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Doença hepática alcoólica

Por

Nicholas T. Orfanidis

, MD, Thomas Jefferson University Hospital

Última modificação do conteúdo jul 2019
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O consumo de álcool é muito elevado na maioria dos países ocidentais. De acordo com o Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 5ª edição (DSM-5), estima-se que 8,5% dos adultos norte-americanos tenham doença por uso abusivo de bebidas alcoólicas em qualquer período de 12 meses (ver Reabilitação e doenças do uso de álcool). A proporção homem:mulher é 2:1. As patologias que ocorrem em etilistas, geralmente em sequência, incluem

(Ver também the 2018 American College of Gastroenterology’s practice guidelines for Alcoholic Liver Disease.)

O carcinoma hepatocelular também pode se desenvolver em pacientes com cirrose, principalmente se houver coexistência de acúmulo de ferro.

Fatores de risco

Os principais fatores de risco de doença hepática alcoólica são

  • Quantidade e duração do consumo de álcool (geralmente > 8 anos)

  • Sexo

  • Fatores genéticos e metabólicos.

  • Obesidade

Quantidade de álcool

Em pessoas suscetíveis, existe uma correlação linear entre intensidade e duração do consumo de álcool e o aparecimento da doença hepática.

O conteúdo alcoólico é estimado pelo volume de líquido (em mL) multiplicado pela porcentagem de álcool. Por exemplo, o teor alcoólico de 45 mL de uma bebida de 80 amostras (40% de álcool) é 18 mL por volume. Cada mL de álcool contém aproximadamente 0,79 g de álcool. Apesar de os valores variarem, a porcentagem de álcool da maioria das cervejas varia entre 2 e 7%; dos vinhos, entre 10 e 15%. Portanto, um copo de cerveja contém 5 a 20 g de álcool, e uma taça de vinho contém cerca de 12 a 18 g, e uma dose de destilado contém cerca de 14 g.

O risco de doença hepática aumenta acentuadamente em homens que bebem > 40 g, principalmente > 80 g de álcool/dia (p. ex., cerca de 2 a 8 latas de cerveja, 3 a 6 doses de destilado ou 3 a 6 taças de vinho) durante > de 10 anos. Para o desenvolvimento de cirrose, o consumo é geralmente > 80 g/dia, por > de 10 anos. Se o consumo exceder 230 g/dia durante 20 anos, o risco de cirrose é cerca de 50%. Mas apenas alguns etilistas crônicos desenvolvem doença hepática. Então, a variação no consumo de álcool não explica inteiramente a suscetibilidade a doença, indicando que existem outros fatores envolvidos.

Sexo

Mulheres são mais suscetíveis que os homens, mesmo após ajuste para peso corporal. As mulheres precisam de apenas 20 a 40 g de álcool/dia para estarem em risco — metade da ingesta masculina. O risco em mulheres pode ser maior porque elas têm menos álcool desidrogenase na mucosa gástrica; assim mais álcool intacto alcança o fígado.

Fatores genéticos

A hepatopatia alcoólica muitas vezes está presente em um padrão familiar, o que sugere a influência de fatores genéticos (p. ex., a deficiência de enzimas citoplasmáticas que eliminam o álcool).

Estado nutricional

Uma dieta rica em gordura insaturada aumenta a suscetibilidade, assim como a obesidade aumenta.

Outros fatores

Outros fatores de risco incluem deposição de ferro no fígado (não necessariamente relacionada com a ingesta de ferro) e infecção concomitante pelo vírus da hepatite C.

Fisiopatologia

Absorção e metabolismo do álcool

O álcool (etanol) é rapidamente absorvido pelo estômago, mas a maior parte é absorvida pelo intestino delgado. O álcool não pode ser armazenado. Uma pequena quantidade é degradada durante o trânsito pela mucosa gástrica, mas a maior parte é catabolizada no fígado, primeiramente pela álcool desidrogenase (ADH), mas também pelo citocromo P-450 2E1 (CYP2E1) e pelo sistema de enzima de oxidação microssomal (MEOS).

