(Ver também Visão geral dos distúrbios da concentração de cálcio Visão geral dos distúrbios da concentração de cálcio O cálcio é necessário para o funcionamento adequado da contração muscular, condução nervosa, liberação de hormônios e coagulação do sangue. Além disso, a concentração adequada de cálcio é necessária... leia mais .)
Etiologia da hipercalcemia
A hipercalcemia geralmente resulta de reabsorção óssea excessiva. Há muitas causas de hipercalcemia (ver tabela ), mas as mais comuns são
Câncer
Fisiopatologia da hipercalcemia
Hiperparatireoidismo primário
O hiperparatireoidismo primário Hiperparatireoidismo primário O hiperparatireoidismo ocorre quando uma ou mais glândulas paratireoides se tornam hiperativas, causando elevação dos níveis séricos do hormônio paratireoide e levando à hipercalcemia. Os pacientes... leia mais é uma doença generalizada resultante do excesso de produção de hormônio paratireoideo (PTH, parathyroid hormone) por uma ou mais glândulas paratireoides. É, provavelmente, a causa de hipercalcemia mais comum, sobretudo entre pacientes que não estão hospitalizados. A incidência aumenta com a idade, sendo maior em mulheres na pós-menopausa. Também ocorre com grande frequência ≥ 3 décadas após irradiação do pescoço. Existem as formas familiar e esporádica.
O PTH eleva os níveis plasmáticos de cálcio aumentando sua absorção intestinal; mobilizando rapidamente o cálcio e o fosfato ósseos (reabsorção óssea); aumentando a reabsorção de cálcio pelo néfron distal; e estimulando a conversão da vitamina D Deficiência e dependência de vitamina D Exposição inadequada à luz solar predispõe à deficiência de vitamina D. A deficiência prejudica a mineralização óssea, causando raquitismo em crianças e osteomalacia em adultos e, possivelmente... leia mais em sua forma mais ativa, o calcitriol (o que aumenta o percentual de cálcio alimentar absorvido pelo intestino).
As formas familiares decorrentes de adenoma de paratireoide Adenoma da paratireoide A maioria dos tumores da paratireoide é benigno. Tumores da paratireoide secretam hormônio paratireóideo (PTH). Níveis elevados do hormônio paratireóideo ( hiperparatireoidismo) causam hipercalcemia... leia mais ocorrem em pacientes com outros tumores endócrinos (ver também Visão geral da neoplasia endócrina múltipla Visão geral da neoplasia endócrina múltipla (NEM) As síndromes de neoplasia endócrina múltipla (NEM) compreendem 4 doenças familiares geneticamente distintas envolvendo hiperplasia adenomatosa e tumores malignos em várias glândulas endócrinas... leia mais [NEM]). O hiperparatireoidismo primário causa hipofosfatemia Hipofosfatemia A hipofosfatemia caracteriza-se por concentração plasmática de fosfato < 2,5 mg/dL (0,81 mmol/L). As causas são alcoolismo, queimaduras, inanição e uso de diuréticos. As características clínicas... leia mais e reabsorção óssea excessiva.
Embora a hipercalcemia assintomática seja a apresentação mais frequente, a nefrolitíase Cálculos urinários Cálculos urinários são partículas sólidas no sistema urinário. Podem causar dor, náuseas, vômitos, hematúria e, possivelmente, calafrios e febre decorrentes de infecção secundária. O diagnóstico... leia mais também é comum, em particular quando a hipercalciúria decorre de hipercalcemia de longa duração.
O exame histológico mostra adenoma de paratireoide em cerca de 85% dos pacientes com hiperparatireoidismo primário, apesar de algumas vezes ser difícil a diferenciação entre o adenoma e a glândula normal. Cerca de 15% dos casos decorrem de hiperplasia de ≥ 2 glândulas. O câncer de paratireoide ocorre em < 1% dos casos.
Hipercalcemia hipocalciúrica familiar
A síndrome de hipercalcemia hipocalciúrica familiar é transmitida como traço autossômico dominante. FHH envolve uma mutação inativadora do gene do receptor sensível ao cálcio CASR (mais comumente), GNA11, ou AP2S1 (peptídeos relacionados ao controle ou à expressão da CASR), resultando em concentrações mais elevadas de cálcio sérico sendo necessárias para inibir a secreção de PTH. A secreção subsequente de PTH induz a excreção de fosfato. Ocorre hipercalcemia persistente (em geral assintomática) e normalmente desde a juventude; concentrações normais ou discretamente elevadas de PTH; hipocalciúria e hipermagnesemia Hipermagnesemia A hipermagnesemia caracteriza-se pela concentração plasmática de magnésio > 2,6 mg/dL (> 1,05 mmol/L). A principal causa é a insuficiência renal. Os sintomas incluem hipotensão, depressão... leia mais . A função renal é normal e a nefrolitíase é pouco comum. Entretanto, ocasionalmente ocorre pancreatite Visão geral da pancreatite As pancreatites são classificadas como agudas ou crônicas. A pancreatite aguda é uma inflamação que se resolve tanto clínica como histologicamente. A pancreatite crônica caracteriza- se por... leia mais grave. Essa síndrome, que está associada à hiperplasia das paratireoides, não é tratada por paratireoidectomia subtotal.
Hiperparatireoidismo secundário
O hiperparatireoidismo secundário Hiperparatireoidismo secundário O hiperparatireoidismo ocorre quando uma ou mais glândulas paratireoides se tornam hiperativas, causando elevação dos níveis séricos do hormônio paratireoide e levando à hipercalcemia. Os pacientes... leia mais é mais comum em doença renal crônica avançada Doença renal crônica Doença renal crônica (DRC) é a deterioração da função renal de longa duração e progressiva. Os sintomas desenvolvem-se lentamente e nos estágios avançados incluem anorexia, náuseas, vômitos... leia mais , quando a diminuição da formação da forma ativa da vitamina D nos rins e outros fatores levam à hipocalcemia e ao estímulo crônico da secreção de PTH. A hiperfosfatemia Hiperfosfatemia A hiperfosfatemia caracteriza-se pela concentração plasmática de fosfato > 4,5 mg/dL (> 1,46 mmol/L). As causas incluem doença renal crônica, hipoparatireoidismo e acidose metabólica ou... leia mais que se desenvolve em resposta à doença renal crônica também contribui. Depois de aberto o quadro de hiperparatireoidismo, pode ocorrer hipercalcemia ou normocalcemia. A sensibilidade da glândula paratireoide ao cálcio pode estar diminuída em decorrência da hiperplasia glandular pronunciada e da elevação do ponto de gatilho do cálcio (isto é, quantidade de cálcio necessário para reduzir a secreção de PTH).
