2018
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Recursos do assunto

A doença de Alzheimer causa degeneração cognitiva progressiva e se caracteriza por depósitos beta-amiloides e emaranhados neurofibrilares no córtex cerebral e na substância cinzenta subcortical.

A doença de Alzheimer, um distúrbio neurocognitivo, é a causa mais comum de demência, sendo responsável por mais de 60 a 80% das demências em idosos. Nos EUA, estima-se que 10% das pessoas ≥ 65 têm a doença de Alzheimer. O percentual de pessoas com a doença de Alzheimer aumenta com a idade:

  • 65 a 74 anos: 3%

  • 75 a 84 anos: 17%

  • ≥ 85 anos: 32% (1)

A doença é 2 vezes mais comum em mulheres que em homens, em parte porque as mulheres têm maior expectativa de vida. Supõe-se que a prevalência em países industrializados aumente com a elevação da proporção de idosos.

Referência geral

Etiologia

A maior parte dos casos é esporádica, tem início tardio ( 65 anos de idade) e etiologia incerta. O risco de desenvolver a doença é melhor previsto pela idade. No entanto, cerca de 5 a 15% dos casos são familiares; metade desses casos tem início precoce (< 65 anos de idade) e normalmente estão relacionados a mutações genéticas específicas.

Pelo menos 5 lócus genéticos distintos, localizados nos cromossomos 1, 12, 14, 19 e 21, influenciam o início e a progressão da doença de Alzheimer.

Mutações nos genes para as proteínas precursoras de amiloide, pré-senilina I e pré-senilina II, podem levar a formas autossômicas dominantes da doença de Alzheimer, tipicamente com início pré-senil. Nos pacientes afetados, o processamento da proteína do precursor amiloide é alterado, levando à deposição e agregação fibrilar do beta-amiloide; beta-amiloide é o principal componente das placas senis, que consistem em axônios ou dendritos degenerados, astrócitos e células da glia ao redor de um núcleo amiloide. Beta-amiloide também pode alterar as atividades da quinase e fosfatase de forma que, com o tempo, levam à hiperfosforilação da tau e formação de emaranhados neurofibrilares.

Outros determinantes genéticos incluem a apoliproteína (apo) e alelos E (ε). A apo E influencia a deposição de beta-amiloide, a integridade do citoesqueleto e a eficiência da reparação neuronal. O risco de doença de Alzheimer aumenta substancialmente em pessoas com alelos 2ε4 e pode diminuir naquelas que possuem alelos ε2. Para pessoas com 2 alelos ε4, o risco de desenvolver a doença de Alzheimer aos 75 anos é cerca de 10 a 30 vezes maior do que para as pessoas sem o alelo.

Variantes do SORL1 também podem estar envolvidas; são mais comuns em pessoas com doença de Alzheimer de início tardio. Essas variantes podem causar disfunção de genes, possivelmente levando a aumento de produção de beta-amiloide.

A relação de outros fatores (p. ex., níveis baixos de hormônios, exposição a metais) com a doença de Alzheimer está sendo estudada, mas nenhuma conexão foi estabelecida.

Fisiopatologia

As 2 principais características patológicas da doença de Alzheimer são

  • Depósitos extracelulares beta-amiloides (nas placas senis)

  • Emaranhados neurofibrilares intracelulares (filamentos helicoidais emparelhados)

A deposição e emaranhados neurofibrilares de beta-amiloide levam à perda de sinapses e neurônios, o que resulta em atrofia total das áreas afetadas do cérebro, tipicamente começando no mesial do lobo temporal.

O mecanismo pelo qual emaranhados peptídicos e neurofibrilares beta-amiloides causam esses danos não está totalmente compreendido. Há várias teorias.

A hipótese amiloide postula que a acumulação progressiva de beta-amiloide no cérebro desencadeia uma cascata complexa de eventos que terminam na morte neuronal celular, perda de sinapses neuronais e défices neurotransmissores progressivos; todos esses efeitos contribuem para os sintomas clínicos da demência.

Mecanismos priônicos foram identificados na doença de Alzheimer. Nas doenças provocadas por príons, uma proteína na superfície celular normal do cérebro, chamada proteína príon, causa erros de envelopamento e transforma-se em uma forma patogênica denominada príon. O príon então faz com que outras proteínas príons ajam de modo semelhante, resultando em um aumento acentuado das proteínas anormais, o que leva a dano cerebral. Na doença de Alzheimer, considera-se que o beta-amiloide nos depósitos amiloides cerebrais e tau em emaranhados neurofibrilares tem propriedades de autorreplicação semelhantes a príons.