Metabolismo via álcool desidrogenase envolve:

  • Álcool desidrogenase, enzima citoplasmática, realiza oxidação do álcool em acetaldeído. Os polimorfismos genéticos na álcool desidrogenase são responsáveis por diferenças individuais no nível sanguíneo de álcool após o mesmo consumo, mas não na suscetibilidade à doença hepática alcóolica.

  • A acetaldeído desidrogenase (ALDH), uma enzima mitocondrial, realiza a oxidação do acetaldeído no acetato. Consumo crônico de álcool aumenta a formação de acetato. Asiáticos que têm baixos níveis de ALDH são mais suscetíveis aos efeitos tóxicos do acetaldeído (p. ex., rubor); os efeitos são os mesmos do dissulfiram, o qual inibe a ALDH.

  • Essas reações de oxidação geram hidrogênio, que converte o dinucleotídeos de nicotinamida-adenina (NAD, nicotinamide-adenine dinucleotide) à sua forma reduzida (NADH), o que por sua vez aumenta o potencial redox (NADH/NAD) no fígado.

  • O aumento do potencial redox inibe a oxidação de ácidos graxos e a gliconeogênese, promovendo o acúmulo de gordura no fígado.

Etilismo crônico induz o MEOS (principalmente no retículo endoplasmático) a aumentar sua atividade. A principal enzima envolvida é CYP2E1. Quando induzida, a via MEOS é responsável por 20% do metabolismo alcoólico. Essa via gera espécies reativas de oxigênio, aumentando o estresse oxidativo e a formação de radicais livres de oxigênio.

Acúmulo de gordura no fígado

O acúmulo de gordura nos hepatócitos é causado pelas seguintes razões:

  • A exportação de gorduras do fígado está diminuída em razão da oxidação de ácidos graxos e da diminuição da produção de lipoproteínas.

  • A entrada de gorduras está maior em razão da diminuição da exportação de gorduras no fígado, do aumento da lipólise periférica e da síntese de triglicerídios, resultando em hiperlipidemia.

O acúmulo hepático de gorduras pode predispor a um subsequente dano oxidativo.

Endotoxinas intestinais

O álcool modifica a permeabilidade intestinal, aumentando a absorção de endotoxinas liberadas pelas bactérias intestinais. Em resposta às endotoxinas (as quais um fígado já comprometido não consegue desentoxicar), os macrófagos hepáticos (células de Kupffer) liberam radicais livres, aumentando o dano oxidativo.

Dano oxidativo

O estresse oxidativo está aumentado por

  • Hipermetabolismo hepático secundário ao consumo de álcool.

  • Dano peroxidativo lipídico induzido por radicais livres.

  • Redução da proteção antioxidante (p. ex., glutation, vitamina A e E) causada pela desnutrição secundária ao álcool.

  • Ligação entre produtos oxidantes, como acetaldeído, com proteínas de células hepáticas, formando neoantígenos e resultando em inflamação.

  • Acúmulo de neutrófilos e outros leucócitos, atraídos pelo dano peroxidativo lipídico e neoantígenos.

  • Citocinas inflamatórias secretadas pelos leucócitos.

Acúmulo hepático de ferro, se presente, agrava o dano oxidativo. Pode haver acúmulo de ferro na doença hepática alcoólica dependendo da ingesta de ferro, contido principalmente em vinhos. Essa condição deve ser diferenciada da hemocromatose hereditária.

Inflamação, morte celular e fibrose resultantes

O ciclo vicioso de piora da inflamação ocorre por: necrose celular e apoptose resultantes da perda de hepatócitos e subsequentes tentativas de regeneração resultando em fibrose. Células estreladas (células de Ito), presentes nos sinusoides hepáticos, proliferam-se e diferenciam-se em miofibroblastos, produzindo excesso de colágeno do tipo I e matriz extracelular. Como resultado, o estreitamento dos sinusoides limita o fluxo sanguíneo. O estreitamento das vênulas hepáticas terminais secundário à fibro-se compromete a perfusão hepática e contribui para a hipertensão portal. Fibrose extensa é associada a tentativas de regeneração, resultando em nódulos hepáticos. Esse processo culmina em cirrose.

Patologia

A esteatose hepática, a hepatite alcoólica e a cirrose geralmente são consideradas manifestações independentes e progressivas da doença hepática alcoólica. Entretanto, frequentemente se sobrepõem.