Hiperparatireoidismo terciário
O hiperparatireoidismo terciário Hiperparatireoidismo terciário O hiperparatireoidismo ocorre quando uma ou mais glândulas paratireoides se tornam hiperativas, causando elevação dos níveis séricos do hormônio paratireoide e levando à hipercalcemia. Os pacientes... leia mais resulta de hipersecreção autônoma de PTH independentemente da concentração plasmática de cálcio. O hiperparatireoidismo terciário geralmente ocorre em pacientes com hiperparatireoidismo secundário de longa duração, como em pacientes no estágio final de insuficiência renal de vários anos de duração.
Câncer
O câncer é uma causa comum de hipercalcemia em pacientes hospitalizados. Apesar de haver vários mecanismos, as concentrações de cálcio elevadas em última instância ocorrem como resultado de reabsorção óssea.
A hipercalcemia humoral de neoplasia maligna (isto é, hipercalcemia sem metástases ósseas ou com metástases mínimas) é mais comum em carcinoma de células escamosas, carcinoma de células renais Carcinoma de células renais Carcinoma de células renais é o câncer renal mais comum. Os sintomas podem incluir hematúria, dor lombar, massa palpável e febre de origem indeterminada. No entanto, os sintomas muitas vezes... leia mais , câncer de mama Câncer de mama Cânceres de mama são, na maioria das vezes, tumores epiteliais envolvendo os ductos ou lóbulos. A maioria das pacientes apresenta uma massa assintomática descoberta durante exame clínico ou... leia mais , câncer de próstata Câncer de próstata O câncer da próstata é geralmente o adenocarcinoma. Os sintomas geralmente estão ausentes até o crescimento do tumor causar hematúria e/ou obstrução com dor. O diagnóstico é sugerido pelo exame... leia mais e câncer de ovário Câncer de ovário, trompa de Falópio e peritôneo O câncer de ovário é geralmente fatal por que muitas vezes está avançado quando é diagnosticado. Em razão das características clínicas compartilhadas, considera-se a histologia mais comum —... leia mais . Vários casos de hipercalcemia humoral de neoplasia maligna foram anteriormente atribuídos à produção ectópica de PTH. Contudo, alguns desses tumores secretam um peptídeo relacionado com o PTH, que se liga a receptores tanto nos ossos como nos rins e mimetiza vários efeitos do hormônio, incluindo reabsorção óssea por osteoclastos.
Hipercalcemia osteolítica pode ser causada por tumores metastáticos sólidos (p. ex., cânceres de mama Câncer de mama Cânceres de mama são, na maioria das vezes, tumores epiteliais envolvendo os ductos ou lóbulos. A maioria das pacientes apresenta uma massa assintomática descoberta durante exame clínico ou... leia mais , próstata Câncer de próstata O câncer da próstata é geralmente o adenocarcinoma. Os sintomas geralmente estão ausentes até o crescimento do tumor causar hematúria e/ou obstrução com dor. O diagnóstico é sugerido pelo exame... leia mais e câncer pulmonar de células não pequenas Carcinoma pulmonar O carcinoma pulmonar é a principal causa de morte relacionada ao câncer em homens e mulheres em todo o mundo. Cerca de 85% dos casos estão relacionados com o tabagismo. Os sintomas podem incluir... leia mais ) ou cânceres hematológicos, na maioria das vezes mieloma múltipla Mieloma múltiplo É uma neoplasia dos plasmócitos que produz imunoglobulina monoclonal e invade e destrói o tecido ósseo adjacente. As manifestações comuns incluem lesões líticas nos ossos que provocam dor e/ou... leia mais , mas também certos linfomas Visão geral dos linfomas São um grupo heterogêneo de neoplasias que surgem nos sistemas reticuloendotelial e linfático. Os principais tipos são Linfoma de Hodgkin Linfoma não Hodgkin Ver tabela Comparação entre linfoma... leia mais e linfossarcomas. A hipercalcemia pode resultar de produção local de citocinas ou prostaglandinas ativadoras que estimulam os osteoclastos a reabsorver ossos, por meio de reabsorção óssea direta pelas células tumorais, ou ambos. Osteopenia difusa também pode ocorrer.
Toxicidade da vitamina D
A intoxicação por vitamina D Toxicidade da vitamina D Em geral, a toxicidade de vitamina D é decorrente de ingestão excessiva. Na toxicidade de vitamina D, a reabsorção do osso e a absorção intestinal de cálcio é maior, resultando em hipercalcemia... leia mais pode ser causada por altas concentrações de vitamina D endógena 1,25(OH)2D]. Embora as concentrações plasmáticas sejam baixas na maioria dos pacientes com tumores sólidos, os pacientes com linfoma Visão geral dos linfomas São um grupo heterogêneo de neoplasias que surgem nos sistemas reticuloendotelial e linfático. Os principais tipos são Linfoma de Hodgkin Linfoma não Hodgkin Ver tabela Comparação entre linfoma... leia mais ou leucemia de células T têm concentrações elevadas decorrente da desregulação da enzima alfa 1 hidroxilase presente nas células tumorais. A vitamina D exógena em doses farmacológicas provoca reabsorção óssea excessiva, bem como aumento da reabsorção intestinal de cálcio, causando hipercalcemia e hipercalciúria.
