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Fármacos para doença intestinal inflamatória

Por

Aaron E. Walfish

, MD, Mount Sinai Medical Center;


Rafael Antonio Ching Companioni

, MD, Digestive Diseases Center

Última modificação do conteúdo abr 2019
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Muitas classes de fármacos são úteis para doença intestinal inflamatória. Os detalhes de sua seleção e uso são discutidos para cada doença (Ver Tratamento de doença de Crohn e tratamento de colite ulcerativa).

5-Ácido aminossalicílico (mesalamina 5-ASA)

O 5-AAS bloqueia a produção de prostaglandinas e leucotrienos e tem outros efeitos benéficos na cascata inflamatória. Como o 5-AAS só é ativo intraluminarmente e é rapidamente absorvido pelo intestino delgado proximal, ele deve ser formulado para retardar a absorção quando administrado por via oral.

Sulfassalazina, o agente original nessa classe, retarda a absorção formando um complexo de 5-AAS com uma sulfa, a sulfapiridina. O complexo é clivado pela flora bacteriana no íleo distal e cólon, liberando o 5-AAS. A porção da sulfa, porém, causa inúmeros efeitos adversos (p. ex., náuseas, dispepsia, cefaleia), interfere na absorção de ácido fólico e, ocasionalmente, provoca reações adversas graves (p. ex., anemia hemolítica ou agranulocitose e, raramente, hepatite, pneumonite ou miocardite). A diminuição reversível do número e da motilidade dos espermatozoides ocorre em até 80% dos homens. Se usada, a sulfassalazina deve ser fornecida junto com alimento, inicialmente em uma dosagem baixa (p. ex., 0,5 g por via oral 2 vezes ao dia) e a dose e frequência são gradualmente aumentadas ao longo de vários dias para 1 a 1,5 g 4 vezes ao dia. Os pacientes devem ingerir diariamente suplementos de folato (1 mg por via oral) e realizar hemogramas e testes de função hepática a cada 6 a 12 meses. A nefrite intersticial aguda secundária à mesalamina ocorre raramente; o monitoramento periódico da função renal é aconselhável porque a maior parte dos casos é reversível se reconhecidos precocemente.

Novos fármacos que formam um complexo 5-AAS com outros veículos parecem ser igualmente eficazes, mas com menos efeitos adversos. A olsalazina (um dímero do 5-AAS) e a balsalazida (5-AAS conjugado com um composto inativo) são quebradas pelas azorredutases bacterianas (como a sulfassalazina). Esses fármacos são ativados de preferência no cólon e são menos efetivos para doenças do intestino delgado proximal. A posologia da olsalazina é 1000 mg por via oral 2 vezes ao dia, e a da balsalazida, 2,25 g por via oral 3 vezes ao dia. A olsalazina às vezes causa diarreia, em especial nos pacientes com pancolite. O problema é minimizado com escalonamento da dose e administração junto com a dieta.

Outras formas do 5-AAS usam revestimentos de liberação retardada e/ou prolongada do fármaco. Asacol® (posologia habitual de 1.600 mg por via oral 3 vezes ao dia) e delzicol® (800 mg 3 vezes ao dia) são formas de liberação retardada do 5-AAS revestido com um polímero acrílico cuja solubilidade do pH retarda a liberação do fármaco até a entrada no íleo distal e cólon. Pentasa® (1 g por via oral 4 vezes ao dia) é forma de liberação prolongada do 5-AAS encapsulado em grânulos de etilcelulose que liberam 35% do princípio ativo no intestino delgado. Lialda® (2.400 a 4.800 mg VO uma vez ao dia) e Apriso® (1.500 mg VO uma vez ao dia) são formulações combinadas de liberação retardada e prolongada que podem ser dadas uma vez ao dia; sua dosagem menos frequente pode melhorar a adesão. Todas essas formulações do 5-AAS são aproximadamente equivalentes do ponto de vista terapêutico.

O 5-AAS também está disponível como supositório (500 ou 1000 mg ao deitar ou 2 vezes ao dia) ou enema (4 g ao deitar ou 2 vezes ao dia) para proctite e doença do cólon esquerdo. Essas preparações retais são eficazes no tratamento agudo e na manutenção e podem ter benefício incrementado quando combinadas com 5-AAS oral. Os pacientes que não toleram enemas em decorrência de uma irritação retal devem receber 5-AAS na forma de espuma.