Esteatose hepática é a consequência inicial e mais comum do consumo exagerado de bebidas alcoólicas. A esteatose hepática é potencialmente reversível. A esteatose hepática é o acúmulo de macrovesículas de gordura sob a forma de grandes gotas de triglicerídios que deslocam o núcleo hepatocitário, principalmente nos hepatócitos perivenulares. O fígado aumenta suas dimensões.

Hepatite alcoólica (esteato-hepatite) é a combinação de esteatose hepática, inflamação hepática difusa e necrose hepática (geralmente focal), em diversos graus de gravidade. Os hepatócitos lesionados estão edemaciados com um citoplasma granular (balonização hepatocitária) ou contêm proteínas fibrilares no citoplasma (corpúsculos de Mallory ou hialinos alcoólicos). Hepatócitos intensamente lesionados tornam-se necróticos. Sinusoides e vênulas hepáticas terminais tornam-se estreitas. Cirrose pode estar presente.

Cirrose alcóolica é a doença hepática avançada caracterizada por fibrose extensa, que altera a arquitetura hepática normal. O acúmulo de gordura presente varia. A hepatite alcoólica pode coexistir. A fraca tentativa de regeneração hepática compensatória provoca a formação de nódulos hepáticos relativamente pequenos (cirrose micronodular). Como resultado, o fígado frequentemente encolhe. Com o tempo, mesmo após a abstinência, a fibrose forma bandas largas, separando o tecido hepático em grandes nódulos (cirrose macronodular — ver Cirrose: fisiopatologia).

Sinais e sintomas

Os sintomas geralmente tornam-se aparentes entre os 30 e 50 anos de idade; problemas mais graves aparecem cerca de uma década mais tarde.

Esteatose hepática geralmente é assintomática. Em um terço dos pacientes, o fígado esta aumentado e macio, mas este não é o curso usual.

Hepatite alcoólica varia entre um quadro leve e reversível até uma doença com risco de morte. Em sua maioria, os pacientes com doença moderada estão desnutridos e apresentam fadiga, febre, icterícia, dor no hipocôndrio direito, tendência a hepatomegalia e, algumas vezes, sopro hepático. Cerca de 40% da exteriorização clínica ocorre após hospitalização, com consequências que variam desde leves (p. ex., piora da icterícia) até graves (p. ex., ascite, encefalopatia portossistêmica, sangramento varicoso, falência hepática com hipoglicemia e coagulopatia). Outras manifestações da cirrose podem estar presentes.

Cirrose, se compensada, pode ser assintomática. O fígado geralmente está pequeno; quando aumentado de tamanho, esteatose hepática ou hepatoma devem ser considerados. Os sintomas variam desde os relacionados com hepatite alcoólica até os da doença hepática terminal, como hipertensão portal (geralmente com varizes esofágicas e sangramento do trato gastrintestinal superior, esplenomegalia, ascite e encefalopatia portossistêmica). A hipertensão portal pode provocar shunting arteriovenoso intrapulmonar com hipoxemia (síndrome hepatopulmonar), que causa cianose e baqueteamento digital. Pode-se desenvolver insuficiência renal aguda secundária à progressiva queda do fluxo sanguíneo renal (síndrome hepatorrenal). Há desenvolvimento de carcinoma hepatocelularem cerca de 10 a 15% dos pacientes com cirrose alcoólica.

O alcoolismo crônico, em vez da doença hepática, causa a contratura da fáscia palmar de Dupuytren, aranhas vasculares, miopatia e neuropatia periférica. Em homens, o alcoolismo crônico causa sinais de hipogonadismo e feminização (p. ex., pele macia, ausência de calvície, ginecomastia, atrofia testicular e alterações nos pelos pubianos). Desnutrição pode provocar múltiplas deficiências vitamínicas (p. ex., de folato e tiamina), aumento das glândulas parótidas e unhas esbranquiçadas. Em alcoólatras, encefalopatia de Wernicke e psicose de Korsakoff são resultantes da deficiência de tiamina. Pancreatite é comum. A hepatite C ocorre em > 25% dos alcoólatras; esta combinação piora significativamente a progressão da doença hepática.