Distúrbios granulomatosos
Doenças granulomatosas, como sarcoidose Sarcoidose A sarcoidose é uma doença inflamatória que resulta em granulomas sem caseificação em um ou mais órgãos e tecidos; a etiologia é desconhecida. Os pulmões e o sistema linfático são afetados com... leia mais , tuberculose Tuberculose (TB) A tuberculose é uma infecção micobacteriana progressiva crônica, frequentemente com um período latente assintomático após a infecção inicial. A tuberculose afeta mais comumente os pulmões. Os... leia mais , lepra Hanseníase Hanseníase é uma infecção crônica geralmente causada pelo bacilo Mycobacterium leprae álcool-ácido resistente ou M. lepromatosis estreitamente relacionado. Esses organismos têm... leia mais , beriliose Beriliose A beriliose aguda e a beriliose crônica são causadas pela inalação de poeiras ou vapores de compostos e produtos que contêm berílio. Atualmente, a beriliose aguda é rara; a beriliose crônica... leia mais , histoplasmose Histoplasmose Histoplasmose é uma doença pulmonar e hematogênica causada por Histoplasma capsulatum, frequentemente crônica, e geralmente se segue a uma infecção primária assintomática. Os sintomas... leia mais e coccidioidomicose Coccidioidomicose Coccidioidomicose é causada pelo fungo Coccidioides immitis e C. posadasii; geralmente ocorrendo como uma infecção respiratória aguda, benigna, assintomática, ou autolimitada.... leia mais , causam hipercalcemia e hipercalciúria. Na sarcoidose, a hipercalcemia e a hipercalciúria parecem decorrer da conversão não regulada de 25(OH)D para 1,25(OH) 2D, presumivelmente pela expressão da 1-alfa-hidroxilase em células mononucleares dentro dos granulomas sarcoides. De modo semelhante, foi descrito o aumento das concentrações plasmáticas de 1,25(OH)2D em pacientes com hipercalcemia e tuberculose Tuberculose (TB) A tuberculose é uma infecção micobacteriana progressiva crônica, frequentemente com um período latente assintomático após a infecção inicial. A tuberculose afeta mais comumente os pulmões. Os... leia mais ou silicose Silicose A silicose é causada pela inalação de sílica livre cristalina e caracteriza-se por fibrose pulmonar nodular. Inicialmente, a silicose crônica não causa qualquer sintoma ou provoca apenas leve... leia mais . Outros mecanismos devem explicar a hipercalcemia em alguns casos, pois concentrações de 1,25(OH)2D deprimidas ocorrem em alguns pacientes com hipercalcemia e hanseníase Hanseníase Hanseníase é uma infecção crônica geralmente causada pelo bacilo Mycobacterium leprae álcool-ácido resistente ou M. lepromatosis estreitamente relacionado. Esses organismos têm... leia mais .
Imobilização
A imobilização, particularmente em repouso completo e prolongado no leito, em pacientes de risco (ver tabela ), pode resultar em hipercalcemia decorrente de reabsorção óssea acelerada. A hipercalcemia se desenvolve dias a semanas após o início do repouso no leito. A reversão da hipercalcemia ocorre imediatamente com a sustentação de peso. Indivíduos jovens com múltiplas fraturas ósseas e pacientes com doença de Paget Doença óssea de Paget A doença óssea de Paget é um distúrbio crônico do esqueleto adulto em que a renovação óssea é acelerada em áreas localizadas. A matriz normal é substituída por osso mole e aumentado. A doença... leia mais são particularmente suscetíveis à hipercalcemia, quando ficam em repouso no leito.
Hipercalcemia infantil idiopática
A hipercalcemia idiopática da infância (síndrome de Williams — ver tabela ) é uma doença esporádica extremamente rara com características faciais dismórficas, anormalidades cardiovasculares, hipertensão renovascular e hipercalcemia. Leva à nefrocalcinose em alguns pacientes. A causa da hipercalcemia é desconhecida.
Síndrome leite-álcali
Na síndrome leite-álcali, ingerem-se quantidades excessivas de cálcio e álcalis absorvíveis, geralmente durante o autotratamento com antiácidos à base de carbonato de cálcio para dispepsia ou para a prevenção de osteoporose Osteoporose A osteoporose é uma doença óssea metabólica progressiva que diminui a densidade mineral óssea (massa óssea por unidade de volume), com deterioração da estrutura óssea. Fraqueza do esqueleto... leia mais , resultando em hipercalcemia, alcalose metabólica Alcalose metabólica Alcalose metabólica é o aumento primário de bicarbonato (HCO3−), com ou sem aumento compensatório da pressão parcial do dióxido de carbono (Pco2); o pH pode estar elevado ou quase... leia mais e insuficiência renal. A disponibilidade de medicamentos eficazes para o tratamento de úlcera péptica e osteoporose reduziu muito a incidência dessa síndrome.
Sinais e sintomas da hipercalcemia
Na hipercalcemia leve, vários pacientes são assintomáticos. As manifestações clínicas da hipercalcemia incluem constipação, anorexia, náuseas e vômitos, dor abdominal e íleo. A alteração dos mecanismos de concentração renal causa poliúria, noctúria e polidipsia. A elevação do cálcio plasmático > 12 mg/dL (> 3,00 mmol/L) provoca labilidade emocional, confusão, delirium, psicose, estupor e coma. A hipercalcemia pode causar sintomas neuromusculares, incluindo fraqueza dos músculos esqueléticos. Hipercalciúria com nefrolitíase é comum.
Menos frequentemente, a hipercalcemia prolongada ou grave causa lesão renal aguda Lesão renal aguda Lesão renal aguda (LRA) é a diminuição rápida da função renal ao longo de dias a semanas, causando acúmulo de produtos nitrogenados no sangue (azotemia) com ou sem redução na quantidade de débito... leia mais reversível ou irreversível por nefrocalcinose (precipitação de sais de cálcio no parênquima renal).
Na hipercalcemia grave observa-se encurtamento do intervalo QTc no ECG, podendo ocorrer arritmia, particularmente nos pacientes que tomam digoxina. Hipercalcemia > 18 mg/dL (> 4,50 mmol/L) pode causar choque, insuficiência renal e morte.
Diagnóstico da hipercalcemia
Concentração de cálcio total (e às vezes ionizado) no soro
Radiografia de tórax; dosagem de eletrólitos, ureia, creatinina, fosfato, PTH e fosfatase alcalina, 25(OH)D; imunoeletroforese de proteínas plasmáticas para determinar a causa
Algumas vezes, excreção urinária de cálcio com ou sem fosfato
O diagnóstico de hipercalcemia é feito por concentrações plasmáticas de cálcio > 10,4 mg/dL (> 2,60 mmol/L) ou cálcio ionizado plasmático > 5,2 mg/dL (> 1,30 mmol/L). Essa condição frequentemente é descoberta em exames laboratoriais de rotina.
