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Tratamento farmacológico do diabetes melito

Por

Erika F. Brutsaert

, MD, New York Medical College

Última modificação do conteúdo jan 2019
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Recursos do assunto

O tratamento geral do diabetes para todos os pacientes envolve mudanças no estilo de vida, dieta e exercícios. O monitoramento regular dos níveis de glicose no sangue é essencial para evitar as complicações do diabetes. (Ver também Diabetes melito.)

Os pacientes com diabetes melito tipo 1 são tratados com insulina, bem como dieta e exercício.

O tratamento inicial dos pacientes com diabetes melito tipo 2 costumam ser feito com dieta e exercícios. Se essas medidas não forem suficientes para o controle glicêmico, pode-se prescrever hipoglicemiantes orais, agonistas do receptor do peptídeo 1 semelhante ao glucagon (GLP-1) injetáveis, insulina ou uma combinação desses fármacos.

Para alguns pacientes com diabetes, costuma-se administrar bloqueadores do sistema renina-angiotensina-aldosterona (inibidores da ECA ou bloqueadores dos receptores da angiotensina II), estatinas e ácido acetilsalicílico para evitar complicações.

Insulina

A insulina é necessária para todos os pacientes com diabetes mellitus tipo 1 que apresentarem cetoacidose sem ela; também é útil no tratamento de vários pacientes com diabetes mellitus do tipo 2.

A reposição de insulina no DM tipo 1 deve, idealmente, mimetizar a função das células beta das ilhotas pancreáticas utilizando 2 tipos de insulina para suprir as necessidades basais e prandiais (reposição fisiológica); essa estratégia exige muita atenção à alimentação e às atividades físicas, bem como ao momento e à dose de insulina aplicada.

Quando for necessário administrar insulina para os pacientes com DM tipo 2, muitas vezes pode-se alcançar o controle glicêmico com insulina basal combinada com hipoglicemiantes não insulínicos, embora a insulina prandial possa ser necessária para alguns pacientes.

Exceto quanto ao uso da insulina regular, administrada por via intravenosa nos pacientes hospitalizados, a insulina sempre deve ser administrada por via subcutânea. Recentemente, uma apresentação inalatória de insulina também foi disponibilizada.

Preparações de insulina

A maioria das preparações de insulina é, atualmente, composta de insulinas humanas recombinantes, praticamente eliminando as reações alérgicas ao fármaco, antes comuns, quando era extraída de fontes animais. Alguns análogos estão disponíveis. Esses análogos foram criados pela modificação das moléculas da insulina humana que alteram a velocidade da absorção e a duração de sua ação.

Os tipos de insulina costumam ser categorizados de acordo com o tempo de início e duração da ação (ver tabela Início, pico e duração da ação das preparações de insulina humana). Mas esses parâmetros variam nos e entre os pacientes, dependendo de diversos fatores (p. ex., local e técnica de aplicação, quantidade de gordura subcutânea, fluxo de sangue no local da injeção).

Tabela
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Início, pico e duração da ação das preparações de insulina humana*

Preparação da insulina

Início da ação

Pico da ação

Duração da ação

Ação rápida

Lispro, asparte, glulisina

5–15 minutos

45–75 minutos

3–5 h

Regular inalatória

< 15 minutos

50 minutos

2–3 h

Curta ação

Regular

30–60 minutos

2–4 h

6–8 h

Ação intermediária

NPH

Cerca de 2 h

4–12 h

18–26 h

U-500 regular

30 minutos

4–8 h

13–24 h

Ação prolongada

Glargina

3–4 h

Sem pico

24 h

Insulina glargina U-300

6 h

Sem pico

24 h

Detemir

1–2 h

Sem pico

14–24 h

Degludeca

1–2 h

Sem pico

> 40 h

Pré-misturas

70% NPH/30% regular

30–60 minutos

Duplo (NPH e R)

10–16 h

50% NPL/50% lispro

30–60 minutos

Duplo (NPL e lispro)

10–16 h

75% NPL/25% lispro

5–15 minutos

Duplo (NPL e lispro)

10–16 h

70% NPA/30% asparte

5–15 minutos

Duplo (NPA e asparte)

10–16 h

70% Degludeca/30% asparte

15 minutos

Duplo (degludeca/asparte)

> 40 h

*Os tempos são aproximados, considerando administração subcutânea, e podem variar com a técnica de injeção e os fatores que influenciam a absorção.

Lispro e asparte também estão disponíveis em fórmulas pré-misturadas com insulinas de ação intermediária.

NPH também existe na fórmula pré-misturada (NPH/regular).

NPA = asparte protamina neutra; NPH = protamina neutra Hagedorn; NPL = lispro protamina neutra.

As insulinas de ação rápida, como a lispro e a asparte, são rapidamente absorvidas porque a inversão dos pares de aminoácidos impede a associação da molécula de insulina a dímeros ou polímeros. Elas começam a reduzir a glicemia em 15 minutos, em geral, mas têm curta duração de ação (< 4 h). Essas insulinas são mais úteis durante as refeições para controlar os picos pós-prandiais de glicose no plasma. A insulina regular inalatória é uma insulina mais recente de ação rápida tomada com as refeições.

