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Artrite reumatoide

Por

Apostolos Kontzias

, MD, Stony Brook University School of Medicine

Última modificação do conteúdo dez 2018
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Artrite reumatoide é uma doença crônica autoimune sistêmica que envolve principalmente as articulações. A artrite reumatoide produz lesões mediadas por citocinas, quimiocinas e metaloproteases. As articulações periféricas (p. ex., punhos, articulações metacarpofalangianas) encontram-se simetricamente inflamadas, quase sempre resultando na destruição progressiva das estruturas articulares, geralmente acompanhada de sintomas sistêmicos. O diagnóstico requer critérios clínicos, laboratoriais e radiológicos específicos. O tratamento envolve fármacos, medidas fisioterapêuticas e, algumas vezes, cirurgia. Os fármacos antirreumáticos modificadores da doença ajudam a controlar os sintomas e diminuir a progressão da doença.

A artrite reumatoide afeta cerca de 1% da população. As mulheres são afetadas 2 a 3 vezes mais que homens. O início da doença pode ser em qualquer idade, mais frequentemente entre 35 e 50 anos de idade, mas pode ter inicio durante a infância. Ver Artrite Idiopática Juvenil.

Etiologia

Embora a artrite reumatoide envolva reações autoimunes, a causa precisa é desconhecida e muitos fatores podem contribuir. Predisposição genética foi identificada na população branca, localizada como epítopo no lócus HLA-DR β1 da classe II de antígenos com histocompatibilidade. Considera-se que fatores ambientais desconhecidos ou não confirmados (p. ex., infecções virais ou tabagismo) desempenhem algum papel em desencadear e manter o processo inflamatório articular.

Fisiopatologia

Anormalidades imunológicas proeminentes incluem complexos imunes produzidos pelas células da membrana sinovial nos vasos sanguíneos inflamados. [As células plasmáticas produzem anticorpos (p. ex., fator reumatoide [FR], anticorpos antipeptídios citrulinados cíclicos [anti-CCP]) que contribuem para esses complexos, mas a artrite erosiva pode ocorrer na ausência deles. Os macrófagos também migram para a sinóvia na fase inicial da doença; o aumento dos macrófagos, derivados das células da membrana, é proeminente ao longo da inflamação do vaso. Os linfócitos que infiltram o tecido sinovial são, primariamente, linfócitos T CD4+. Macrófagos e linfócitos produzem citocinas e quimiocinas pró-inflamatórias (p. ex., FNT-alfa, fator estimulante de colônia de macrófagos e granulócitos [GM-CSF, do inglês Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor], várias interleucinas [IL], interferon-gama) na sinóvia. A liberação de mediadores inflamatórios e de várias enzimas contribui para as manifestações sistêmicas e articulares da artrite reumatoide, como a destruição cartilaginosa e óssea.

Na artrite reumatoide soropositiva, evidências cumulativas sugerem que os anticorpos anti-CCP aparecem muito antes de quaisquer sinais flogísticos (1). Além disso, os anticorpos anticarbamilados (anti-CarP) (2) preveem mais a progressão radiológica nos pacientes com artrite reumatoide e anti-CCP negativo. A progressão para artrite reumatoide na fase pré-clínica depende da disseminação dos epítopos de autoanticorpos nos quais há respostas imunitárias à liberação de autoantígenos com inflamação subsequente (3).

Nas articulações cronicamente afetadas, a membrana sinovial, normalmente delicada e fina, se prolifera, se espessa e desenvolve várias pregas vilosas. As células de revestimento da membrana sinovial produzem vários materiais, como a colagenase e a estromelisina, que contribuem para a destruição da cartilagem, e a IL-1 e o FNT-alfa, que estimulam a destruição da cartilagem, a absorção óssea mediada pelos osteoclastos, a inflamação sinovial e as prostaglandinas (que potencializam a inflamação). Depósito de fibrina, fibrose e necrose e também estão presentes. Por meio desses mediadores inflamatórios, o tecido sinovial hiperplásico (pannus) provoca erosão de cartilagem, osso subcondral, cápsula articular e ligamentos. Em média, os linfócitos polimorfonucleares compõem 60% da contagem de leucócitos no líquido sinovial.