Corticoides

Os corticoides são úteis para episódios agudos de muitas das formas de doença inflamatória intestinal, quando os compostos do 5-AAS são inadequados. No entanto, os corticoides não são apropriados para a terapia de manutenção.

Utiliza-se hidrocortisona IV, 300 mg/dia ou metilprednisolona, 16 a 20 mg, 3 vezes ao dia para doença grave; prednisona oral ou prednisolona, 40 a 60 mg uma vez ao dia pode ser utilizada para doença moderada. O tratamento é continuado até que os sintomas remitam (geralmente 7 a 28 dias), diminuído para 5 a 10 mg por semana e então para 20 mg uma vez ao dia. O tratamento é então diminuído para 2,5 a 5 mg por semana com base na resposta clínica e, ao mesmo tempo, instituindo terapia de manutenção com 5-AAS ou imunomoduladores. Os efeitos adversos do uso recente de corticoides em altas doses incluem hiperglicemia, hipertensão, insônia, hiperatividade e episódios agudos de psicose.

Enemas ou espumas de hidrocortisona podem ser usados para proctites e doença do cólon esquerdo; como enema, 100 mg em 60 mL de solução isotônica administrados uma ou duas vezes ao dia. Deve ser retido no intestino o máximo possível; a instilação à noite, com o paciente deitado em decúbito lateral esquerdo com os quadris elevados pode prolongar a retenção e estender a distribuição. O tratamento, se eficaz, deve ser continuado diariamente por cerca de 2 a 4 semanas e então em dias alternados por 1 a 2 semanas, quando deve ser descontinuado gradualmente em 1 a 2 semanas.

Budesonida é um corticosteroide com metabolismo hepático de primeira passagem alto (> 90%); assim, a administração oral pode ter um efeito significativo sobre doenças do trato GI, mas supressão adrenal mínima. A budesonida oral tem menos efeitos adversos que a prednisolona, mas não é eficaz tão rapidamente, e é classicamente usada para doença menos grave. Budesonida pode ser eficaz na manutenção da remissão por 8 semanas, mas ainda não mostrou ser eficaz como terapia de manutenção. O fármaco é aprovado para uso na doença de Crohn do intestino delgado; uma forma de liberação retardada com revestimento entérico está disponível para a colite ulcerativa. Sua posologia é de 9 mg, uma vez ao dia. É encontrada também fora dos EUA como enema.

Todos os pacientes em tratamento com corticoides (incluindo budesonida) devem receber vitamina D oral, 400 a 800 unidades/dia e cálcio, 1.200 mg/dia. Deve-se usar corticosteroides com cautela em pacientes com doença hepática crônica, incluindo cirrose, porque a biodisponibilidade e os efeitos clínicos podem ser aumentados.

Fármacos imunomoduladores

Os antimetabólitos azatioprina, 6-mercaptopurina e metotrexato também são utilizados na terapia combinada com agentes biológicos.

Azatioprina e 6-mercaptopurina

A azatioprina e seu metabólito 6-mercaptopurina inibem a função das células T e podem induzir apoptose de células T. São eficazes a longo prazo e podem diminuir a necessidade de corticoterapia e manter a remissão por anos. Estes fármacos muitas vezes precisam de 1 a 3 meses para produzir benefícios clínicos, de modo que os corticoides não podem ser interrompidos completamente pelo menos até o 2º mês. A dosagem da azatioprina geralmenteé 2,5 a 3,0 mg/kg VO uma vez ao dia e a da 6-mercaptopurina é 1 a 1,5 mg/kg VO uma vez ao dia, mas a posologia varia dependendo do metabolismo do paciente. Deve-se reduzir a dose de azatioprina ou 6-mercaptopurina em 50% e ajustada com base na resposta clínica e monitoramento hematológico em pacientes que são metabolizadores intermediários.