A gravidade da hipercalcemia pode ser classificada de acordo com a concentração plasmática de cálcio:
Leve 10,5 a 11,9 mg/dL (2,60 a 2,97 mmol/L)
Moderada 12,0 a 13,9 mg/dL (2,99 a 3,47 mmol/L)
Grave > 14,0 g/dL (> 3,49 mmol/L)
O cálcio plasmático pode estar artificialmente elevado por níveis altos séricos de proteínas (ver tabela ). A hipercalcemia ionizada verdadeira também pode ser mascarada por baixas concentrações de proteínas plasmáticas. Quando as proteínas e a albumina forem anormais e houver suspeita de hipercalcemia iônica por conta de achados clínicos (p. ex., em decorrência dos sintomas de hipercalcemia), deve-se medir o cálcio plasmático.
Avaliação inicial
A avaliação inicial deve incluir
Revisão da história, em particular da concentração plasmática anterior de cálcio
Exame físico
Radiografia de tórax
Estudos laboratoriais, incluindo radiografia de tórax; medida de eletrólitos, ureia, creatinina, cálcio iônico, fosfato, PHT e fosfatase alcalina, 25(OH)D, e imunoeletroforese de proteínas plasmáticas
A causa é aparente por história e exame físico em mais de 95% dos pacientes. Os pacientes sem causas evidentes de hipercalcemia depois dessa avaliação devem dosar o hormônio paratireóideo intacto e o cálcio urinário de 24 horas. Se não forem encontradas causas óbvias, cálcio sérico < 11 mg/dL (< 2,75 mmol/L) sugere hiperparatireoidismo ou outras causas não malignas, ao passo que cálcio sérico > 13 mg/dL (> 3,25 mmol/L) sugere câncer.
História de hipercalcemia assintomática há muitos anos ou em vários membros da família levanta a possibilidade de hipercalcemia hipercalciúrica familiar. O hiperparatireoidismo primário costuma ocorrer mais tarde na vida, mas pode estar presente vários anos antes da ocorrência dos sintomas.
As medidas das concentrações de PTH intacto ajudam a diferenciar hipercalcemia mediada por PTH (p. ex., causada por hiperparatireoidismo ou hipercalcemia hipercalciúrica familiar), na qual os níveis de PTH são elevados ou normais altos, da maioria das outras causas (independentes de PTH). Nas causas independentes de PTH, os níveis geralmente são < 20 pg/mL (< 2,1 pmol/L)
A radiografia de tórax é particularmente útil, revelando a maioria das doenças granulomatosas, como tuberculose Tuberculose (TB) A tuberculose é uma infecção micobacteriana progressiva crônica, frequentemente com um período latente assintomático após a infecção inicial. A tuberculose afeta mais comumente os pulmões. Os... leia mais , sarcoidose Sarcoidose A sarcoidose é uma doença inflamatória que resulta em granulomas sem caseificação em um ou mais órgãos e tecidos; a etiologia é desconhecida. Os pulmões e o sistema linfático são afetados com... leia mais e silicose Silicose A silicose é causada pela inalação de sílica livre cristalina e caracteriza-se por fibrose pulmonar nodular. Inicialmente, a silicose crônica não causa qualquer sintoma ou provoca apenas leve... leia mais , assim como câncer primário de pulmão Carcinoma pulmonar O carcinoma pulmonar é a principal causa de morte relacionada ao câncer em homens e mulheres em todo o mundo. Cerca de 85% dos casos estão relacionados com o tabagismo. Os sintomas podem incluir... leia mais e lesões líticas e de Paget nos ossos do ombro, nos arcos costais e na coluna torácica.
Radiografias de tórax e ossos (p. ex., crânio, membros) também podem evidenciar os efeitos do hiperparatireoidismo secundário nos ossos, mais comumente em pacientes sob diálise há muito tempo. Na osteíte fibrosa cística (em geral decorrente de hiperparatireoidismo primário), o aumento da atividade de osteoclastos pela estimulação excessiva por PTH causa rarefação óssea, com degeneração fibrosa e formação de cistos e nódulos fibrosos. Como as lesões ósseas características ocorrem apenas com lesão relativamente avançada, não se recomendam radiografias em pacientes assintomáticos. As radiografias tipicamente mostram cistos ósseos, aspecto heterogêneo do crânio e reabsorção de osso subperiosteal nas falanges e porção distal das clavículas.
Hiperparatireoidismo
No hiperparatireoidismo, o nível plasmático de cálcio raramente está > 12 mg/dL (> 3 mmol/L), mas o cálcio plasmático ionizado quase sempre está aumentado. Baixas concentrações de fosfato sugerem hiperparatireoidismo, em especial quando associadas à excreção renal elevada de fosfato. Quando o hiperparatireoidismo resulta em aumento do turnover ósseo, a fosfatase alcalina com frequência está elevada. O aumento do PTH intacto, em particular elevações inapropriadas (isto é, alta concentração na ausência de hipocalcemia) ou concentração normal-elevada inapropriada (isto é, apesar da hipocalcemia), é diagnóstico.
A excreção urinária de cálcio costuma estar normal ou alta no hiperparatireoidismo. Doença renal crônica Doença renal crônica Doença renal crônica (DRC) é a deterioração da função renal de longa duração e progressiva. Os sintomas desenvolvem-se lentamente e nos estágios avançados incluem anorexia, náuseas, vômitos... leia mais sugere a presença de hiperparatireoidismo secundário, mas pode haver também hiperparatireoidismo primário. Em pacientes com doença renal crônica, concentrações plasmáticas elevadas de cálcio e normais de fosfato sugerem hiperparatireoidismo primário, ao passo que fosfato elevado sugere hiperparatireoidismo secundário.