Os nódulos reumáticos se desenvolvem em cerca de 30% dos pacientes com artrite reumatoide. Eles são granulomas, com área central necrótica, circundados por macrófagos histiocíticos, todos envelopados por linfócitos, células plasmáticas e fibroblastos. Os nódulos e a vasculite também podem se desenvolver em muitos órgãos viscerais.

Referências sobre fisiopatologia

Sinais e sintomas

O início da artrite reumatoide geralmente é insidioso, começando com sintomas sistêmicos e articulares. Os sintomas sistêmicos incluem: rigidez matutina das articulações afetadas, fadiga generalizada à tarde e mal-estar, anorexia, fraqueza geral e, ocasionalmente, febre baixa. Os sintomas articulares incluem dor, edema e rigidez. Ocasionalmente, a doença tem início súbito, simulando uma síndrome viral aguda.

A doença progride mais rapidamente durante os primeiros 6 anos, particularmente no primeiro ano; 80% dos pacientes desenvolvem alguma anormalidade articular permanente no período de 10 anos. O curso da doença é imprevisível para cada paciente.

Sintomas articulares são caracteristicamente simétricos. Geralmente, a rigidez dura > 60 minutos após se levantar pela manhã, mas pode ocorrer após qualquer inatividade prolongada (chamada gelificação). As articulações envolvidas tornam-se sensíveis, com eritema, hipertermia, edema e limitação dos movimentos. As principais articulações envolvidas incluem:

  • Punho e articulações metacarpofalangianas do indicador e dedo médio (as mais comumente envolvidas)

  • Articulações interfalangianas proximais

  • Articulações metatarsofalangianas

  • Ombros

  • Cotovelos

  • Quadris

  • Joelhos

  • Tornozelos

Entretanto, praticamente qualquer articulação, exceto as articulações interfalangianas distais (IFDs), podem estar envolvidas. O esqueleto axial raramente é envolvido, com exceção da coluna cervical. O espessamento sinovial é detectável. As articulações normalmente são mantidas em flexão para minimizar a dor, o que pode resultar em distensão capsular.

As deformidades fixas, particularmente as contraturas de flexão, podem evoluir rapidamente; o desvio ulnar dos quirodáctilos com deslizamento dos tendões extensores das articulações metacarpofalangianas é típico, assim como as deformidades em pescoço de cisne e deformidades em botoeira ( Deformidades em pescoço de cisne e em botoeira). Também pode haver instabilidade articular decorrente do estiramento da cápsula articular. A síndrome do túnel do carpo pode ser resultante de uma sinovite do punho que pressiona o nervo mediano. Cistos poplíteos (Baker) podem se desenvolver, produzindo edema e sensibilidade na panturrilha, sugestiva de trombose venosa profunda.

Deformidades em pescoço de cisne e em botoeira

Deformidades em pescoço de cisne e em botoeira

Manifestações extra-articulares

Os nódulos reumatoides subcutâneos geralmente não são um sinal inicial, mas eventualmente se desenvolvem em até 30% dos pacientes, geralmente em locais de pressão e irritação crônicas (p. ex., superfície extensora do antebraço, articulações metacarpofalangianas, occipíital). Nódulos viscerais (p. ex., nódulos pulmonares), geralmente assintomáticos, ocorrem na artrite reumatoide grave. Os nódulos pulmonares da artrite reumatoide não podem ser diferenciados dos nódulos pulmonares de outra etiologia sem biópsia.