Os efeitos adversos mais comuns são leucopenia, náuseas, vômitos, diarreia e mal-estar. Os sinais de supressão medular devem ser monitorados com hemogramas regulares (duas vezes por semana durante 1 mês, depois a cada 1 a 2 meses). Ocorrem pancreatite ou febre alta em cerca de 3 a 5% dos pacientes; ambos são uma contraindicação absoluta à readministração. Hepatotoxicidade é rara e pode ser avaliada por exames de sangue a cada 6 a 12 meses. Esses fármacos estão associadas a maior risco de linfoma e cânceres cutâneos não melanomas.

Antes de iniciar esses fármacos, os pacientes devem passar por testes para medir a atividade da tiopurina metiltransferase (TPMT), uma enzima que converte a azatioprina e a 6-mercaptopurina em seus metabólitos ativos 6-tioguanina (6-TG) e 6-metilmercaptopurina (6-MMP). Os pacientes também devem passar por testes de genotipagem para conhecer as variantes de baixa atividade dessa enzima. Depois de iniciar esses fármacos, é útil medir os níveis de 6-TG e 6-MMP para ajudar a garantir dosagens seguras e eficazes dos fármacos. A eficácia terapêutica se correlaciona com níveis de 6-TG entre 230 e 450 pmol por 8 x 108 eritrócitos. Pode ocorrer mielotoxicidade quando os níveis de 6-TG forem > 450. Pode ocorrer hepatotoxicidade quando os níveis de 6-MMP forem > 5.700 pmol por 8 108 eritrócitos. As concentrações dos metabólitos também são úteis em pacientes não responsivos para distinguir a falta de adesão da resistência.

Metotrexato

Metotrexato 15 a 25 mg por via oral ou por via subcutânea semanalmente pode beneficiar muitos pacientes com doença de Crohn refratária a corticoides ou dependentes de corticoides, mesmo aqueles que não respondem à azatioprina ou 6-mercaptopurina.

Os efeitos adversos incluem náuseas e vômitos e alterações em teste de função hepática sem sintomas. Folato, 1 mg VO uma vez ao dia, pode diminuir alguns dos efeitos adversos. Mulheres e homens que tomam metotrexato devem garantir que a parceira use um método contraceptivo eficaz, como um dispositivo intrauterino, um implante contraceptivo ou um contraceptivo oral. Deve-se desencorajar métodos menos eficazes de contracepção, como preservativos, espermicidas, diafragmas, capas cervicais e abstinência periódica. Além disso, as mulheres e, talvez, seus parceiros devem parar de tomar metotrexato por pelo menos 3 meses antes de tentativas de gestação. Deve-se fazer hemogramas e testes da função hepática com albumina mensais durante os 3 primeiros meses do tratamento e então a cada 8 a 12 semanas durante o tratamento. Uso de álcool, hepatites B e C, obesidade, diabetes e, possivelmente, psoríase são fatores de risco de toxicidade hepática. Preferencialmente, os pacientes com essas condições não devem ser tratados com metotrexato. As biópsias de fígado no pré-tratamento não são recomendadas; elas são feitas se os resultados de 6 de 12 testes realizados em um período de 1 ano mostrarem níveis elevados de AST. Mielossupressão, toxicidade pulmonar e nefrotoxicidade também podem ocorrer no tratamento com metotrexato.

Ciclosporina e tacrolimo

Ciclosporina, que bloqueia a ativação de linfócitos, pode ser benéfica para pacientes com colite ulcerativa grave não responsiva a corticoides e agentes biológicos que, do contrário, podem exigir colectomia. Seu único uso bem documentado na doença de Crohn é para pacientes com fístulas refratárias ou piodermite. A dose inicial é 2 a 4 mg/kg IV em infusão contínua por 24 horas; os pacientes responsivos passam a tomar uma dose oral de 6 a 8 mg/kg uma vez ao dia com a introdução precoce de azatioprina ou 6-mercaptopurina. O uso a longo prazo (> 6 meses) é contraindicado pelos múltiplos efeitos adversos (p. ex., toxicidade renal, convulsões, infecções oportunistas, hipertensão, neuropatia). Em geral, pacientes com colite ulcerativa grave que não respondem a corticosteroides e agentes biológicos não recebem ciclosporina, a menos que haja razão para evitar a opção mais segura e curativa da colectomia. Se esse fármaco for utilizado, seus níveis plasmáticos devem ser mantidos entre 200 e 400 ng/mL e a profilaxia para Pneumocystis jirovecii deve ser considerada durante o período de tratamento concomitante com corticosteroide, ciclosporina e antimetabólito.