A insulina regular apresenta início de ação ligeiramente mais lento (30 a 60 minutos) do que lispro e asparte, mas duração mais longa (6 a 8 h). É a única forma de insulina aprovada para utilização IV.

Protamina neutra Hagedorn (NPH ou insulina isófana) tem ação intermediária; o início da ação ocorre 2 h após a injeção, o pico de efeito se dá 4 a 12 h após a injeção e a duração da ação é de 18 a 26 h. A insulina concentrada regular U-500 tem concentração máxima e duração de ação semelhantes (concentração máxima em 4 a 8 h; duração 13 a 24 h) e pode ser administrada 2 a 3 vezes ao dia.

As insulinas de ação prolongada, insulina glargina, insulina detemir e insulina U-300, ao contrário da NPH, não têm ação máxima discernível e provê um efeito basal constante por 24 h. A insulina degludeca (outra insulina de ação prolongada) tem uma duração de ação ainda maior, de mais de 40 h. É administrada uma vez/dia e, embora sejam necessários 3 dias até alcançar o estado de equilíbrio, a posologia é menos rígida.

As combinações de NPH e insulina regular e insulina lispro e NPL ( protamina lispro neutra ou uma forma da lispro modificada para agir como NPH) estão comercialmente disponíveis em preparações pré-misturadas (ver tabela Início, pico e duração da ação das preparações de insulina humana). Outras apresentações pré-misturadas são a NPA ( protamina asparte neutra ou uma forma de asparte modificada para agir como NPH) com insulina asparte e uma apresentação de degludeca e asparte pré-misturadas.

Os diferentes tipos de insulina podem ser misturados para injeção na mesma seringa, mas não devem ser pré-misturados em frascos, exceto pelo fabricante. Na ocasião, a mistura de insulinas pode alterar a velocidade de absorção das insulinas, produzindo efeitos variáveis e tornando o controle glicêmico menos previsível, em especial se misturadas > 1 hora antes da utilização. A insulina glargina nunca deve ser misturada a qualquer outra insulina.

Vários dispositivos de canetas de insulina estão disponíveis como alternativa ao frasco e às seringas convencionais. As canetas de insulina podem ser mais convenientes para a utilização longe de casa e podem ser preferíveis para pacientes com visão e/ou destreza manual limitadas. Aparelhos carregáveis para autoinjeção (para uso com seringa) podem ser úteis para pacientes que tenham medo de injeção; amplificadores de seringas estão disponíveis para pacientes com visão reduzida.

Bombas de insulina

As insulinas lispro, asparte e regular também podem ser administradas de forma contínua com uma bomba de insulina(1). A administração de insulina subcutânea por bomba de infusão contínua pode eliminar a necessidade de várias injeções por dia, oferecer o máximo de flexibilidade para os intervalos das refeições e reduzir de forma substancial a varação dos níveis da glicemia. As desvantagens incluem custo, falhas mecânicas provocando interrupção do suprimento de insulina e inconveniência de utilizar um dispositivo externo. Automonitoramento frequente e meticuloso e atenção rigorosa à função da bomba são necessários para a utilização segura e eficaz da bomba de insulina.

O primeiro sistema híbrido em alça fechada de administração de insulina já está disponível atualmente. Um sistema em alça fechada ou "pâncreas artificial" é aquele no qual um algoritmo é usado para calcular e fornecer automaticamente as doses de insulina através de uma bomba de insulina, com base nas informações obtidas por um monitor contínuo da glicemia. O sistema aprovado ainda exige informações do usuário para as doses em bolus.

Referência a bombas de insulina

  • Peters AL, Ahmann AJ, Battelino T, et al: Diabetes technology—Continuous subcutaneous insulin infusion therapy and continuous glucose monitoring in adults: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab.  101(11):3922-3937, 2016.

Complicações do tratamento com insulina

A complicação mais comum é

Complicações raras incluem

  • Reações alérgicas locais

  • Reação alérgica generalizada

  • Atrofia ou hipertrofia de gordura local

  • Autoanticorpos anti- insulina circulantes

Hipoglicemia é complicação mais comum do tratamento com insulina, que é mais frequente quando o paciente tenta obter um controle estrito da glicemia e chegar a níveis glicêmicos próximos aos normais. Os sintomas de hipoglicemia leve a moderada incluem cefaleia, sudorese, palpitação, tonturas, turvação da visão, agitação e confusão. Os sintomas de hipoglicemia mais grave incluem convulsões e perda de consciência. Nos idosos, a hipoglicemia pode causar sinais e sintomas semelhantes aos de um acidente vascular encefálico com afasia ou hemiparesia e tem maior probabilidade de causar um acidente vascular encefálico, infarto agudo do miocárdio e morte súbita. Pacientes com diabetes melito tipo 1 de longa data podem não perceber os episódios de hipoglicemia por não apresentarem mais os sintomas autonômicos (hipoglicemia despercebida).