Outros sinais extra-articulares incluem vasculite, a qual causa úlceras no membro inferior ou mononeurite múltipla, derrames pleurais ou pericárdicos, infiltrado ou fibrose pulmonar, pericardite, miocardite, linfadenopatia, síndrome de Felty e de Sjögren, escleromalácia e episclerite. O envolvimento da coluna cervical pode produzir subluxação atlantoaxial e compressão da coluna; a subluxação pode piorar com a extensão do pescoço (p. ex., durante entubação endotraqueal). Vale observar que a instabilidade da coluna cervical costuma ser assintomática.

Exemplos de nódulos reumatoides

Diagnóstico

  • Critérios clínicos

  • Fator reumatoide (FR) sérico, anti-CCP e VHS ou proteína C reativa (CRP)

  • Radiografias

A artrite reumatoide deve ser suspeitada em pacientes com artrite poliarticular e artrite simétrica, particularmente se os punhos e a 2ª e 3ª articulações metacarpofalangianas estiverem envolvidos. Os critérios de classificação servem como um guia para firmar o diagnóstico da artrite reumatoide e são úteis para a definição de populações de tratamento padronizado para fins de estudo. Os critérios abrangem resultados de exames laboratoriais de fator reumatoide, anti-CCP e VHS ou CRP (ver tabela Critérios de classificação da artrite reumatoide). Outras causas de poliartrite simétrica, particularmente hepatite C, devem ser excluídas. Os pacientes devem fazer o teste de FR, radiografia de mãos e punhos e uma base radiológica das articulações afetadas para documentar mudanças erosivas. Para os pacientes que apresentam sintomas lombares proeminentes, convém investigar diagnósticos alternativos.

Tabela
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Critérios de classificação da artrite reumatoide a

Achados

Classificação

Critérios de avaliação:

  • Pelo menos 1 articulação com sinovite clínica definida (edema)

  • Sinovite que não é melhor explicada por outra doença

Critérios de classificação da artrite reumatoide são um algoritmo baseado em uma pontuação. Os pontos das categorias A—D são somados; é necessário obter uma pontuação ≥ 6 6 (maior total possível = 10) para fazer o diagnóstico definitivo de AR.a

A. Comprometimento articularb

1 grande articulaçãoc

0

2 - 10 grandes articulações

1

1 - 3 pequenas articulaçõesd (com ou sem comprometimento das grandes articulações)

2

4 - 10 pequenas articulações (com ou sem comprometimento das grandes articulações)

3

> 10 articulaçõese (pelo menos 1 pequena articulação)

5

B. Sorologia (pelo menos 1 resultado do teste é necessário para a classificação)

FR negativo e anti-CCP negativo

0

FR baixo-positivof ou anti-CCP baixo-positivo

2

FR alto-positivog ou anti-CCP alto-positivo

3

C. Reagentes de fase aguda (pelo menos 1 resultado do teste é necessário para a classificação)

CRP normal e VHS normal

0

CRP alterada ou VHS alterada

1

D. Duração dos sintomas (com base nas queixas do paciente)

< 6 semanas

0

≥ 6 semanas

1

aPacientes com uma pontuação abaixo de 6 podem ser reavaliados; eles podem cumprir os critérios de AR cumulativamente ao longo do tempo.

bArticulações interfalangianas distais, primeiras articulações carpometacárpica e primeiras articulações metatarsofalangianas são excluídas da avaliação.

cGrandes articulações são os ombros, os cotovelos, o quadril, os joelhos e os tornozelos.

dPequenas articulações são as articulações metacarpofalangianas, as articulações interfalangianas proximais, articulações metatarsofalangianas 2 a 5, articulações interfalangianas do polegar e punho.

eEssas articulações podem incluir outras articulações não especificamente listadas em outros lugares (p. ex., temporomandibular, acromioclavicular, esternoclavicular).

fBaixo positivo indica níveis entre 1 e 3 vezes o limite normal superior

gAlto positivo indica níveis de pelo menos 3 vezes o limite normal superior

Anti-CCP = anticorpos de proteína anticitrulinada; CRP = proteína C reativa; FR = fator reumatoide.