Deve-se considerar neoplasia endócrina múltipla Visão geral da neoplasia endócrina múltipla (NEM) As síndromes de neoplasia endócrina múltipla (NEM) compreendem 4 doenças familiares geneticamente distintas envolvendo hiperplasia adenomatosa e tumores malignos em várias glândulas endócrinas... leia mais (NEM) em pacientes com hiperparatireoidismo primário. Hiperparatireoidismo primário é mais comum em mulheres, ocorre com mais frequência em pessoas de 30 a 50 anos e costuma se manifestar com uma única glândula anormal, enquanto a NEM ocorre de maneira proporcional em ambos os sexos, geralmente ocorre em adultos mais jovens e, frequentemente, se manifesta com múltiplas glândulas anormais, bem como adenomas da paratireoide recorrentes.
Ocasionalmente, procura-se a localização do tecido da paratireoide antes da cirurgia na(s) paratireoide(s). Tomografia computadorizada de alta resolução, com ou sem biópsia dirigida por TC e imunoensaio da drenagem venosa da tireoide, ressonância nuclear magnética, ultrassonografia de alta resolução, angiografia de subtração digital e mapeamento com tálio 201-tecnécio 99 foram utilizados e são altamente precisos, mas não aumentaram a taxa de cura, habitualmente elevada, da paratireoidectomia realizada por um cirurgião experiente. O tecnécio 99 sestamibi, um agente radionuclídeo para imagem de paratireoide, é mais sensível e específico e pode ser útil para identificar adenomas solitários.
Para hiperparatireoidismo residual ou reincidente após cirurgia inicial de paratireoide, é necessário exame de imagem que pode revelar glândulas paratireoides com função anormal em localizações não usuais no pescoço e mediastino. O tecnécio 99 sestamibi é provavelmente o exame de imagem mais sensível. A utilização de vários exames de imagem (ressonância nuclear magnética, TC ou ultrassonografia de alta resolução, além do tecnécio-99 sestamibi) antes de repetir a paratireoidectomia é necessária, em alguns casos.
Câncer
A dosagem do cálcio plasmático > 13 mg/dL (> 3,25 mmol/L) sugere outra causa de hipercalcemia diferente de hiperparatireoidismo. A excreção urinária de cálcio costuma ser normal ou alta em casos de câncer. Na hipercalcemia humoral de neoplasia maligna, o PTH geralmente está diminuído ou indetectável, o fosfato está diminuído e alcalose metabólica, hipocloremia e hipoalbuminemia estão presentes. O PTH suprimido diferencia a hipercalcemia humoral de neoplasia maligna do hiperparatireoidismo primário. A hipercalcemia humoral de neoplasia maligna também pode ser diagnosticada com a detecção de peptídeo relacionado com o PTH no plasma.
Mieloma múltiplo Mieloma múltiplo É uma neoplasia dos plasmócitos que produz imunoglobulina monoclonal e invade e destrói o tecido ósseo adjacente. As manifestações comuns incluem lesões líticas nos ossos que provocam dor e/ou... leia mais é sugerido por anemia, azotemia e hipercalcemia simultâneas ou pela presença de gamopatia monoclonal. O mieloma é confirmado pelo exame da medula óssea.
Hipercalcemia hipocalciúrica familiar
A HHF é muito rara, mas deve ser considerada em pacientes com hipercalcemia e concentrações elevadas ou normais-elevadas de PTH. Diferencia-se a HHF do hiperparatireoidismo primário por
Idade precoce de início
Ausência de sintomas
Hipercalcemia sem hipercalciúria em outros membros da família
Baixa excreção fracionada de cálcio, que é a proporção entre depuração de cálcio e depuração da creatinina (< 1% na HHF; 1 a 4% no hiperparatireoidismo primário)
PTH intacto normal ou alto
A alteração da regulação da retroalimentação das glândulas paratireoides pode ser responsável pelo nível de PTH intacto normal ou aumentado.
Testes para mutações dos genes CASR, GNA11 ou AP2S1 podem identificar a causa genética das formas autossômicas dominantes da doença que afeta famílias específicas.
Síndrome leite-álcali
Além de uma história de aumento de ingestão de antiácidos contendo cálcio, a síndrome leite-álcali é reconhecida pela associação de hipercalcemia, alcalose metabólica Alcalose metabólica Alcalose metabólica é o aumento primário de bicarbonato (HCO3−), com ou sem aumento compensatório da pressão parcial do dióxido de carbono (Pco2); o pH pode estar elevado ou quase... leia mais e, ocasionalmente, azotemia e hipocalciúria. O diagnóstico pode ser confirmado se as concentrações plasmáticas de cálcio rapidamente voltarem ao normal quando a ingestão de cálcio e álcalis for interrompida, embora a insuficiência renal possa persistir se houver nefrocalcinose. As concentrações de PTH circulantes habitualmente estão suprimidas.
Outras causas
A toxicidade por Vitamina D é caracterizada por uma elevação na concentração de 25(OH)D (calcifediol, calcidiol, 25-hidroxicolecalciferol ou 25-hidroxivitamina D). Na hipercalcemia causada por sarcoidose Sarcoidose A sarcoidose é uma doença inflamatória que resulta em granulomas sem caseificação em um ou mais órgãos e tecidos; a etiologia é desconhecida. Os pulmões e o sistema linfático são afetados com... leia mais , outros distúrbios granulomatosos e alguns linfomas, a concentração sérica de 1,25(OH)2D (calcitriol, 1,25-diidroxicolecalciferol ou 1,25-dihidroxivitamina D) pode estar elevada.
Em outras causas endócrinas de hipercalcemia, como tireotoxicose Hipertireoidismo O hipertireoidismo caracteriza-se por hipermetabolismo e concentrações elevadas de hormônios tireoidianos livres. Os sintomas são palpitações, fadiga, perda ponderal, intolerância ao calor,... leia mais e doença de Addison Doença de Addison A doença de Addison é insidiosa, geralmente por hipofunção progressiva do córtex adrenal. Produz vários sintomas, incluindo hipotensão e hiperpigmentação, e pode causar crise adrenal com colapso... leia mais , os achados laboratoriais típicos das doenças subjacentes ajudam a estabelecer o diagnóstico. Se houver suspeita de doença óssea de Paget Doença óssea de Paget A doença óssea de Paget é um distúrbio crônico do esqueleto adulto em que a renovação óssea é acelerada em áreas localizadas. A matriz normal é substituída por osso mole e aumentado. A doença... leia mais , solicitar inicialmente radiografias que podem revelar as alterações características.