Os pacientes devem ser ensinados a reconhecer os sintomas de hipoglicemia, que costumam responder com rapidez à ingestão de açúcar, incluindo balas, sucos e comprimidos de glicose. Tipicamente, deve-se ingerir 15 g de glicose ou sacarose. Os pacientes devem verificar seus níveis glicêmicos 15 minutos após a ingestão de glicose ou sacarose e ingerir um adicional de 15 g se o nível glicêmico não estiver > 80 mg/dL (4,4 mmol/L). Para pacientes inconscientes ou que não conseguem engolir, a hipoglicemia pode ser tratada imediatamente com glucagon (1 mg por via subcutânea ou IM) ou solução de glicose a 50% (50 mL IV) (25 g) seguida, se necessário, de infusão de glicose IV a 5 ou 10% para manter concentrações adequadas de glicose no plasma.

A hiperglicemia pode ocorrer após hipoglicemia por ingestão de excesso de açúcar ou em razão de a hipoglicemia causar um pico de hormônios contrarreguladores ( glucagon, adrenalina, cortisol, hormônio do crescimento). Uma dose de insulina muito alta ao deitar pode causar redução da glicemia e estimular uma resposta contrarregulatória, causando hiperglicemia matinal (fenômeno Somogyi). Uma causa mais comum de hiperglicemia matutina não explicada, entretanto, é a elevação do GH pela manhã (fenômeno do alvorecer). Nesse caso, a dose de insulina da noite deve ser elevada, substituída por uma preparação de ação mais prolongada ou injetada mais tarde.

A hipopotassemia pode ser causada por desvios intracelulares de potássio decorrentes da estimulação da bomba sódio-potássio induzida pela insulina, mas é rara. Hipopotassemia é mais comum em cenários de tratamento grave quando os depósitos corpóreos podem estar depletados e usa-se insulina IV.

Reações alérgicas no local de injeção de insulina são raras, em especial com o uso de insulinas humanas, mas ainda assim continuam a ocorrer em pacientes com alergia a látex, por conta da borracha natural contida nos êmbolos dos frascos. Podem causar dor imediata ou queimação seguida de eritema, prurido e enduração — a última, às vezes, persistindo por dias. A maioria das reações desaparece espontaneamente após semanas de injeção contínua e não requer tratamentos específicos, apesar de anti-histamínicos propiciarem alívio sintomático.

Reação alérgica generalizada é extremamente rara em insulinas humanas, mas pode ocorrer quando a insulina é reiniciada após um lapso no tratamento. Os sintomas ocorrem 30 minutos a 2 h após a injeção e incluem urticária, angioedema, prurido, broncoespasmo e anafilaxia. O tratamento com anti-histamínicos costuma ser suficiente, mas podem ser necessários adrenalina e glicocorticoides IV. Se o tratamento com insulina for necessário após uma reação alérgica generalizada, deve-se realizar teste cutâneo com painel de preparados de insulina purificados e dessensibilização.

Atrofia e hipertrofia de gordura no local de injeção são relativamente raras e parecem decorrer de reação imunitária a componente da preparação de insulina. Podem ser resolvidas com rodízio do local de aplicação da insulina.

Os autoanticorpos anti-insulina circulantes são causas raras da resistência à insulina. Esse tipo de resistência à insulina pode ser tratado com mudanças nas preparações de insulina (p. ex., de insulina animal para insulina humana) e pela administração de corticoides, se necessário.

Esquemas de tratamento com insulina para o diabetes tipo 1

Os esquemas de tratamento variam de divisão-mistura duas vezes ao dia (p. ex., insulinas em doses fracionadas de ação intermediária e rápida) a esquemas mais fisiológicos “basal-bolus" usando várias injeções diárias (p. ex., dose única fixa de ação prolongada - basal - e doses prandiais variáveis - bolus - de insulina de ação rápida) ou bomba de insulina. O tratamento intensivo, definido como monitoramento de glicose 4 vezes ao dia e injeção de insulina 3 vezes ao dia, ou infusão contínua de insulina, é mais eficaz que o tratamento convencional (1 a 2 injeções diárias de insulina, com ou sem monitoramento) para prevenir retinopatia diabética, nefropatia e neuropatia. Entretanto, o tratamento intensivo pode resultar em episódios mais frequentes de hipoglicemia e ganho ponderal e só costuma ser mais eficaz para os pacientes que possam e queiram assumir o seu tratamento.

Em geral, a maioria dos pacientes com diabetes melito tipo 1 pode inicar com uma dose total de 0,2 a 0,8 unidades/kg/dia de insulina. Pacientes obesos podem necessitar de doses maiores. A reposição fisiológica é feita com a administração de 40 a 60% da dose diária de insulina na forma de insulina de ação intermediária ou de ação prolongada para cobrir as necessidades basais, sendo o restante administrado na apresentação de ação rápida ou ultrarrápida para compensar os aumentos pós-prandiais. Essa estratégia é mais eficaz quando a dose de insulina de ação rápida ou ultrarrápida é ajustada ao nível da glicemia pré-prandial e o conteúdo previsto da alimentação. Um fator de correção, também conhecido como fator de sensibilidade à insulina, é a quantidade que 1 unidade de insulina diminui no nível de glicemia do paciente em 2 a 4 horas; frequentemente calcula-se esse fator usando a "regra 1.800" ao utilizar insulina de ação rápida para correção (1.800/dose diária total de insulina). Para a insulina regular, pode-se usar a "regra 1.500". A dose de correção (nível atual de glicose - nível alvo de glicose/fator de correção) é a dose de insulina que irá diminuir o nível da glicemia no intervalo desejado. Pode-se acrescentar essa dose de correção à dose prandial de insulina que é calculada pelo número de carboidratos em uma refeição, usando a proporção carboidrato: insulina (PCI). Com frequência calcula-se a PCI usando a "regra 500" (500/dose diária total).