Adaptado de Aletaha D, Neogi T, Silman AJ, et al: 2010 Rheumatoid arthritis classification criteria: An American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism collaborative initiative. Arthritis Rheum 62 (9):2569–2581, 2010.

FRs e anticorpos antigamaglobulina humana estão presentes em cerca de 70% dos pacientes com artrite reumatoide. Entretanto, o FR, geralmente em baixos títulos (os níveis podem variar entre um laboratório e outro), ocorre nos pacientes com outras doenças, como outras doenças do tecido conjuntivo (p. ex., lupus eritematoso sistêmico), doenças granulomatosas, infecções crônicas (p. ex., hepatite viral, endocardite bacteriana, tuberculose) e câncer. Baixos valores de FR também podem ocorrer em 3% da população geralmentee em 20% dos idosos. Podem ocorrer títulos muito elevados de FR nos pacientes com infecção por hepatite C e, às vezes, em pacientes com outras infecções crônicas. Altos títulos de FR medido pela aglutinação de látex > 1:80 ou um teste anti-CCP positivo embasa o diagnósticos de artrite reumatoide no quadro clínico apropriado, mas deve-se excluir outras causas.

Os anticorpos antipeptídios citrulinados cíclicos (anti-CCP, anticyclic citrullinated peptide) têm alta especificidade (90%) e sensibilidade (cerca de 77 a 86%) para artrite reumatoide e, como FR, predizem um prognóstico pior. Valores de FR e anti-CCP não flutuam com a atividade da doença. Anticorpos anti-CCP estão notavelmente ausentes nos pacientes com hepatite C com títulos de fator reumatoide positivo.

Radiografia mostra somente edema nos tecidos moles durante os primeiros meses da doença. Em seguida, osteoporose periarticular, estreitamento e erosões marginais do espaço articular (cartilagem articular) podem tornar-se visíveis. As erosões se desenvolvem com frequência no primeiro ano, mas podem ocorrer em qualquer momento. A ressonância magnética (RM) parece ser mais sensível e detecta erosões e inflamação articular no início. Além disso, anormalidades do osso subcondral (p. ex., lesões e edema na medula) ao redor do joelho sugerem doença progressiva.

Se for diagnosticada artrite reumatoide, testes adicionais ajudam a detectar complicações e anormalidades inesperadas. O hemograma com diferencial deve ser obtido. Anemia normocrômica-normocítica (ou levemente hipocrômica) ocorre em 80% dos pacientes; a hemoglobina geralmenteé > 10 g/dL. Se a hemoglobina for 10 g/dL, a associação com deficiência de ferro ou outras causas de anemia deve ser considerada. A neutropenia ocorre em 1 a 2% dos casos, frequentemente com esplenomegalia (síndrome de Felty). Os reagentes da fase aguda (p. ex., trombocitose, VHS alta e níveis de proteína C reativa) refletem atividade da doença. Uma leve hipergamaglobulinemia policlonal ocorre com frequência. A VHS está elevado em 90% dos pacientes com a doença ativa.

As dosagens validadas de atividade da doença são a pontuação DAS-28 de atividade da doença na artrite reumatoide e o índice de atividade clínica da doença na artrite reumatoide.

O exame do líquido sinovial é necessário em qualquer nova evolução da artrite ou com derrame sinovial para descartar outros distúrbios e diferenciar a artrite reumatoide de outras artrites inflamatórias (p. ex., artrite séptica e artrite induzida por cristais). Na artrite reumatoide, durante a vigência da inflamação articular, o líquido sinovial é turvo, amarelado e estéril, e geralmente tem de 10.000 a 50.000 leucócitos/mcL; predominam os leucócitos polimorfonucleares típicos, mas > 50% podem ser linfócitos e outras células mononucleares. Os cristais estão ausentes.