Raramente pacientes com esteatose hepática e cirrose apresentam síndrome de Zieve (hiperlipidemia, anemia hemolítica e icterícia).

Diagnóstico

  • Antecedente de consumo de álcool confirmado.

  • Testes de função hepática e hemograma completo (HC).

  • Algumas vezes, biópsia hepática

O álcool é suspeito como causador de doença hepática em qualquer paciente com consumo excessivo e crônico de álcool, particularmente > 80 g/dia. Quando o consumo de álcool do paciente é duvidoso, a história deve ser confirmado por familiares. Os pacientes podem ser triados para alcoolismo usando-se o questionário CAGE (necessidade de parar — Cut down; incômodo com as críticas — Annoyed; culpa em relação ao consumo — Guilty; necessidade de ingestão matinal — Eye opener). Não existe um teste específico para doença hepática alcoólica, mas se o diagnóstico for suspeito, testes de função hepática (tempo de protrombina, bilirrubina, aminotransferases e albumina sérica) e hemograma completo são realizados para detectar sinais de lesão hepática e anemia.

A elevação de aminotransferases é moderada (< 300 UI/L) e não reflete a extensão do dano ao fígado. A razão entre a aminotransferase aspartato (AST) e a aminotransferase alanina (ALT) é 2. A explicação para os níveis baixos de ALT é a deficiência dietética de fosfato de piridoxal (vitamina B6), necessária para a função enzimática. Esses efeitos são menos intensos na AST. A gama-glutamiltransferase (GGT, gamma-glutamyltransferase) sérica aumenta, como resultado de uma indução da enzima pelo consumo de álcool, bem como pelo uso de outros fármacos, pela colestase e pela lesão hepática. A albumina sérica pode estar baixa, geralmente refletindo desnutrição, mas ocasionalmente refletindo clara falência hepática com deficiência enzimática. Macrocitose com um volume corpuscular médio > 100 fL reflete o efeito direto do álcool na medula óssea, assim como anemia macrocítica resultante da deficiência de folato, que é comum entre alcoolistas desnutridos. Índices de gravidade da doença hepática são

  • Bilirrubina sérica, que representa a função secretória.

  • Tempo de protrombina ou razão normalizada internacional, que reflete a capacidade de síntese.

Trombocitopenia pode resultar do efeito tóxico direto do álcool na medula óssea ou da esplenomegalia, que acompanha a hipertensão portal. Leucocitose neutrofílica pode ser resultante da hepatite alcoólica, entretanto, infecções (principalmente pneumonia e peritonite bacteriana espontânea) também devem levantar suspeitas.

Testes de imagens do fígado não são rotineiramente necessários para o diagnóstico. Se feitas por alguma razão, ultrassonografia abdominal ou tomografia podem sugerir esteatose hepática ou mostrar esplenomegalia, evidência de hipertensão portal ou ascite. A elastografia mede o grau de rigidez hepática e detecta fibrose avançada. Esse valioso método diagnóstico pode evitar a necessidade de biópsia hepática para verificação de cirrose e ajudar na avaliação prognóstica. O seu papel exato ainda está sob estudo.

Pacientes com alterações que sugiram doença hepática alcoólica devem ser submetidos a exames de triagem para outras formas tratáveis de hepatopatia, especialmente para hepatites virais.

Uma vez que características da esteatose hepática, da hepatite alcoólica e da cirrose se sobrepõem, a descrição precisa dos achados pode ser mais útil do que rotular o paciente em uma categoria específica, que pode apenas ser determinada por uma biópsia hepática.

A biópsia hepática não é consenso entre os especialistas. As indicações propostas incluem:

  • Diagnóstico clínico duvidoso (p. ex., achados clínicos e laboratoriais conflitantes, elevação inexplicada dos níveis de aminotransferases)

  • Suspeita clínica de > 1 causa para doença hepática (p. ex., álcool e hepatite viral)

  • Desejo de uma avaliação precisa do prognóstico.

A biópsia hepática confirma a doença hepática, ajuda a identificar o consumo excessivo de álcool como provável causa e a estabelecer o grau de lesão hepática. Se houver acúmulo de ferro, a quantificação deste acúmulo e a realização de exames genéticos podem excluir a hemocromatose hereditária como a causa da doença hepática.