Tratamento da hipercalcemia
Fosfato oral para cálcio sérico < 11,5 mg/dL (< 2,9 mmol/L) com sintomas leves e sem doença renal
Solução fisiológica IV e furosemida para correção mais rápida e cálcio sérico elevado < 18 mg/dL (< 4,5 mmol/L)
Bifosfonatos ou outro medicamentos redutores de cálcio para cálcio sérico de 11,5 a 18 mg/dL (3,7 a 5,8 mmol/L) e/ou sintomas moderados
Hemodiálise para cálcio plasmático > 18 mg/dL (> 5,8 mmol/L)
Remoção cirúrgica das glândulas paratireoides para hiperparatireoidismo primário moderado progressivo e, algumas vezes, para doença leve por hiperparatireoidismo
Restrição de fosfato e ligantes de fosfato e, às vezes, calcitriol para hiperparatireoidismo secundário
Há 4 estratégias principais para reduzir a concentração plasmática de cálcio:
Diminuir a absorção intestinal de cálcio
Aumentar a excreção urinária de cálcio
Diminuir a reabsorção óssea
Remover o excesso de cálcio por meio da diálise
O tratamento utilizado depende tanto do grau como da causa da hipercalcemia. Reposição de volume com soro fisiológico é um elemento essencial do tratamento.
Hipercalcemia leve
Na hipercalcemia leve [cálcio sérico < 11,5 mg/dL (< 2,9 mmol/L)], em que os sintomas são leves ou ausentes, o tratamento é adiado até o diagnóstico definitivo. Depois do diagnóstico, trata-se a causa subjacente.
Se os sintomas forem significativos, é necessário tratamento com o objetivo de reduzir as concentrações plasmáticas de cálcio. Pode-se utilizar fosfato por via oral. Quando tomado às refeições, o fosfato se liga a parte do cálcio, impedindo a sua absorção. A dose inicial é de 250 mg de fosfato elementar (como sal de sódio ou potássio) 4 vezes ao dia. A dose pode ser aumentada para 500 mg 4 vezes ao dia, se necessário, a menos que haja diarreia.
Outro tratamento é aumentar a excreção urinária de cálcio, administrando solução fisiológica isotônica associada a um diurético de alça. Inicialmente, 1 a 2 L de solução fisiológica são administrados, ao longo de 2 a 4 horas, a menos que haja insuficiência cardíaca significativa, pois quase todos os pacientes com hipercalcemia significativa são hipovolêmicos. Furosemida (20 a 40mg, IV a cada 2 ou 4 horas) é administrada conforme o necessário para manter o débito urinário em cerca de 250 mL/hora (monitorar a cada hora). Deve-se ter cuidado para evitar a depleção de volume. A frequência do monitoramento do potássio e magnésio é a cada 4 horas durante o tratamento e realiza-se reposição intravenosa para evitar hipopotassemia Hipopotassemia A hipopotassemia consiste na concentração plasmática de potássio < 3,5 mEq/L (< 3,5 mmol/L), provocada por uma deficiência nos depósitos corporais totais de potássio ou movimentação anormal... leia mais e hipomagnesemia Hipomagnesemia A hipomagnesemia caracteriza-se pela concentração plasmática de magnésio < 1,8 mg/dL (< 0,70 mmol/L). As causas incluem ingestão inadequada de magnésio e absorção ou aumento de excreção... leia mais . A concentração plasmática de cálcio começa a diminuir em 2 a 4 horas e chega a concentrações próximas às normais em 24 horas.
Hipercalcemia moderada
[A hipercalcemia moderada [cálcio plasmático > 11,5 mg/dL (< 2,88 mmol/L) e < 18 mg/dL (< 4,51 mmol/L)] pode ser tratada com soro fisiológico isotônico e diurético de alça, assim como no caso de hipercalcemia leve, ou, dependendo da causa, com medicamentos que reduzem a reabsorção óssea (em geral bisfosfonatos, calcitonina ou, com menos frequência, plicamicina ou nitrato de gálio), corticoides ou cloroquina.
Os bisfosfonatos inibem os osteoclastos. São, geralmente, os fármacos de escolha para hipercalcemia associada ao câncer. Pode-se administrar ácido zoledrônico em dose única de 4 a 8 mg, IV, que reduz o cálcio sérico de modo eficaz em média por > 40 dias.
O pamidronato pode ser administrado para hipercalcemia associada ao câncer, como dose única de 30 a 90 mg, IV repetida apenas após 7 dias. Isso reduz o cálcio plasmático por ≤ 2 semanas.
Pode-se administrar ibandronato em dose única de 4 a 6 mg IV para a hipercalcemia associada a câncer; é eficaz por cerca de 14 dias.
Etidronato (7,5mg/kg, IV uma vez ao dia, por 3 a 5 dias) é utilizado no tratamento da doença de Paget e na hipercalcemia associada ao câncer. A dose de manutenção é de 20 mg/kg, por via oral uma vez ao dia, mas deve ser reduzida se a taxa de filtração glomerular for baixa.
O uso repetido de bisfosfonatos IV para tratar hipercalcemia associada a doenças ósseas metastáticas ou mieloma foi associado à osteonecrose da mandíbula Osteonecrose mandibular relacionada a medicamentos (ONMRM) A osteonecrose da mandíbula relacionada a medicamentos não tem definição ou etiologia aceita de modo unânime, mas geralmente é considerada como uma lesão oral que compromete o osso mandibular... leia mais . Alguns relatos sugerem que esse achado seja mais comum com ácido zoledrônico. Toxicidade renal foi descrita em pacientes recebendo ácido zoledrônico. Os bisfosfonatos orais (alendronato e risedronato) podem ser administrados para manter o cálcio nas concentrações normais, mas geralmente não são utilizados no tratamento de hipercalcemia agudamente.
Denosumabe, 120 mg, por via subcutânea, a cada 4 semanas com doses adicionais nos dias 8 e 15 do primeiro mês de tratamento, é um anticorpo monoclonal inibidor da atividade osteoclástica que pode ser utilizado para hipercalcemia associada a câncer que não responde aos bisfosfonatos. Cálcio e vitamina D são administrados conforme necessário para evitar hipocalcemia.