Diagnóstico diferencial

Muitos distúrbios podem simular a artrite reumatoide, tais como:

FR pode não ser específico e frequentemente está presente em várias doenças autoimunes; a presença de anticorpos anti-CCP é mais específica para artrite reumatoide. Por exemplo, a hepatite C pode estar clinicamente associada com artrite semelhante à artrite reumatoide, positiva para FR; contudo, o anti-CCP é negativo.

Alguns pacientes com artrite induzida por cristais podem até preencher os mesmos critérios da artrite reumatoide; entretanto, o exame do líquido sinovial esclarece o diagnóstico. A presença de cristais torna improvável a artrite reumatoide. O envolvimento articular e os nódulos subcutâneos podem ser resultantes de gota, colesterol e amiloidose, bem como de artrite reumatoide; punção ou biópsia dos nódulos pode ser necessária.

Geralmente, o lúpus eritematoso sistêmico pode ser distinguido se houver lesões cutâneas em áreas expostas à luz, perda de cabelo e pelos, lesões em mucosas oral e nasal, ausência de erosões articulares em artrites de longa duração, líquido articular contendo menos de < 2.000 leucócitos/mcL (predominantemente células mononucleares), anticorpos antiácido desoxirribonucleico (anti-DNA — antideoxyribonucleic acid) de dupla fita, doença renal e baixos níveis de complemento sérico. Ao contrário da artrite reumatoide, nos exames de imagem, as deformidades do lúpus eritematoso sistêmico costumam ser reduzidas e sem erosões e lesões ósseas ou cartilaginosas.

Artrite semelhante à artrite reumatoide também pode ocorrer em outras doenças do tecido conjuntivo (p. ex., poliarterite, esclerodermia, dermatomiosite ou polimiosite), ou pode haver características de mais de uma doença, o que sugere síndrome associada ou doença mista do tecido conjuntivo.

Sarcoidose, doença de Whipple, retículo-histiocitose multicêntrica e outras doenças sistêmicas podem envolver articulações; outras características clínicas e algumas vezes biópsia tecidual ajudam a diferenciar essas condições. A febre reumática aguda tem padrão de comprometimento articular e evidências de história de infecção por estreptococos (cultura ou alteração dos níveis de antiestreptolisina-O); por outro lado, a artrite reumatoide tende a comprometer outras articulações ao longo do tempo.

A artrite reativa pode ser diferenciada por sintomas gastrintestinais (GI) ou geniturinários (GU) precedentes; envolvimento assimétrico e dor na inserção do tendão calcâneo, articulação sacroilíaca e grandes articulações das pernas; conjuntivite; irite; úlceras bucais não dolorosas; balanite circinada; ceratoderma blenorrágico nas solas dos pés e em outros locais.

A artrite psoriática tende a ser assimétrica e não está, em geral, associada ao FR, mas a diferenciação clínica pode ser difícil na ausência de lesões cutâneas ou ungueais. Envolvimento das articulações interfalangianas distais (IFD) e artrite gravemente mutilante (arthritis mutilans) podem ser sugestivos como a presença de edema no dedo (dedo em salsicha). A diferenciação entre artrite psoriática e artrite reumatoide é importante porque a resposta aos fármacos específicos difere.

A espondilite anquilosante pode ser diferenciada pelo envolvimento da coluna e das articulações axiais, ausência de nódulos subcutâneos e teste de FR negativo. O alelo HLA-B27 existe em 90% dos pacientes brancos com espondilite anquilosante.

A osteoartrite pode ser diferenciada pelas articulações envolvidas; a ausência de nódulos reumáticos, manifestações sistêmicas ou quantidades significativas de FR e contagem de leucócitos no líquido sinovial < 2.000/mcL. Osteoartrite das mãos compromete, mais tipicamente, as articulações interfalangianas distais, as bases dos polegares e as articulações interfalangianas proximais; pode atingir as articulações metacarpofalangianas, mas normalmente não acomete o punho. A artrite reumatoideR não afeta as articulações interfalangeanas distais.

