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Colangite biliar primária (CBP)

(Cirrose biliar primária)

Por

Jesse M. Civan

, MD, Thomas Jefferson University Hospital

Última modificação do conteúdo mar 2018
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Colangite biliar primária (CBP; antes conhecida como cirrose biliar primária) é uma doença hepática autoimune caracterizada pela destruição progressiva dos ductos biliares intra-hepáticos, provocando colestase, cirrose e insuficiência hepática. Os pacientes geralmente são assintomáticos ao diagnóstico, mas podem apresentar sinais de fadiga ou sintomas de colestase (p. ex., prurido e esteatorreia) ou de cirrose (p. ex., hipertensão portal e ascite). Exames laboratoriais revelam colestase, aumento de imunoglobulina M (IgM) e, tipicamente, anticorpos antimitocondriais séricos positivos. A biópsia hepática pode ser necessária para confirmar o diagnóstico e fazer o estadiamento da doença. O tratamento é feito com a utilização de ácido ursodesoxicólico, ácido obeticólico, colestiramina (para o prurido), complementação das vitaminas lipossolúveis e, nos casos avançados, transplante hepático.

Etiologia

A cirrose biliar primária é a doença colestática crônica mais comum em adultos. Mais de 95% dos casos ocorrem em mulheres entre 35 e 70 anos de idade. A doença tem um padrão de herança familiar. Predisposição genética, talvez envolvendo o cromossomo X, provavelmente contribui. Alteração na regulação imunitária pode ser herdada.

Um mecanismo autoimune pode estar envolvido, uma vez que há formação de anticorpos contra membranas internas de mitocôndrias em > 95% dos casos. Esses anticorpos antimitocondriais (AMA, antimitochondrial antibodies) não são citotóxicos e não estão envolvidos com danos aos ductos biliares.

A CBP está frequentemente associada a outras doenças autoimunes, como a artrite reumatoide, a esclerose sistêmica, a síndrome de Sjögren, a síndrome CREST, a tireoidite autoimune e a acidose tubular renal.

As células T atacam os pequenos ductos biliares. As células epiteliais dos ductos biliares são alvos diretos dos linfócitos T CD4 e CD8. O gatilho para o ataque imunológicia aos ductos biliares ainda não é conhecido. A exposição a antígenos, como nas infecções (bacterianas ou virais) ou agentes tóxicos, pode ser o evento inicial. Esses antígenos podem ser estruturalmente similares a proteínas endógenas (mimetizam a molécula), assim, a reação imunológiciasubsequente pode ser autoimune e autoperpetuada. Destruição e perda de ductos provocam diminuição na formação e na secreção da bile (colestase). Substâncias tóxicas como ácidos biliares podem causar lesão principalmente nos hepatócitos. Colestase crônica também pode provocar inflamação celular hepática e fibrose nas áreas periportais. Eventualmente, pode haver diminuição da inflamação hepática e a fibrose progride para cirrose.

Colangite autoimune é eventualmente considerada como uma doença em separado. É caracterizada por autoanticorpos, como anticorpo antinuclear, anticorpo antimúsculo liso ou ambos, e tem uma evolução clínica e resposta ao tratamento semelhantes às da colangite esclerosante primária. Entretanto, na colangite autoimune, o anticorpo antimitocôndria encontra-se ausente.

Sinais e sintomas

Cerca de metade dos pacientes não apresenta sintomas ao diagnóstico. Sinais e sintomas podem aparecer em qualquer estágio da doença e incluir fadiga ou refletir a colestase (e a má absorção com hipovitaminose e osteoporose consequentes), disfunção hepatocelular, ou cirrose.

Os sintomas geralmente desenvolvem-se de maneira insidiosa. Prurido, fadiga e secura de boca e olhos são os sintomas iniciais em > 50% dos pacientes e podem preceder outros sintomas em meses ou anos. Outras manifestações iniciais incluem desconforto no hipocôndrio direito (10%); hepatomegalia (25%); esplenomegalia (15%); hiperpigmentação (25%); xantelasmas (10%) e icterícia (10%). Eventualmente, todas as características e complicações da cirrose podem ocorrer. A neuropatia periférica e outras alterações autoimunes associadas à CBP podem se desenvolver.

Diagnóstico

  • Testes da função hepática

  • Anticorpos antimitocondriais

  • Ultrassonografia e, geralmente, colangiopancreatografia por ressonância magnética.

  • Biópsia hepática

Em pacientes assintomáticos, a CBP é detectada de maneira incidental por alterações nos testes de função hepática, tipicamente elevação de fosfatase alcalina e GGT. A Suspeita-se de CBP em mulheres de meia-idade com sintomas clássicos (p. ex., prurido inexplicado, fadiga, desconforto no hipocôndrio direito, icterícia), ou por resultados de exames laboratoriais sugerindo doença hepática colestática: aumento de fosfatase alcalina e GGT com mínimo aumento de aminotransferases (ALT, AST). Bilirrubina sérica está geralmente normal nos estágios iniciais; elevações indicam progressão da doença e prognóstico reservado.

Quando se suspeita de CBP, devem ser realizados testes de função hepática e testes para mensurar a IgM sérica (aumentada na CBP) e o anticorpo antimitocondrial. O ensaio imunoenzimático (ELISA) tem sensibilidade de 95% e especificidade de 98% para CBP; resultados falso-positivos podem ocorrer na hepatite autoimune (tipo 1). Outros autoanticorpos (p. ex., antinucleares, antimúsculo liso, fator reumatoide) podem estar presentes. A obstrução biliar extra-hepática deve ser excluída. Geralmente, primeiro realiza-se ultrassonografia, mas, em última análise, a colangiopancreatografia por ressonância magnética (CPRM) e, algumas vezes, a coloangiopancreatografia endoscópica retrógrada (CPER) são necessárias. A biópsia hepática deve ser realizada, a menos que a expectativa de vida do paciente seja curta ou que haja contraindicação. A biópsia hepática confirma o diagnóstico; pode diagnosticar lesões patognomônicas nos ductos biliares, mesmo em estágios iniciais. Com a progressão, a CBP torna-se morfologicamente indiferenciável de outras formas de cirrose. A biópsia hepática também pode auxiliar na classificação da CBP, a qual pode ter 4 estágios:

  • Estágio 1: inflamação, tecido conectivo anormal ou ambos, confinados à área portal.