Para os pacientes com cirrose estável, a American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) recomenda que a ultrassonografia hepática, com ou sem dosagem de alfafetoproteína, deve ser realizada a cada 6 meses para a detecção do carcinoma hepatocelular. Ela também sugere que a vigilância não seja feita para os pacientes com cirrose de classe C de Child, a menos se estiverem na fila de espera do transplante devido à baixa sobrevida esperada para esses pacientes (1).

Referência sobre diagnóstico

Prognóstico

O prognóstico da doença hepática alcoólica é determinado pelo grau de fibrose hepática e da inflamação. A esteatose e a hepatite alcoólica sem fibrose causadas pelo consumo de álcool são reversíveis, uma vez interrompido o consumo de álcool. Com a abstinência, a completa resolução da esteatose hepática pode ocorrer em 6 semanas. Fibrose e cirrose costumam ser irreversíveis.

Alguns achados na biópsia (p. ex., neutrófilos, fibrose perivenular) indicam um prognóstico reservado. Índices quantitativos foram propostos para predizer a gravidade e a mortalidade usando achados laboratoriais de falência hepática, como tempo de protrombina, creatinina (para síndrome hepatorrenal) e nível de bilirrubina. Pode-se usar a função descriminante de Maddrey, calculada pela seguinte fórmula:

equation

Nessa fórmula, a bilirrubina é medida em mg/dL (1 mg/dL ≅ 17 micromol/L). Um valor > 32 é associado a maior mortalidade a curto prazo (p. ex., após 1 mês, 35% sem encefalopatia e 45% com encefalopatia). Outros índices incluem a classificação Model for End-Stage Liver Disease (MELD), classificação de Glasgow para hepatite alcoólica e classificação de Lille. Para pacientes com ≥ 12 anos, a classificação MELD é calculado utilizando a seguinte fórmula:

equation

Uma vez instalada a cirrose e suas complicações (p. ex., ascite, sangramento), a taxa de sobrevida em 5 anos é de cerca de 50%; esta sobrevida é maior na abstinência e menor caso o consumo de álcool seja mantido.

A coexistência de acúmulo de ferro e hepatite C crônica aumenta o risco de carcinoma hepatocelular.

Tratamento

  • Abstinência

  • Cuidados de suporte

  • Corticoides e nutrição enteral em casos de hepatite alcoólica grave.

  • Transplante hepático.

Restrição ao consumo de álcool

A abstinência é a parte principal do tratamento; pode prevenir a continuação da agressão hepática e assim prolongar a sobrevida. Uma vez que a abstinência ao consumo de álcool é extremamente difícil, uma abordagem multidisciplinar é essencial. Intervenções comportamentais e psicossociais podem ajudar a motivar os pacientes, como os programas de reabilitação e os grupos de apoio (ver Reabilitação e doenças do uso de álcool), rápidas intervenções médicas no atendimento primário e terapias que exploram e esclarecem a motivação para a abstinência (terapia de aprimoramento motivacional).

Fármacos, se usadas, devem apenas complementar outras intervenções. Antagonistas opioides (naltrexona e nalmefene) e fármacos que modulam os receptores do ácido gama-aminobutírico (baclofeno e acamposato) têm curto prazo de benefício na redução do desejo de consumo e dos sintomas de abstinência. Dissulfiram inibe a aldeído desidrogenase, levando ao acúmulo de acetaldeído, e assim o consumo de álcool até 12 horas após o uso de dissulfiram causa rubor e outros efeitos desagradáveis. Entretanto, o dissulfiram não mostrou promoção de abstinência e, consequentemente, é indicado apenas para pacientes selecionados.

Cuidados de suporte

O manejo geral enfatiza os cuidados de suporte. É importante realizar dieta nutritiva e suplementação de vitaminas (em especial, vitaminas B), principalmente durante os primeiros dias após o início da abstinência. A abstinência alcoólica requer a utilização de benzodiazepínicos (p. ex., diazepam). A sedação excessiva em pacientes com doença hepática alcoólica avançada pode precipitar um quadro de encefalopatia hepática e deve ser evitada.