Para ilustrar o cálculo de uma dose na hora do almoço, vamos pressupor o seguinte:

  • Dosagem da glicemia pré-prandial: 240 mg/dL (13,3 mmol/L)

  • Dose diária total de insulina: 30 unidades de insulina basal + 10 unidades de insulina em bolus por refeição = 60 unidades no total, por dia

  • Fator de correção (fator de sensibilidade à insulina): 1800/60 = 30 mg/dL/unidade (1,7 mEq/L/unit, ou 1,7 mmol/L)

  • Conteúdo estimado de carboidratos da próxima refeição: 50 g

  • Proporção de carboidrato: insulina (PCI): 500/60 = 8:1

  • Glicemia-alvo: 120 mg/dL (6,7 mmol/L)

Dose prandial de insulina = 50 g de carboidrato divididos por 8 g/unidade de insulina = 6 unidades

Dose de correção = (240 mg/dL - 120 mg/dL)/30 fator de correção = 4 unidades ([13,3 mmol/L - 6.7 mmol/L]/1,7 = 4)

Dose total antes dessa refeição = dose prandial + dose de correção = 6 + 4 = 10 unidades de insulina de ação rápida

Esse esquema fisiológico permite maior liberdade de estilo de vida, pois o paciente pode pular ou adiar o horário das refeições e se manter normoglicêmico. Essas recomendações são para iniciar o tratamento; depois, a escolha dos esquemas baseia-se na resposta fisiológica e nas preferências do paciente e do médico. Os fatores de sensibilidade e a proporção entre o carboidrato e a insulina precisam ser ajustados e modificados de acordo com a resposta do paciente às doses de insulina. Esse ajuste exige um trabalho em estreita colaboração com um especialista em diabetes.

Esquemas de insulina para o diabetes tipo 2

Os esquemas para o diabetes melito tipo 2 também podem variar. Em muitos pacientes, os níveis glicêmicos são controlados adequadamente com modificações do estilo de vida e hipoglicemiantes não insulínicos, mas deve-se acrescentar a insulina quando a glicemia permanecer sem controle adequado mesmo com a utilização de 3 fármacos. Apesar de incomum, a causa pode ser diabetes mellitus tipo 1 com início na idade adulta. A insulina deve substituir os hipoglicemiantes não insulínicos nas gestantes. A razão para a associação de tratamento é mais forte para o uso de insulina com biguanidas orais ou sensibilizadores de insulina. Os esquemas variam de uma única injeção/dia de insulin de ação longa ou intermediária (geralmente ao deitar) até esquemas com múltiplas doses, utilizados para pacientes com diabetes mellitus tipo 1. Em geral, o esquema mais simples e eficaz é o preferível. Em razão da resistência à insulina, alguns pacientes com diabetes mellitus tipo 2 precisam de altas doses (> 2 U/kg/dia). Uma complicação comum é o ganho de peso, atribuível à redução da perda de glicose na urina e à melhora da eficiência metabólica.

Hipoglicemiantes orais

Hipoglicemiantes orais (ver tabela Características dos anti-hiperglicemiantes orais e Algumas combinações de anti-hiperglicemiantes orais por classe) são a base do tratamento do diabetes melito tipo 2, junto com os agonistas do receptor de peptídeo 1 semelhante ao glucagon (GLP-1). Frequentemente deve-se acrescentar insulina quando 3 fármacos não conseguem fazer um controle glicêmico adequado. Os anti-hiperglicemiantes orais podem

  • Aumentar a secreção pancreática de insulina (secretagogos)

  • Sensibilizar os tecidos periféricos à ação da insulina (sensibilizadores)

  • Alterar a absorção gastrointestinal de glicose

  • Aumento da glicosúria

Fármacos com diferentes mecanismos de ação podem ser sinérgicos.

Tabela
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Características dos anti-hiperglicemiantes orais

Nome genérico

Dosagem diária

Duração da ação

Comentários

Aceto-hexamida*

250 mg, uma vez ao dia — 750 mg bid

12–24 h

Não está mais disponível nos EUA

Clorpropamida*

100 mg, uma vez ao dia — 750 mg, uma vez ao dia

24–36 h

Clorpropamida: pode causar hiponatremia e rubor após ingestão de álcool

Tolazamida*

100 mg, uma vez ao dia — 500 mg bid

14–16 h

Não está mais disponível nos EUA

Tolbutamida*

250 mg, uma vez ao dia — 1.500 mg bid

12 h

Gliburida, liberação regular

1,25 mg, uma vez ao dia — 10 mg bid

12–24 h

Glipizida e gliburida: nenhuma evidência de aumento da eficácia com doses acima de 10 mg/dia.