A calcitonina (tirocalcitonina) é um hormônio peptídico de ação rápida, normalmente secretado em resposta à hipercalcemia pelas células C da tireoide. A calcitonina parece reduzir a concentração plasmática de cálcio, inibindo a atividade dos osteoclastos. A dose de calcitonina de salmão de 4 a 8 UI/kg, por via subcutânea, a cada 12 horas, é segura. A calcitonina pode diminuir os níveis séricos de cálcio por 1 a 2 mg/dL em algumas horas. Sua utilidade no tratamento da hipercalcemia associada ao câncer é limitada em razão da curta duração de ação, com o desenvolvimento de taquifilaxia (muitas vezes após cerca de 48 horas) e pela falta de resposta em ≥ 40% dos pacientes. Entretanto, a combinação de calcitonina de salmão e prednisona pode controlar a concentração plasmática de cálcio por vários meses em alguns pacientes com câncer. Se a calcitonina deixar de funcionar, pode ser suspensa por 2 dias (enquanto se mantém a prednisona) e depois reiniciada.
Os corticoides (p. ex., prednisona 20 a 40 mg por via oral uma vez ao dia) podem ajudar a controlar a hipercalcemia como tratamento adjuvante, diminuindo a produção de calcitriol e, dessa forma, a absorção intestinal de cálcio na maioria dos pacientes com toxicidade pela vitamina D, hipercalcemia idiopática da infância e sarcoidose. Alguns pacientes com mieloma, linfoma, leucemia ou câncer metastático necessitam de 40 a 60 mg de prednisona, uma vez ao dia. Entretanto, > 50% desses pacientes não respondem aos corticoides e essa resposta, quando ocorre, demora vários dias; assim, geralmente é necessário outro tratamento.
Fosfato de cloroquina (500 mg por via oral uma vez ao dia) inibe a síntese de 1,25(OH)2D e reduz as concentrações séricas de cálcio em pacientes com sarcoidose. Os rastreamentos oftalmológicos de rotina (p. ex., exames de retina a cada 6 a 12 meses) são obrigatórios para detectar lesões da retina relacionadas à dose.
Plicamicina 25 mcg/kg, IV uma vez ao dia, em 50 mL de soro glicosado a 5%, durante 4 a 6 horas é eficaz em pacientes com hipercalcemia decorrente de câncer, mas pouco utilizada porque outros tratamentos são mais seguros.
Hipercalcemia grave
Na hipercalcemia grave [cálcio plasmático > 18 mg/dL (> 4,5 mmol/L) ou com sintomas graves], a hemodiálise com dialisado pobre em cálcio pode ser necessária em acréscimo aos outros tratamentos anteriores. Apesar de não haver uma maneira completamente satisfatória de corrigir a hipercalcemia grave em pacientes com insuficiência renal, a hemodiálise Hemodiálise Na hemodiálise, o sangue do paciente é bombeado para dentro de um dialisador contendo 2 compartimentos de líquidos configurados como feixes de fibras capilares ocas ou como sanduíches de folhas... leia mais provavelmente é a mais segura e mais confiável no tratamento de curto prazo.
Fosfato intravenoso (fosfato dissódico ou monopotássico) só deve ser utilizado quando a hipercalcemia causar risco à vida e não responder a outros métodos e quando a hemodiálise em curto prazo não for possível. Não mais de 1 g deve ser administrado IV em 24 horas; em geral, 1 a 2 doses em 2 dias reduzem a concentração plasmática de cálcio em 10 a 15 dias. O resultado pode ser calcificação de tecidos moles e insuficiência renal aguda. (NOTA: a infusão IV de sulfato de sódio é ainda mais perigosa e menos eficaz que a infusão de fosfato e não deve ser utilizada.)
Hipercalcemiada malignidade
A hipercalcemia maligna exige tratamento agressivo em razão da sua natureza progressiva e risco de mortalidade. Solução salina (com ou sem furosemida, dependendo do status do volume) pode ser utilizada como tratamento inicial. Em geral, é necessário denosumabe ou um bisfosfonato IV se a hipercalcemia não responder à administração de líquidos. Pode-se adicionar calcitonina se a hipercalcemia permanecer não responsiva. É necessária hemodiálise para diminuir agudamente os níveis de cálcio se outros tratamentos não forem bem-sucedidos (1 Referência sobre o tratamento A hipercalcemia consiste na concentração total de cálcio > 10,4 mg/dL (> 2,60 mmol/L) ou cálcio iônico plasmático > 5,2 mg/dL (> 1,30 mmol/L). As principais causas incluem hiperparatireoidismo... leia mais ).
Hiperparatireoidismo
O tratamento do hiperparatireoidismo depende da gravidade.
Pacientes com hiperparatireoidismo primário assintomático sem indicação de cirurgia podem ser tratados de forma conservadora para garantir que as concentrações de cálcio permaneçam baixas. Os pacientes devem permanecer ativos (isto é, evitar imobilização que possa exacerbar a hipercalcemia), seguir uma dieta pobre em cálcio, beber líquidos para minimizar a chance de nefrolitíase e evitar fármacos que elevem a concentração plasmática de cálcio, como tiazídicos. O nível plasmático de cálcio e a função renal devem ser monitoradas a cada 6 meses. A densidade mineral óssea deve ser monitorada a cada 12 meses. Entretanto, doença óssea subclínica, hipertensão e longevidade são motivos de preocupação. A osteoporose é tratada com bisfosfonatos.