A hepatite alcoólica aguda grave costuma requerer hospitalização, geralmente em uma unidade de terapia intensiva, para facilitar a alimentação enteral (a qual pode auxiliar no manejo de deficiências nutricionais) e o manejo de complicações específicas (p. ex., infecções, sangramentos varicosos, deficiências nutricionais específicas, encefalopatia de Wernicke, psicose de Korsakoff, distúrbios hidreletrolíticos, hipertensão portal, ascite, encefalopatia portossistêmica — ver em outras partes deste Manual).

Tratamento específico

Os corticoides (p. ex., prednisolona 40 mg/dia por via oral por 4 semanas, seguida de desmame) melhoram o resultado nos pacientes com hepatite alcoólica aguda grave (função discriminante de Maddrey ≥ 32) e que não têm infecção, sangramento gastrointestinal, insuficiência renal ou pancreatite (1).

Além de corticoides e dieta enteral, poucos tratamentos específicos estão claramente estabelecidos. Antioxidantes (p. ex., S-adenosil-L-metionina, fosfatidilcolina, metadoxina) mostram-se promissores na melhora da lesão hepática em cirróticos não avançados, mas são necessários mais estudos. Terapias direcionadas para citocinas, particularmente fator de necrose tumoral (TNF)-alfa, visando a diminuição da inflamação, têm resultados conflitantes em pequenos estudos. Pentoxifilina, um inibidor da fosfodiesterase que inibe a síntese do FNT-alfa, tem resultados ambíguos em ensaios clínicos em pacientes com hepatite alcoólica grave. Quando agentes biológicos que inibem o FNT-alfa são usados (p. ex., infliximabe, etanercepte), os riscos de infecções ultrapassam os benefícios. Fármacos administrados para diminuição da fibrose (p. ex., colchicina, penicilamina) e para normalizar o estado hipermetabólico (p. ex., propiltiuracil) não promovem benefícios. Outros antioxidantes, como a silimarina (extrato de cardo) e as vitaminas A e E, são ineficazes.

Transplante hepático pode ser considerado em casos de doença grave. Com o transplante, as taxas de sobrevida em 5 anos são comparáveis às de transplantes por outras causas que não a doença hepática alcoólica — podem atingir 80% na ausência de doença hepática ativa e 50% na hepatite alcoólica aguda. Como 50% dos pacientes retomam o consumo de álcool após o transplante, a maioria dos grupos de transplante exige abstinência do consumo de álcool por 6 meses antes do transplante; dados recentes sugerem que o transplante precoce pode oferecer uma vantagem de sobrevida, mas atualmente essa abordagem não é o padrão de tratamento.

Referência sobre o tratamento

  • Rambaldi A, Saconato HH, Christensen E, et al: Systematic review: Glucocorticosteroids for alcoholic hepatitis—A Cochrane Hepato-Biliary Group systematic review with meta-analyses and trial sequential analyses of randomized clinical trials. Aliment Pharmacol Ther 27(12):1167-1178, 2008. doi: 10.1111/j.1365-2036.2008.03685.x.

Pontos-chave

  • O risco de doença hepática alcoólica aumenta acentuadamente entre os homens que ingerem > 40 g, especialmente > 80 g, de álcool/dia (p. ex., cerca de 2 a 8 latas de cerveja, cerca de 3 a 6 taças de vinho ou 3 a 6 doses de bebida destilada) por > 10 anos; o risco aumenta significativamente entre as mulheres que ingerem cerca de metade dessa quantidade.

  • Selecionar pacientes usando o questionário CAGE e, em caso de dúvida sobre o consumo de álcool do paciente, considerar pedir aos membros da família.

  • Para estimar o prognóstico, considerar resultados histológicos desfavoráveis (p. ex., neutrófilos, fibrose perivenular) e uso de uma fórmula (p. ex., função discriminante de Maddrey, classificação End-Stage Liver Disease [MELD]).

  • Enfatizar a abstinência, fornecer cuidados de suporte, hospitalizar e administrar corticoides para pacientes com hepatite alcoólica aguda grave.

  • Considerar o transplante para pacientes abstinentes.

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