Gliburida micronizada

0,75 mg, uma vez ao dia — 6 mg bid

12–24 h

Glipizida, liberação regular

2,5 mg, uma vez ao dia — 20 mg bid

12–24 h

Glipizida, liberação prolongada

2,5–20 mg, uma vez ao dia

24 h

Glimepirida

1–8 mg, uma vez ao dia

24 h

Secretagogos de insulina: curta ação

Aumentam a secreção de insulina nas células beta das ilhotas pancreáticas

Podem ser utilizadas isoladamente ou associadas a outros fármacos orais e insulina.

Nateglinida

60–120 mg tid com as refeições

3–4 h

Repaglinida

0,5–4 mg tid com as refeições

3–4 h

Sensibilizadores à insulina: biguanidas

Aumentam a supressão hepática de produção de glicose pela insulina

Podem ser utilizadas isoladamente ou associadas a outros fármacos orais e insulin

Principais efeitos adversos: acidose láctica (rara)

Contraindicada para os pacientes de risco, como aqueles com insuficiência renal, acidose metabólica, hipóxia, alcoolismo ou desidratação

Não causam hipoglicemia

Outros efeitos adversos: problemas GI (diarreia, náuseas, dor), má absorção de vitamina B12

Potencializa a perda ponderal

Metformina, liberação regular

500 mg, uma vez ao dia — 1.250 mg bid

6–10 h

Metformina, liberação prolongada

500 mg — 2 g, uma vez ao dia

24 h

Sensibilizadores à insulina: tiazolidinedionas

Aumentam a supressão hepática de produção de glicose pela insulina

Podem ser utilizadas isoladamente ou associadas a outros fármacos orais e insulina.

Principais efeitos adversos: ganho de peso, retenção de líquidos, anemia (leve)

Hepatotoxicidade é rara, mas é necessário monitoramento da função hepática

Pioglitazona

15–45 mg, uma vez ao dia

24 h

Pioglitazona: pode aumentar o risco de câncer de bexiga, insuficiência cardíaca e fraturas

Rosiglitazona

2–8 mg, uma vez ao dia

24 h

Rosiglitazona: pode aumentar o LDL e o risco de insuficiência cardíaca, angina, infarto do miocárdio, acidente vascular encefálico e fraturas

Inibidores da alfa-glicosidase

Inibidores de enzimas intestinais

Utilizados como monoterapia ou tratamento associado com outros fármacos orais ou insulina para reduzir as concentrações pós-prandiais de glicose

Devem ser ingeridos com a primeira porção de alimentos

Efeitos adversos gastrointestinais (flatulência, diarreia e distensão) são comuns, mas podem ser reduzidos ao longo do tempo

Iniciar com pequenas doses (25 mg/dia) e gradualmente titular durante várias semanas

Acarbose

25–100 mg tid com as refeições

6–10 h

Miglitol

25–100 mg tid com as refeições

6–10 h

Inibidores de dipeptidil peptidase-4 (DPP4)

Alogliptina

6,25–25 mg, uma vez/dia

24 h

Pode-se usar todos os inibidores de DPP-4 na insuficiência renal moderada a grave. Todas, exceto a linagliptina, requerem ajuste da dose pela TFGe.

Bem tolerados, mas só promovem em pequenas melhoras na hemoglobina A1C.

Risco ligeiramente maior de pancreatite observado em vários estudos

Linagliptina

5 mg, uma vez ao dia

24 h

Sitagliptina

2,5–5 mg uma vez ao dia

24 h

Saxagliptina

25–100 mg uma vez ao dia

24 h

Inibidores do cotransportador de sódio-glicose 2 (SGLT2)

Canaglifozina

100 ou 300 mg, 1 vez ao dia

24 h

Os inibidores de SGLT-2 podem causar gangrena de Fournier, perda ponderal, hipotensão ortostática, infecção fúngica e infecções do trato urinário

Usar com cautela nos idosos e nos pacientes com insuficiência renal.

Possível aumento no risco de cetoacidose diabética

A canagliflozina está associada a maior risco de amputação de membros.

A empagliflozina pode ter benefícios cardiovasculares.

Dapagliflozina

5–10 mg, uma vez ao dia

24 h

Empagliflozin

10–25 mg por dia

24 h

Ertugliflozina

5–15 mg/dia

24 h

*Sulfonilureias de 1ª geração.

Sulfonilureias de 2ª geração.