Prognóstico

A artrite reumatoide diminui a expectativa de vida de 3 a 7 anos, com doença cardíaca, infecção e sangramento GI, o qual é responsável pela maioria da mortalidade; tratamento medicamentoso, câncer, bem como outras doenças associadas, podem ser responsáveis. Deve-se controlar a atividade da doença para diminuir o risco de doença cardiovascular em todos os pacientes com artrite reumatoide. (Ver também asrecomendações da European League Against Rheumatism's (EULAR) para o controle do risco de doenças cardiovasculares em pacientes com AR e outras formas de distúrbios inflamatórios das articulações.)

Pelo menos 10% dos pacientes ficam gravemente incapacitados apesar de todo tratamento. Brancos e mulheres têm prognóstico pior, da mesma forma que os pacientes com nódulos subcutâneos, idade avançada no início da doença, inflamação em 20 articulações, erosões prematuras, continuação do tabagismo, VHS alta e altos níveis de FR ou anti-CCP.

Tratamento

  • Medidas de apoio (p. ex., parar de fumar, nutrição, repouso, procedimentos físicos, analgésicos)

  • Fármacos que modificam a progressão da doença

  • AINEs conforme necessário para analgesia

O tratamento da artrite reumatoide envolve um equilíbrio entre repouso e exercícios, nutrição adequada, procedimentos físicos, fármacos e, algumas vezes, cirurgia. (Ver também the American College of Rheumatology's 2015 guidelines for the treatment of rheumatoid arthritis and the European League Against Rheumatism's 2013 update EULAR Recommendations for the Management of Rheumatoid Arthritis with Synthetic and Biological Disease-Modifying Antirheumatic Drugs.)

Medidas de estilo de vida

O repouso absoluto no leito raramente é indicado, mesmo por curto período de tempo; entretanto, o repouso regular deve ser incentivado.

Uma dieta nutricional comum é apropriada. Raramente os pacientes têm exacerbações associadas a alimentos específicos; nenhum alimento específico mostrou de maneira reproduzível exacerbar a artrite reumatoide. Dieta e alimentação prescrita por não profissionais são comuns e devem ser desestimuladas. Substituir ácidos graxos ômega-6 (das carnes) por ácidos graxos ômega-3 (do óleo de peixe) alivia de forma parcial e transitória os sintomas de alguns pacientes, reduzindo a produção de prostaglandinas inflamatórias e possivelmente modificando o microbioma intestinal. A cessação do tabagismo pode aumentar a expectativa de vida.

Medidas físicas

O uso de ataduras e talas articulares reduz a inflamação local e pode aliviar sintomas intensos de dor ou neuropatias compressivas. Frio local pode ser aplicado para diminuir a dor e o edema em uma articulação. Sapatos e tênis ortopédicos com bom apoio de arcos e bom salto são frequentemente úteis; os apoios metatarsais colocados de maneira posterior (proximal) às articulações metatarsofalangianas diminuem a dor decorrente da sustentação de peso. Sapatos feitos sob medida podem ser necessários para deformidades graves. Terapia ocupacional e dispositivos de autoajuda permitem que pacientes com artrite reumatoide incapacitante realizem as atividades da vida diária.

Os exercícios devem ser realizados quando tolerados. Durante a inflamação aguda, a amplitude passiva de movimentos ajuda a evitar as contraturas em flexão. O calor local pode ajudar a aliviar a rigidez. Exercícios de amplitude de movimentos feitos na água morna são úteis porque o calor melhora a função muscular, reduzindo a rigidez e espasmo muscular. No entanto, as contraturas podem ser evitadas e a força muscular restaurada com mais sucesso após a inflamação começar a acalmar; os exercícios ativos (incluindo marcha e exercícios específicos para as articulações envolvidas) para restaurar a massa muscular e preservar a amplitude de movimento articular não devem provocar fadiga. As contraturas em flexão podem requerer exercícios intensivos, uso de órtese ou imobilização (p. ex., gesso) até atingir posições mais alongadas. Os banhos de parafina podem aquecer os dedos e facilitar os exercícios com os dedos.