Sinais e sintomas

Os pacientes têm sinais e sintomas de demência.

A primeira manifestação mais comum é

  • Perda de memória de curto prazo (p. ex., fazer perguntas repetitivas, frequentemente perder objetos ou esquecer reuniões)

Outros deficits cognitivos tendem a envolver múltiplas funções, incluindo:

  • Raciocínio prejudicado, dificuldade de lidar com tarefas complexas e julgamento ruim (p. ex., não ser capaz de gerenciar a conta bancária, tomar decisões financeiras ruins)

  • Disfunção de linguagem (p. ex., dificuldade para pensar em palavras comuns, erros ao falar e/ou escrever)

  • Disfunção visual-espacial (p. ex., incapacidade de reconhecer faces ou objetos comuns)

A doença de Alzheimer progride de modo gradual, mas pode se estabilizar por períodos de tempo.

Distúrbios de comportamento (p. ex., perambulação, agitação, gritos, ideação persecutória) são comuns.

Diagnóstico

  • Similar ao de outras demências

  • Exame formal do estado mental

  • História e exame físico

  • Exames laboratoriais

  • Neuroimagem

Geralmente, o diagnóstico da doença de Alzheimer é semelhante ao diagnóstico de outras demências.

A avaliação é feita pela anamnese completa com exame neurológico convencional. Os critérios clínicos têm precisão de 85% para estabelecer o diagnóstico e diferenciar a doença de Alzheimer de outras formas de demência, como demência vascular e demência de corpos de Lewy.

Os critérios diagnósticos tradicionais para a doença de Alzheimer são os seguintes:

  • Demência estabelecida por exame físico e documentada por exame formal do estado mental.

  • Déficits em 2 áreas cognitivas

  • Início gradual (ao longo de meses a anos, em vez de dias a semanas) e piora progressiva da memória e de outras funções cognitivas.

  • Ausência de pertubações da consciência

  • Início após os 40 anos, com mais frequência após os 65 anos de idade.

  • Ausência de distúrbios sistêmicos ou cerebrais (p. ex., tumor, acidente vascular encefálico) que podem ser responsáveis por deficits progressivos da memória e da cognição.

No entanto, desvios desses critérios não excluem o diagnóstico de doença de Alzheimer, particularmente porque os pacientes podem apresentar demências mistas.

As diretrizes de diagnóstico (1, 2) mais recentes (2011) da National Institute on Aging–Alzheimer's Association também incluem biomarcadores para o processo fisiopatológico da doença de Alzheimer:

  • Baixo nível de beta-amiloide no líquor

  • Depósitos beta-amiloides no cérebro detectados por imagiologia PET usando o marcador radioativo que liga-se especificamente a placas beta-amiloides (p. ex., composto B de Pittsburgh [PiB], florbetapir)

Outros biomarcadores indicam degeneração ou lesão neuronal a jusante:

  • Níveis elevados da proteína tau no líquor

  • Diminuição do metabolismo cerebral no córtex temporoparietal medida usando PET com deoxiglicose marcada com flúor-18 (18F) (fluorodeoxiglicose, ou FDG)

  • Atrofia local nos lobos temporais mediais, basais e laterais e córtex parietal medial, detectados por RM

Essas descobertas aumentam a probabilidade de que a demência é devido à doença de Alzheimer. No entanto, as diretrizes (1, 2) não defendem o uso de rotina desses biomarcadores para o diagnóstico porque a padronização e disponibilidade são atualmente limitadas. Além disso, elas não recomendam testes de rotina para o alelo apo ε4.

Diagnóstico diferencial

É difícil distinguir a doença de Alzheimer de outras demências. Ferramentas de avaliação (p. ex., a Classificação Isquêmico de Hachinski — Classificação isquêmico de Hachinski modificado) podem ajudar a distinguir a demência vascular da doença de Alzheimer. Flutuações na cognição, sintomas parkinsonianos, alucinações visuais bem elaboradas e relativa preservação da memória de curto prazo sugerem demência de corpos de Lewy, em vez de doença de Alzheimer ( Diferenças entre doença de Alzheimer e demência de corpos de Lewy).