Tabela
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Algumas combinações de anti-hiperglicemiantes orais por classe

Fármacos

Potências disponíveis (mg/mg)

Sulfonilureia/biguanida

Glipizida/metformina

2,5/250, 2,5/500, 5/500

Gliburida/metformina

1,25/250, 2,5/500, 5/500

Repaglinida e/ou metformina

1/500, 2/500

Tiazolidinediona/biguanida

Pioglitazona/metformina

15/500, 15/850

Rosiglitazona/metformina

1/500, 2/500, 4/500, 2/1.000, 4/1.000

Tiazolidinediona/sulfonilureia

Pioglitazona/glimepirida

30/2, 30/4

Rosiglitazona/glimepirida

4/1, 4/2, 4/4

Inibidor de didpeptidil peptidase-4/biguanida

Linagliptina/metformina

2,5/500, 2,5/850, 2,5/1000

Saxagliptina/metformina, liberação prolongada

5/1000, 5/500, 2.5/1000

Sitagliptina/metformina

50/500, 50/1.000

Saxagliptina/metformina de liberação prolongada

50/500, 50/1000, 100/1000

Metformina/SGLT-2 na inibição

Canagliflozina/metformina

50/500, 50/1000, 150/500, 150/1000

Dapagliflozina/metformina, liberação prolongada

5/500, 5/1000, 12,5/500, 12,5/1000

Empagliflozina/metformina

5/500, 5/1000, 12,5/500 12,5/1000

Ertugliflozina/metformina

2,5/500, 2,5/1000, 7,5/500, 7,5/1000

Inibidor de DPP-4/inibidor de SGLT-2

Empagliflozina/linagliptina

10/5, 25/5

Ertugliflozina/sitagliptina

5/100, 15/100

Sulfonilureias

As sulfonilureias são secretagogos de insulina. Diminuem a glicose plasmática estimulando a secreção de insulina pelas células beta das ilhotas pancreáticas e podem, secundariamente, melhorar a função periférica e a sensibilidade hepática à insulina reduzindo a toxicidade da glicose. Os fármacos de primeira geração (ver tabela Combinações de anti-hiperglicemiantes orais por classe) têm maior probabilidade de apresentar efeitos adversos e são usados com menos frequência. Todas as sulfonilureias promovem hiperinsulinemia e ganho de peso de 2 a 5 kg, o que, ao longo do tempo, pode potencializar a resistência à insulina e limitar sua utilidade. Todas também podem causar hipoglicemia. Os fatores de risco incluem idade > 65 anos, utilização de fármacos de ação prolongada (em especial clorpropamida, gliburida, glipizida), alimentação e exercícios erráticos e insuficiência renal ou hepática.

A hipoglicemia causada por fármacos de ação prolongada pode persistir por dias após a interrupção do tratamento, ocasionalmente causa incapacidades neurológicas permanentes e pode ser fatal. Por esse motivo, alguns médicos internam os pacientes hipoglicêmicos, em especial os idosos. A clorpropamida também causa a síndrome de secreção inapropriada de ADH. A maioria dos pacientes que utiliza sulfonilureias em monoterapia acaba precisando de outros fármacos para atingir uma glicemia normal, o que sugere que as sulfonilureias podem exaurir a função das células beta. Entretanto, a piora da secreção de insulina e a resistência à insulina provavelmente são mais características do próprio diabetes melito do que dos fármacos utilizados para a doença.

Secretagogos de insulina de ação rápida

Os secretagogos de insulina de ação rápida (repaglinida, nateglinida) estimulam a secreção da insulina de forma semelhante às sulfonilureias. Entretanto, apresentam ação mais rápida e podem estimular mais a secreção de insulina durante as refeições do que em outras ocasiões. Assim, podem ser especialmente eficazes para redução da hiperglicemia pós-prandial e parecem causar menor risco de hipoglicemia. Pode ocorrer ganho de peso, embora aparentemente menos com as sulfonilureias. Pacientes que não responderam a outras classes de fármacos orais (p. ex., sulfonilureias, metformina) provavelmente não responderão a esses fármacos.

Biguanidas

Biguanidas reduzem a glicemia plasmática por diminuírem a produção hepática de glicose (gliconeogênese e glicogenólise). São consideradas sensibilizadoras periféricas à insulina, mas seu estímulo sobre a captação periférica de glicose pode ser simplesmente resultado de redução de glicose decorrente de seus efeitos hepáticos. As biguanidas também diminuem os níveis de lipídios e podem diminuir a absorção de nutrientes no trato gastrointestinal, aumentar a sensibilidade das células beta das ilhotas pancreáticas à glicose circulante e reduzir as concentrações do inibidor do ativador de plasminogênio 1 e, dessa forma, exercer efeito antitrombótico. A metformina é a única biguanida comercialmente disponível nos EUA. É quase tão eficaz quanto as sulfonilureias na redução da glicose plasmática, raramente causa hipoglicemia e pode ser utilizada com segurança com outros fármacos e insulina. Além disso, a metformina não causa ganho de peso e pode até promover perda ponderal por suprimir o apetite. Entretanto, o fármaco costuma causar efeitos gastrointestinais adversos (p. ex., dispepsia, diarreia), que, para a maioria das pessoas, desaparecem com o tempo. De modo menos comum, a metformina causa má absorção de vitamina B12, mas é rara a anemia clinicamente significativa.