  • Estágio 2: inflamação, fibrose ou ambos, confinados às regiões portal e periportal.

  • Estágio 3: fibrose em ponte.

  • Estágio 4: cirrose.

Colangite autoimune é diagnóstica quando o anticorpo antimitocondrial está ausente em pacientes que, por outro lado, serão diagnosticados com colangite esclerosante primária.

Prognóstico

A CBP geralmente progride para estágios terminais em cerca de 15 a 20 anos, apesar da taxa de progressão variar. Pode não alterar a qualidade de vida do paciente durante muitos anos. Pacientes que são assintomáticos no diagnóstico tendem a desenvolver sintomas após 2 a 7 anos, mas podem permanecer assintomáticos por 10 a 15 anos. Uma vez desenvolvidos os sintomas, a média de expectativa de vida é de 10 anos. Preditores de rápida progressão incluem:

  • Piora rápida dos sintomas.

  • Alterações histológicas avançadas.

  • Pacientes idosos.

  • Presença de edema.

  • Presença de doenças autoimunes associadas.

  • Alterações em bilirrubina, albumina, TP ou relação normalizada internacional (INR, international normalized ratio).

O prognóstico é melhor quando ocorre desaparecimento do prurido, redução dos xantomas, desenvolvimento de icterícia e decréscimo do colesterol sérico.

Tratamento

  • Conter ou reverter a lesão hepática.

  • Tratamento das complicações (colestase crônica ou falência hepática)

  • Às vezes, transplante de fígado

O consumo de álcool e de fármacos hepatotóxicos deve ser totalmente suspenso. O ácido ursodesoxicólico (15 mg/kg, via oral], uma vez ao dia) pode diminuir o dano hepático, prolongar a sobrevida e retardar a necessidade de transplante hepático. Cerca de 20% dos pacientes não demonstram qualquer melhora bioquímica após 4 meses; estes pacientes podem estar em estágios avançados da doença e necessitar de transplante hepático em poucos anos. Pode-se usar ácido obeticólico para os pacientes que não respondem adequadamente ou não toleram o ácido ursodesoxicólico. Se os pacientes tiverem doença hepática avançada, deve-se usar o ácido obeticólico com cautela.

O prurido pode ser controlado com a colestiramina, em dosagem de 6 a 8 g, VO bid. Esse fármaco liga-se aos sais biliares por ligações aniônicas e pode agravar a má absorção de gorduras. Se a colestiramina for ingerida por longo período, suplementos de vitaminas lipossolúveis devem ser considerados. A colestiramina pode diminuir a absorção do ácido ursodesoxicólico; portanto, esses fármacos não devem ser ingeridas simultaneamente. A colestiramina também pode diminuir a absorção de vários fármacos; se os pacientes estiverem tomando qualquer fármaco que possa afetá-los, eles devem ser orientados a não tomar o fármaco 3 h antes ou depois de tomar colestiramina.

Alguns pacientes com prurido respondem à utilização de ácido ursodesoxicólico e luz ultravioleta; outros respondem à utilização de rifampicina ou algum antagonista opioide, como a naltrexona.

Pacientes com má absorção de gorduras por causa de deficiência de sais biliares devem ser tratados com suplementos de vitaminas A, D, E e K. Para osteoporose, exercícios físicos com peso, bifosfonatos ou raloxifeno podem ser necessários em acréscimo à suplementação de cálcio e vitamina D. Em estágios avançados, hipertensão portal ou complicações da cirrose exigem tratamento.

O transplante hepático tem excelentes resultados. A indicação geral é a doença hepática descompensada (sangramento varicoso não controlado, ascite refratária, prurido intratável e encefalopatia hepática). Taxas de sobrevida após transplante hepático são > 90% em 1 ano, > 80% em 5 anos e > 65% em 10 anos. Anticorpos antimitocondriais podem persistir mesmo após o transplante. A CBP recorre em 15% dos pacientes nos primeiros anos e em > 30% em 10 anos. CBP recorrente após transplante hepático parece ter um curso benigno. A cirrose raramente ocorre.

Pontos-chave

  • CBP é uma doença hepática crônica, colestática e progressiva causada por um ataque autoimune nos pequenos canais biliares e ocorre quase exclusivamente em mulheres aos 35 a 70 anos.

  • CBP normalmente progride para um estágio terminal ao longo de 15 a 20 anos.

  • Suspeitar de CBP se os pacientes têm fosfatase alcalina inexplicável e GGT elevadas, mas aminotransferases minimamente anormais, sobretudo se eles têm sintomas constitucionais ou manifestações de colestase (p. ex., prurido, osteoporose, deficiência de vitamina D).

  • Medir os anticorpos IgM e antimitocondriais e fazer testes de imagem (para descartar obstrução biliar extra-hepática) e biópsia hepática.

  • Parar o uso de hepatotoxinas (incluindo álcool) e tratar com ácido ursodesoxicólico, o que pode atrasar a necessidade de transplante.

  • O transplante é indicado para doença hepática descompensada (sangramento varicoso não controlado, ascite refratária, prurido intratável e encefalopatia hepática).

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