A massagem feita por especialistas, tração e tratamento profundo de termoterapia com diatermia ou ultrassonografia podem ser terapias adjuvantes úteis para fármacos anti-inflamatórios.

Cirurgia

Pode-se considerar a cirurgia se a terapia farmacológica não for bem-sucedida. A cirurgia deve sempre ser considerada em termos da doença total e expectativas do paciente. Por exemplo, mãos e braços deformados limitam o uso de bengalas durante a reabilitação; joelhos e pés gravemente afetados podem se beneficiar com cirurgia do quadril. Deve-se determinar objetivos razoáveis para cada paciente e considerar a função; endireitamento dos dedos ulnares desviados pode não melhorar a função da mão. A cirurgia pode ser realizada enquanto a doença estiver ativa.

A artroplastia de substituição com prótese articular é indicada se a lesão limitar gravemente a função; a prótese total do quadril ou joelho é consistentemente bem-sucedida. As próteses de quadril e joelho podem não tolerar atividades vigorosas (p. ex., competições atléticas). A excisão das articulações metatarsofalangianas subluxadas e dolorosas pode auxiliar enormemente na marcha. As fusões do polegar podem dar estabilidade à pinça. A artrodese cervical pode ser necessária na subluxação de C1-C2 com dor grave ou potencial para compressão da medula espinal. Artroscopia ou sinovectomia podem aliviar a inflamação articular, mas somente temporariamente, a não ser que a atividade da doença possa ser controlada.

Fármacos para tratar a artrite reumatoide

O objetivo é reduzir a inflamação como um meio de prevenir erosões e deformidades progressivas e perda da função articular. Os fármacos modificadores da doença são usadas inicialmente, frequentemente em combinação com outros fármacos. Outras classes farmacológicas, são os agentes biológicos como os antagonistas do FNT-alfa, um receptor do inibidor de IL-1, bloqueadores de IL-6, depletores de célula B, moduladores de moléculas coestimuladoras de células T e inibidores da quinase Janus (QJ) parecem desacelerar a progressão da artrite reumatoide. AINEs são úteis para aliviar a dor da artrite reumatoide, mas não evitam a erosão ou a progressão da doença podem aumentar o risco cardiovascular e, portanto, só devem ser utilizados como uma terapia adjuvante. Baixa dose de corticoides sistêmicos (prednisona < 10 mg uma vez ao dia) pode ser acrescentada para controlar sintomas poliarticulares graves, geralmente com o objetivo de substituir uma droga modificadora da AR. Corticoides intra-articulares de depósito pode controlar os sintomas monarticulares graves ou até mesmo os sintomas oligoarticulares, mas, com o uso regular, podem ter efeitos adversos metabólicos, mesmo em baixas doses.

A combinação ideal de fármacos ainda não está clara. Contudo, alguns dados sugerem que certas combinações de fármacos de diferentes classes [p. ex., metotrexato com outro fármaco antirreumático modificador da doença (FMARD), corticoide rapidamente desmamado com um FMARD, metotrexato com um antagonista do FNT-alfa ou antagonista de FNT-alfa com um FMARD] são mais eficazes do que usar somente FMARDs sequencialmente ou com outros FMARDs. Em geral, não se administram-se agentes biológicos combinados devido ao aumento da frequência de infecção. Um exemplo de terapia inicial é

  • Administrar metotrexato 7,5 mg VO 1 vez por semana (com ácido fólico 1 mg VO uma vez ao dia).

  • Se tolerada e não adequada, a dose de metotrexato é aumentada depois de intervalos de 3 a 5 semanas até no máximo 25 mg por via oral ou por injeção 1 vez/semana.

  • Se a resposta não for adequada, deve-se acrescentar um agente biológico; alternativamente, a terapia tripla com metotrexato, hidroxicloroquina e sulfasalazina é uma opção.