A contribuição da metformina para a acidose láctica potencialmente fatal é muito rara, mas acredita-se que este fármaco seja contraindicado para os pacientes com risco de acidemia (como aqueles com insuficiência renal importante, hipóxia ou doença respiratória grave, alcoolismo, outras formas de acidose metabólica ou desidratação). O fármaco deve ser suspenso durante cirurgias, administração de contrastes IV e qualquer doença grave. Várias pessoas recebendo monotratamento com metformina eventualmente necessitam de outro fármaco.

Tiazolidinedionas

Tiazolidinedionas (TZD) diminuem a resistência periférica à insulina (sensibilizador à insulina), mas seu mecanismo específico de ação não é bem compreendido. O fármaco se liga a um receptor nuclear primário presente nas células adiposas [receptor ativado por proliferadores do peroxissoma gama (PPAR-γγ)] que está envolvido na transcrição dos genes que regulam o metabolismo da glicose e dos lipídios. As TZD também aumentam as concentrações de HDL, reduzem triglicerídios e podem apresentar efeitos anti-inflamatórios e antiateroscleróticos. São tão eficazes quanto as sulfonilureias e a metformina na redução da HbA1C. As tiazolidinedionas podem ser benéficas no tratamento da esteatose hepática não alcoólica (EHNA).

Apesar de uma TZD (troglitazona) causar insuficiência hepática aguda, os fármacos atualmente disponíveis não apresentam hepatotoxicidade comprovada. Entretanto, recomenda-se monitoramento periódico da função hepática. As TZD podem causar edema periférico, especialmente em pacientes que usam insulina, e podem agravar a insuficiência cardíaca em pacientes suscetíveis. O ganho de peso, decorrente do aumento da massa de tecido adiposo, é comum e pode ser substancial (> 10 kg) em alguns pacientes. A rasiglitazona pode aumentar o risco de insuficiência cardíaca, angina, infarto do miocárdio, acidente vascular encefálico e fraturas. A pioglitazona pode aumentar o risco de câncer de bexiga (embora os dados sejam conflitantes), insuficiência cardíaca e fraturas.

Inibidores da alfa-glicosidase

Os inibidores da alfa-glicosidase inibem competitivamente enzimas intestinais que hidrolisam os carboidratos da alimentação; os carboidratos são digeridos e absorvidos mais lentamente, reduzindo assim as concentrações pós-prandiais de glicose. Os inibidores de alfa-glicosidase são menos eficazes que outros fármacos orais na redução da glicose plasmática e os pacientes geralmente interrompem sua utilização por apresentarem dispepsia, flatulência e diarreia. Contudo, esses fármacos são seguros sob outros aspectos e podem ser usados em associação a todas as outras fármacos orais e insulina.

Inibidores da dipeptidil peptidase 4

Os inibidores da dipeptidil peptidase 4 (p. ex., alogliptina, linagliptina, saxagliptina, sitagliptina) prolongam ação do peptídio semelhante ao glucagon 1 (GLP-1) endógeno inibindo a enzima dipeptidil peptidase 4 (DPP-4), que participa da decomposição do GLP-1. Ocorre ligeiro aumento do risco de pancreatite com os inibidores da DPP-4, mas afora isso, estes são considerados seguros e bem tolerados. A diminuição da HbA1C é discreta com os inibidores de DPP-4.

Inibidores do cotransportador de sódio-glicose 2

Os inibidores do cotransportador de sódio-glicose 2 (SGLT2) (canaglifozina, dapagliflozina e empagliflozina) inibem o SGLT2 no túbulo proximal do rim, o que bloqueia a reabsorção da glicose causando, assim, glicosúria e diminuindo a glicemia. Os inibidores de SGLT2 também podem causar perda ponderal modesta e diminuir a pressão arterial. A empagliflozina mostrou reduzir os eventos cardiovasculares nos pacientes diabéticos com alto risco de doença cardiovascular.

Os efeitos colaterais mais comuns são as infecções geniturinárias, sobretudo as infecções fúngicas. Também podem ocorrer sinais e sintomas de hipotensão ortostática. Houve relatos de cetoacidose diabética em pacientes com DM tipo 1 e tipo 2.

Agonista da dopamina

A bromocriptina é um agonista da dopamina que reduz a HbA1C em cerca de 0,5% por meio de um mecanismo desconhecido. Embora aprovado para diabetes tipo 2, não é costuma ser utilizado devido aos potenciais efeitos adversos.

Hipoglicemiantes injetáveis

Os hipoglicemiantes injetáveis, além de insulina, são os agonistas do receptor de peptídeo 1 do tipo glucagon (GLP-1) e o análogo da amilina, pranlintida (ver tabela Características dos fármacos injetáveis não insulina anti-hiperglicêmicos). Esses fármacos são utilizados em associação com outros anti-hiperglicemiantes.