Tacrolimo, um imunossupressor usado em transplantes, parece ser tão eficaz quanto a ciclosporina e pode ser considerado para uso em pacientes com colite ulcerativa grave ou refratária que não exige hospitalização.

Agentes biológicos

Fármacos anti-FNT

Infliximabe, certolizumabe e adalimumabe são anticorpos contra fator de necrose tumoral (TNF). O infliximabe, o certolizumabe e o adalimumabe são úteis na doença de Crohn, particularmente para prevenir ou retardar a recorrência pós-operatória. Esses agentes podem ser úteis na doença de Crohn; além disso, infliximabe, adalimumabe e golimumabe são benéficos na colite ulcerativa para doença refratária ou dependente de corticoides.

Infliximabe está aprovado para doença de Crohn e colite ulcerativa e é administrado como infusão IV única de 5 mg/kg ao longo de 2 horas. Ele é seguido por infusões repetidas em 2 e 6 semanas. Subsequentemente, ele é administrado a cada 8 semanas. Para manter a remissão em muitos pacientes, senão na maioria, a dose precisa ser aumentada ou o intervalo precisa ser reduzido mais ou menos depois de um ano. O nível sérico terapêutico aceito é > 5 mcg/mL.

Adalimumabe está aprovado para doença de Crohn e colite ulcerativa. Administra-se com uma dose inicial de 160 mg por via subcutânea e então 80 mg por via subcutânea em 2 semanas. Após essa dose, 40 mg por via subcutânea são dados a cada 2 semanas. Deve-se ajustar a dose para alcançar um nível sérico terapêutico de > 7,5 mcg/mL. Os pacientes que são intolerantes ou perderam sua resposta inicial ao infliximabe podem responder ao tratamento com adalimumabe.

Certolizumabe está aprovado para uso na doença de Crohn. Administra-se como 400 mg, por via subcutânea a cada 2 semanas por três doses e então a cada 4 semanas para manutenção. Os pacientes que são intolerantes ou perderam sua resposta inicial ao infliximabe podem responder ao certolizumabe. O nível sérico terapêutico aceito é > 20 mcg/mL.

Golimumab está aprovado para uso em pacientes com colite ulcerativa. É administrado com uma dose inicial de 200 mg por via subcutânea e então 100 mg por via subcutânea em 2 semanas. Após essa dose, 100 mg são dados a cada 4 semanas. Pacientes que são intolerantes ou perderam sua resposta inicial ao infliximabe podem responder ao tratamento com golimumabe.

A monoterapia com agentes anti-FNT é claramente eficaz para a indução e manutenção da remissão, mas alguns estudos sugerem melhores resultados quando os agentes anti-FNT são iniciados em combinação com uma tiopurina (p. ex., azatioprina) ou metotrexato. No entanto, dado o possível aumento dos efeitos adversos com a terapia combinada, as recomendações de tratamento devem ser individualizadas. A redução dos corticoides pode começar após 2 semanas. Os efeitos adversos durante a infusão (reação de infusão) incluem reações de hipersensibilidade imediata (p. ex., exantema, prurido, às vezes reações anafiláticas), febre, calafrios, cefaleia e náuseas. Reações de hipersensibilidade tardia também ocorreram. Os fármacos anti-FNT administrados por via subcutânea (p. ex., adalimumabe) não causam reações de infusão, embora possam provocar eritema local, dor e prurido (reação no local de injeção).

Vários pacientes morreram de sepse após o uso de anti-FNT, de modo que esses fármacos são contraindicados quando há infecção bacteriana não controlada. Além disso, uma reativação da tuberculose e hepatite B tem sido atribuída aos fármacos anti-FNT; portanto, o rastreamento para tuberculose latente (com PPDs e/ou ensaio de liberação de interferon-gama) e para hepatite B é necessário antes do tratamento.