Pacientes com doença de Alzheimer geralmente são mais asseados e elegantes que pacientes com outras demências.

Tabela
icon

Classificação isquêmico de Hachinski modificado

Característica

Pontos*

Início súbito dos sintomas

2

Deterioração escalonada (p. ex., declínio-estabilidade-declínio)

1

Evolução flutuante

2

Confusão noturna

1

Preservação relativa da personalidade

1

Depressão

1

Queixas somáticas (p. ex., dores no corpo, dor no peito)

1

Labilidade emocional

1

História ou presença de hipertensão

1

História de acidente vascular encefálico

2

Evidências de aterosclerose associada (p. ex., DAP, infarto do miocárdio)

1

Sintomas neurológicos focais (p. ex., hemiparesia, hemianopsia homônima, afasia)

2

Sinais neurológicos focais (p ex., fraqueza unilateral, perda sensorial, reflexos assimétricos, sinal de Babinski)

2

*O classificação total estabelece:

  • < 4 sugere demência primária (p. ex., doença de Alzheimer).

  • 4–7 = indeterminado.

  • > 7 sugere demência vascular

DAP = doença arterial periférica.

Tabela
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Diferenças entre doença de Alzheimer e demência de corpos de Lewy

Característica

Doença de Alzheimer

Demência por corpos de Lewy

Patologia

Placas senis, emaranhados neurofibrilares e depósitos beta-amiloides no córtex cerebral e na substância cinzenta subcortical

Corpos de Lewy nos neurônios do córtex

Epidemiologia

Afeta duas vezes mais mulheres

Afeta duas vezes mais homens

Hereditariedade

Familiar em 5–15% dos casos

Raramente familiar

Flutuação diária

Alguns

Proeminente

Memória a curto prazo

Perdida precocemente na doença

Menos afetada

Mais deficits em alerta e atenção do que na aquisição da memória

Sintomas parkinsonianos

Muito raros, ocorrendo tardiamente na doença

Marcha normal

Proeminente, evidenciados precocemente na doença

Rigidez axial e marcha instável

Disfunção autonômica

Raro

Comum

Alucinações

Ocorrem em cerca de 20% dos pacientes, geralmente quando a doença está moderadamente avançada

Ocorrem em cerca de 80% dos pacientes, geralmente no início da doença

As mais comuns são visuais

Efeitos adversos com antipsicóticos

Comum

Podem piorar os sintomas de demências

Comum

Pioram agudamente os sintomas extrapiramidais e podem ser graves ou levar à morte

Referências sobre diagnóstico

  • 1. Jack CR Jr, Albert MS, Knopman DS, et al: Introduction to the recommendations from the National Institute on Aging-Alzheimer's Association workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimer's disease. Alzheimers Dement 7 (3):257–262, 2011. doi: 10.1016/j.jalz.2011.03.004.

  • 2. McKhann GM, Knopman DS, Chertkow H, et al: The diagnosis of dementia due to Alzheimer's disease: Recommendations from the National Institute on Aging-Alzheimer's Association workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimer's disease. Alzheimers Dement 7 (3):263–269, 2011. doi: 10.1016/j.jalz.2011.03.005.

Prognóstico

Embora o grau de progressão seja variável, o declínio cognitivo é inevitável. A média de sobrevida a partir do diagnóstico é de 7 anos, embora esse número seja discutível. O tempo médio de sobrevida depois que o paciente não consegue mais andar é de cerca de 6 meses.

Tratamento

  • Geralmente, o tratamento é similar ao de outras demências.

  • Possivelmente inibidores de colinesterase e memantina.

Medidas de segurança e suporte são mesmas de todas as outras demências. Por exemplo, o ambiente deve ser iluminado, alegre e familiar, e deve ser projetado para reforçar a orientação (p. ex., colocar grandes relógios e calendários no ambiente). Medidas para garantir a segurança do paciente (p. ex., sistemas de monitoramento de sinal para os pacientes que perambulam) devem ser implementadas.

Também é importante fornecer ajuda para os cuidadores, que podem experimentar estresse substancial. Enfermeiros e assistentes sociais podem ensinar os cuidadores como melhor atender as necessidades do paciente. Profissionais de saúde devem prestar atenção aos sintomas iniciais de esgotamento e estresse dos cuidadores e, quando necessário, sugerir serviços de suporte.