Receptor de agonistas do peptídio semelhante ao glucagon-1 (GLP-1)

Os agonistas de GLP-1, [exenatida, (hormônio incretina) liraglutida, dulaglutida, albiglutida] aumentam a secreção de insulina dependente da glicose e desaceleram o esvaziamento gástrico. Os agonistas de GLP-1 também pode reduzir o apetite, promover perda ponderal e estimular a proliferação das células beta das ilhotas pancreáticas. Há apresentações disponíveis para administração uma vez/dia, duas vezes ao dia e semanal. Os efeitos adversos mais comuns dos agonistas do GLP-1 são gastrointestinais, sobretudo náuseas e vômitos. Os agonistas de GLP-1 também causam ligeiro aumento do risco de pancreatite. São contraindicados para os pacientes com história pessoal ou familiar de câncer tireoidiano medular porque houve maior risco desse tipo de câncer ocorreu nos testes com roedores.

Análogo de amilina

O análogo da amilina, pranlintida, mimetiza a amilina, hormônio das células beta das ilhotas pancreáticas que ajuda a regular as concentrações da glicemia pós-prandial. O pranlintide suprime a secreção pós-prandial de glucagon, retarda o esvaziamento gástrico e promove a saciedade. É administrado por injeção e utilizado em associação à insulina nas refeições. Os pacientes com diabetes tipo 1 recebem entre 30 e 60 mcg por via subcutânea antes das refeições; aqueles com diabetes tipo 2, 120 mcg.

Tabela
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Características das drogas injetáveis não insulina anti-hiperglicêmicos

Nome genérico

Dosagem diária

Duração da ação

Comentários

Agonistas do receptor do peptídeo 1 semelhante ao glucagon-1 (GLP-1)

Albiglutide

30 ou 50 mg por via subcutânea uma vez por semana

7 dias

Baixo risco de hipoglicemia; pode promover perda ponderal modesta

Aumenta o risco de pancreatite

Tumores de células C da tireoide (carcinoma medular) observado em roedores

A apresentação semanal pode causar menos efeitos adversos gastrintestinais. Quando administrada uma vez ao dia ou bid, a menor dose inicial pode minimizar as náuseas

A liraglutida também vem associada a uma caneta com insulina degludeca.

A lixisenatida também está disponível em uma caneta combinada com insulina glargina.

A semaglutida está associada a maior progressão da retinopatia diabética.

Dulaglutide

0,75 mg ou 1,5 mg por via subcutânea uma vez por semana

7 dias

Exenatide

5 ou 10 mcg, por via subcutânea bid, antes das refeições

4–6 h

Exenatida, 1 vez/semana

2 mg, por via subcutânea, 1 vez/semana

7 dias

Liraglutide

1,2–1,8 mg, por via subcutânea, uma vez ao dia

24 h

Lixisenatida

10 mcg ou 20 mcg por via subcutânea uma vez ao dia

24 h

Semaglutida

0,25 mg, 0,5 mg ou 1 mg, 1 vez/semana

7 dias

Análogo de amilina

Pranlintide

Para diabetes mellitus tipo 1: 30–60 mcg, por via subcutânea, antes das refeições

Para diabetes mellitus tipo 2: 120 mcg, por via subcutânea, antes das refeições

2–4 h

Para ser utilizado associado a insulina, mas injetado utilizando uma seringa separada

Pode ser necessário ajuste da dose de insulina para evitar hipoglicemia

Náuseas são comuns mas diminuem com o tempo

Pode promover perda ponderal modesta

Terapia farmacológica adjunta para diabetes

As medidas farmacológicas para prevenir ou tratar as complicações do diabetes melito (1) são fundamentais, sendo que

  • Inibidores da ECA ou bloqueadores do receptor da angiotensina II (ARBs)

  • Ácido acetilsalicílico

  • Estatinas

Os inibidores da ECA ou os bloqueadores de receptor da angiotensina II são indicados para os pacientes com evidências de nefropatia diabética precoce (albuminúria), mesmo na ausência de hipertensão, e são uma boa opção para o tratamento da hipertensão de diabéticos que ainda não apresentam alterações renais.

Os inibidores da ECA também previnem eventos cardiovasculares nos pacientes com diabetes melito.

Ácido acetilsalicílico na dose de 81 a 325 mg/dia fornece proteção cardiovascular. Em particular, deve-se usar ácido acetilsalicílico em diabéticos com risco em 10 anos de doença cardiovascular aterosclerótica (DCVAS) ≥ 10% e em alguns pacientes com diabetes com risco em 10 anos de DCVAS intermediário (5 a 10%).

Estatinas são atualmente recomendada pela diretrizes do American College American Heart/American College of Cardiology para todos os pacientes diabéticos de 40 a 75 anos de idade. Usa-se tratamento de intensidade moderada a alta e não há níveis de lipídios alvo (ver tabela Estatinas para prevenção de DCVAS em Dislipidemia). Para pacientes < 40 ou > 75 anos, as estatinas são dadas com base na avaliação individual da razão risco:benefício e preferência do paciente. Os pacientes com diabetes melito tipo 2 tendem a apresentar altas concentrações de triglicerídeos, LDL e baixas concentrações de HDL, e devem receber tratamento agressivo.

Referência sobre terapia farmacológica adjuntiva

  • 1. Fox CS, Golden SH, Anderson C, et al: AHA/ADA Scientific Statement: Update on prevention of cardiovascular disease in adults with type 2 diabetes mellitus in light of recent evidence. Circulation 132: 691–718, 2015.

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