Há indicação de cirurgia para pacientes com hiperparatireoidismo sintomático ou progressivo. As indicações de cirurgia para pacientes com hiperparatireoidismo primário assintomático são controversas. A paratireoidectomia cirúrgica aumenta a densidade óssea e pode ter efeitos modestos sobre alguns sintomas de qualidade de vida, mas a maioria dos pacientes não apresenta deterioração progressiva nas anormalidades bioquímicas ou densidade óssea. Além disso, permanecem as preocupações relativas a hipertensão e longevidade. Vários especialistas recomendam a cirurgia nas seguintes circunstâncias:
Concentração plasmática de cálcio 1 mg/dL (0,25 mmol/L) acima dos limites superiores da normalidade
Calciúria > 400 mg/dia (> 10 mmol/dia)
Depuração de creatinina < 60 mL/minuto
Pico de densidade óssea no quadril, na coluna lombar e no rádio 2,5 desvios padrão abaixo dos controles (score T = −2,5)
Idade < 50 anos
Possibilidade de má adesão no seguimento
A cirurgia consiste na remoção das glândulas adenomatosas. A concentração do hormônio paratireoide pode ser dosada antes e após a remoção da glândula presumidamente alterada, por meio de testes rápidos. Queda ≥ 50% 10 minutos após a remoção do adenoma, indica tratamento bem-sucedido. Em pacientes com doença em > 1 glândula, removem-se várias glândulas e uma porção de paratireoide de aspecto normal costuma ser reimplantada ao músculo esternocleidomastoideo ou na região subcutânea do antebraço. A criopreservação do tecido da paratireoide também é ocasionalmente realizada para um transplante autólogo posterior se ocorrer hipoparatireoidismo persistente.
Quando o hiperparatireoidismo for leve, as concentrações plasmáticas de cálcio diminuem para valores dentro do normal 24 a 48 horas após a cirurgia; a concentração plasmática de cálcio deve ser monitorada. Em pacientes com osteíte fibrosa cística grave, hipocalcemia sintomática e prolongada pós-operatória pode ocorrer, a menos que se administrem 10 a 20 g de cálcio elementar nos dias anteriores à cirurgia. Mesmo com administração de cálcio no pré-operatório, grandes doses de cálcio e vitamina D Tratamento A hipocalcemia é a concentração total de cálcio < 8,8 mg/dL (< 2,20 mmol/L) na presença de concentrações normais de proteínas plasmáticas ou concentração plasmática de cálcio iônico <... leia mais são necessárias enquanto se repõe o cálcio ósseo.
Em pacientes que têm hipercalcemia grave com hiperparatireoidismo primário que não podem ser submetidos à paratireoidectomia, indica-se tratamento conservador. O cinacalcete, um agente calcimimético que aumenta a sensibilidade aos receptores sensíveis ao cálcio extracelular, pode reduzir os níveis de hormônio paratireóideo e de cálcio.
O hiperparatireoidismo dos pacientes com insuficiência renal costuma ser secundário. As medidas utilizadas no tratamento também podem ser utilizadas para prevenção. Um objetivo é evitar a hiperfosfatemia. O tratamento associa a restrição de fosfato alimentar a agentes ligadores de fosfato, como carbonato de cálcio ou sevelâmer. Apesar da utilização dos ligadores de fosfato, é necessária a restrição alimentar de fosfato. Compostos contendo alumínio foram utilizados para limitar as concentrações de fosfato, mas devem ser evitados, em especial nos pacientes em tratamento de longo prazo com diálise, para evitar acúmulo no osso, resultando em osteomalácia grave. A administração de vitamina D é potencialmente arriscada em caso de insuficiência renal porque pode aumentar a absorção do fosfato e contribuir para hipercalcemia; a administração requer monitoramento frequente dos níveis cálcio e do fosfato. O tratamento deve se limitar a pacientes portadores de:
Osteomalácia sintomática (não relacionada a alumínio)
Hiperparatireoidismo secundário
Hipocalcemia pós-paratireoidectomia
Embora o calcitriol oral seja, geralmente, administrado juntamente com cálcio oral para suprimir o hiperparatireoidismo secundário, os resultados são variáveis em pacientes com insuficiência renal em estado terminal. A forma parenteral de calcitriol, ou análogos de vitamina D como paricalcitol, pode ser melhor para prevenir o hiperparatireoidismo secundário nesses pacientes, em razão das concentrações plasmáticas de 1,25(OH)2D mais elevadas obtidas com a supressão direta da liberação de PTH. Osteomalacia simples pode responder ao calcitriol, 0,25 a 0,5 mcg, por via oral uma vez ao dia, ao passo que a correção da hipocalcemia pós-paratireoidectomia pode requerer administração prolongada de até 2 mcg de calcitriol, por via oral uma vez ao dia e ≥ 2 g de cálcio elementar/dia.
Calcimiméticos, cinacalcet, modulam o ponto de definição do receptor sensível ao cálcio nas células paratireoides e diminuem a concentração de PTH em pacientes sob diálise sem aumentar o cálcio sérico. Em pacientes com osteomalácia causada pelo consumo de grandes quantidades de ligadores de fosfato contendo alumínio, a remoção de alumínio com deferoxamina é necessária antes de se administrar calcitriol para melhorar as lesões ósseas.
Hipercalcemia hipocalciúrica familiar
Embora essa alteração resulte de tecido paratireoideo histologicamente anormal, a resposta à paratireoidectomia subtotal não é satisfatória. Como as manifestações clínicas evidentes são raras, o tratamento, além da suplementação de cálcio, geralmente não é necessário.
Referência sobre o tratamento
1. El-Hajj Fuleihan G, Clines GA, Hu MI, et al. Treatment of Hypercalcemia of Malignancy in Adults: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab 2023;108(3):507-528. doi:10.1210/clinem/dgac621
Pontos-chave
As causas mais comuns da hipercalcemia são hiperparatireoidismo e câncer.
As características clínicas incluem poliúria, constipação, anorexia e hipercalciúria com cálculos renais; pacientes com altas concentrações de cálcio podem ter fraqueza muscular, confusão e coma.
Fazer radiografia de tórax; medir eletrólitos, ureia, creatinina, cálcio iônico, fosfato, hormônio paratireoideo, 25(OH)D e fosfatase alcalina, e fazer imunoeletroforese de proteínas plasmáticas.
Além de tratar a causa, tratar hipercalcemia leve (cálcio no soro < 11,5 mg/dL [< 2,9 mmol/L]) com fosfato oral ou soro fisiológico isotônica, além de um diurético de alça.
Na hipercalcemia moderada [cálcio sérico > 11,5 mg/dL (< 2,9 mmol/L) e < 18 mg/dL (< 4,5 mmol/L)], acrescentar bisfosfonato, corticoides e, algumas vezes, calcitonina.
Para hipercalcemia grave, hemodiálise pode ser necessária.