Outros problemas potenciais com o tratamento com o anticorpo anti-FNT incluem linfoma, doença desmielinizante e toxicidades hepática e hematológica.

Outros agentes biológicos

Vários anticorpos anti-interleucina e interleucinas imunossupressores também podem diminuir a resposta inflamatória e estão sendo estudados para doença de Crohn.

O vedolizumabe e o natalizumabe são anticorpos contra moléculas de adesão leucocitária. O vedolizumabe foi aprovado para uso na colite ulcerativa moderada a grave e na doença de Crohn. A dose recomendada de vedolizumabe IV é 300 mg em 0, 2 e 6 semanas e depois a cada 8 semanas. Acredita-se que seu efeito limite-se ao intestino, tornando-o mais seguro do que o natalizumabe, que só é usado como um fármaco de 2ª linha por meio de um programa de restrição de prescrição para os casos mais refratários de doença de Crohn. O nível sérico terapêutico aceito de vedolizumab é > 20 mcg/mL.

Ustecinumabe, um anticorpo anti-IL-12/23, é aprovado para pacientes com doença de Crohn moderada a grave que não responderam à terapia convencional. A dose de carga inicial é uma dose única IV com base no peso:

  • < 55 kg: 260 mg

  • 55 a 85 kg: 390 mg

  • > 85 kg: 520 mg

Após a dose de ataque, os pacientes recebem uma dose de manutenção de 90 mg por via subcutânea a cada 8 semanas. O nível sérico terapêutico aceito é > 5 mcg/mL.

Outra anticitocina, a anti-integrina, agentes com pequenas moléculas e fatores de crescimento estão sendo investigados, bem como o tratamento com leucoférese para depletar os imunócitos ativados.

Agentes com pequenas moléculas

Agentes com pequenas moléculas são fármacos com peso molecular < 1 quilodalton. Alguns destes agentes estão agora em uso ou em desenvolvimento para o tratamento da DII. São administrados VO e não têm a imunogenicidade associada aos anticorpos monoclonais.

O tofacitinibe é um agente de pequenas moléculas que inibe a Janus quinase 1-3 e está aprovado para pacientes adultos com colite ulcerativa moderada a grave. A dose inicial é de 10 mg VO duas vezes ao dia por pelo menos 8 semanas, seguida de 5 ou 10 mg VO duas vezes ao dia. Os potenciais efeitos adversos são aumento dos níveis de colesterol, diarreia, cefaleia, herpes-zóster (cobreiro), aumento da creatinofosfoquinase sérica, nasofaringite, exantema e IVRS. Outros efeitos adversos incomuns são câncer e infecções oportunistas. Além disso, o FDA alertou recentemente sobre aumento do risco de embolia pulmonar fatal e morte nos pacientes com artrite reumatoide.

Antibióticos e probióticos

Antibióticos

Antibióticos são úteis na doença de Crohn, mas têm uso limitado na colite ulcerativa, exceto na colite tóxica. O metronidazol 500 a 750 mg por via oral 3 vezes ao dia por 4 a 8 semanas pode controlar a doença de Crohn leve e ajudar a cicatrizar fístulas. Entretanto, efeitos adversos (em particular a neurotoxicidade) muitas vezes podem impedir a complementação do tratamento. O ciprofloxacino, 500 a 750 mg VO duas vezes por dia pode ser considerado menos tóxico. Alguns especialistas recomendam metronidazol e ciprofloxacino em combinação. A rifaximina, um antibiótico não absorvível, em uma dose de 200 mg por via oral 3 vezes ao dia ou 800 mg por via oral 2 vezes ao dia, também pode ser benéfica como tratamento para a doença de Crohn ativa.

Probióticos

Vários microrganismos não patogênicos (p. ex., as espécies Escherichia coli, Lactobacillus, Saccharomyces) administrados diariamente atuam como probióticos e podem ser eficazes para prevenir a pouchite, mas outras funções terapêuticas ainda não foram claramente definidas. Infestação terapêutica com o parasita Trichuris suis foi experimentada em um esforço para estimular a imunidade celular T2 auxiliar e pode diminuir a atividade da doença na colite ulcerativa.

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