Fármacos para tratar a doença de Alzheimer

Os inibidores da colinesterase melhoram moderadamente a função cognitiva e a memória em alguns pacientes. Há quatro disponíveis. Em geral, donepezila, rivastigmina e galantamina são igualmente eficazes, mas a tacrina raramente é usada por causa da sua hepatotoxicidade.

A donepezila é um fármaco de primeira linha, pois sua dosagem é única diária e é bem tolerada. A dose recomendada é de 5 mg VO uma vez ao dia, por 4 a 6 semanas, então aumentada para 10 mg, uma vez ao dia. Donepezila, 23 mg, uma vez ao dia. pode ser mais eficaz do que a dose tradicional de 10 mg uma vez ao dia para doença de Alzheimer moderada a grave. Se, após vários meses, a melhora funcional for aparente, o tratamento deve continuar, senão deve ser interrompido. Os efeitos adversos mais comuns são gastrointestinais (p. ex., náuseas, diarreia). Raramente, ocorrem tontura e arritmias cardíacas. Os efeitos adversos podem ser minimizados aumentando-se gradualmente a dose ( Fármacos para doença de Alzheimer).

A memantina, um antagonista do receptor Nmetildaspartato (NMDA), parece melhorar a capacidade funcional e cognitiva dos pacientes com doença de Alzheimer moderada a grave. A dose é de 5 mg VO uma vez ao dia e depois aumentada para 10 mg VO bid em 4 semanas. Para pacientes com insuficiência renal, a dose deve ser reduzida ou a utilização do fármaco evitado. A memantina pode ser utilizada com um inibidor de colinesterase.

A eficácia da alta dosagem de vitamina E (1.000 UI, VO, uma vez ao dia ou bid), selegilina, AINEs, extratos de Ginkgo biloba e estatinas é incerta. A terapia com estrógenos parece não ser útil na prevenção ou no tratamento e pode ser prejudicial. Ensaios clínicos com fármacos experimentais direcionados para o acúmulo e eliminação do peptídeo beta-amiloide não foram bem sucedidos, embora alguns estudos ainda estejam em andamento.

Tabela
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Fármacos para doença de Alzheimer

Nome do fármaco

Dose inicial

Dose máxima

Comentários

Donepezila

5 mg VO uma vez ao dia

23 mg, uma vez ao dia (para doença de Alzheimer moderada a grave)

Geralmente bem tolerada, mas pode causar náuseas ou diarreia

Galantamina

4 mg VO bid

Liberação prolongada: 8 mg, uma vez ao dia pela manhã

12 mg bid

Liberação prolongada: 24 mg, uma vez ao dia pela manhã

Possivelmente mais benéfico para sintomas comportamentais que outros fármacos

Modula os receptores nicotínicos e parece estimular a liberação de acetilcolina e aumentar o seu efeito

Memantina

5 mg VO bid

10 mg bid

Usada em pacientes com doença de Alzheimer moderada a grave

Rivastigmina

Líquido ou cápsula: 1,5 mg bid

Adesivo: 4,6 mg/24 h

Líquido ou cápsula: 6 mg bid

Adesivo: 13,3 mg/24 h

Disponível em solução líquida e como adesivo

Prevenção

De forma preliminar, as evidências observacionais sugerem que o risco de doença de Alzheimer pode ser reduzido pelas seguintes medidas:

  • Manter atividades mentais desafiantes (p. ex., aprender novas habilidades, fazer palavras cruzadas) ao ficar mais velho

  • Exercícios

  • Controle de hipertensão

  • Reduzir as concentrações de colesterol

  • Consumir dieta rica em ácidos graxos ômega 3 e pobre em gorduras saturadas

  • Ingerir álcool em quantidades moderadas

Mas não há evidências convincentes de que indivíduos que não ingerem álcool devam começar a ingerir para evitar a doença de Alzheimer.

Pontos-chave

  • Embora fatores genéticos possam estar envolvidos, a maioria dos casos da doença de Alzheimer é esporádica, com risco melhor previsto de acordo com a idade do paciente.

  • Diferenciar doença de Alzheimer de outras causas da demência (p. ex., demência vascular, demência dos corpos de Lewy) pode ser difícil, mas muitas vezes é feito mais adequadamente utilizando critérios clínicos, que têm 85% de precisão para estabelecer o diagnóstico.

  • Tratar a doença de Alzheimer de forma semelhante a outras demências.

Informações adicionais

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