Pode-se utilizar leflunomida em vez de metotrexato ou acrescentá-la ao metotrexato com monitoramento rigoroso dos resultados das provas de função hepática e do hemograma completo.

AINEs

O ácido acetilsalicílico não é mais usado para a artrite reumatoide porque as doses eficazes costumam ser tóxicas. Somente um AINE deve ser dado por período ( Tratamento da artrite reumatoide com anti-inflamatórios não esteroidais), embora os pacientes também possam tomar ácido acetilsalicílico 325 mg/dia para efeito cardioprotetor antiplaquetário. Como a resposta máxima para os AINEs pode demorar até 2 semanas, as doses devem ser aumentadas na mesma frequência. As doses dos fármacos com dosagens flexíveis podem ser aumentadas até que a resposta seja atingida com dosagem mínima ou máxima. Todos os AINEs tratam os sintomas da artrite reumatoide e diminuem a inflamação, mas não alteram o curso da doença e, portanto, eles só devem ser utilizados de maneira adjuvante.

AINEs inibem enzimas ciclo-oxigenases (COX) e diminuem produção de prostaglandinas. Algumas prostaglandinas sob controle da COX-1 têm efeitos importantes em muitas partes do corpo (proteção da mucosa gástrica e inibição da adesão plaquetária). Outras prostaglandinas são induzidas pela inflamação e são produzidas pela COX-2. Os inibidores seletivos da COX-2, também chamados de coxibes (p. ex., celecoxibe), parecem ter eficácia comparável à dos AINEs não seletivos e têm uma probabilidade ligeiramente menor de causar toxicidade gastrointestinal; mas não têm menos probabilidade de causar nefrotoxicidade. Celecoxibe 200 mg VO uma vez/dia tem um perfil de segurança cardiovascular comparável ao dos AINEs não seletivos. Ainda não está claro se a dose total de celecoxibe (200 mg VO bid) tem riscos cardiovasculares comparáveis aos dos AINEs não seletivos.

AINEs, exceto talvez coxibes, devem ser evitados em pacientes com história de úlcera péptica ou dispepsia. Outros possíveis efeitos adversos de todos os AINEs são cefaleia, confusão e outros sintomas de sistema nervoso central aumento da pressão arterial, piora da hipertensão, edema e diminuição da função plaquetária; porém, o celecoxibe não tem efeito antiplaquetário significativo. AINEs aumentam o risco cardiovascular ( Analgésicos não opioides). Os níveis de creatinina podem aumentar em virtude da inibição das prostaglandinas renais; com menos frequência pode ocorrer nefrite intersticial. Pacientes com urticária, rinite ou asma causadas por ácido acetilsalicílico podem ter o mesmo problema com esses outros AINEs, mas o celecoxibe pode não causar esses problemas.

Deve-se usar AINEs na menor dose possível para mitigar seus efeitos adversos.

Tabela
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Tratamento da artrite reumatoide com anti-inflamatórios não esteroidais

Fármaco

Dosagem usual

Dose máxima recomendada por dia (mg)

AINEs não seletivo

Diclofenaco

75 mg bid ou 50 mg tid

100 mg, uma vez ao dia, liberação lenta

150 mg

Etodolaco

300–500 mg bid

1.200 mg

Fenoprofeno

300–600 mg qid

3.200 mg

Flurbiprofeno

100 mg bid ou tid

300 mg

Ibuprofeno

400–800 mg qid

3.200 mg

Indometacina

25 mg tid a qid

75 mg bid liberação lenta

200 mg

Cetoprofeno

50–75 mg qid

200 mg uma vez ao dia liberação lenta

300 mg

Meclofenamato

50 mg tid ou qid

400 mg

Meloxicam*

7,5 mg, 1 vez/dia

15 mg

Nabumetona

1000–2000 mg/dia, em 1 dose ou em doses fracionadas (500 mg–1000 mg bid)

2000 mg

Naproxeno

250–500 mg bid

1.500 mg

Oxaprozina

1.200 mg, 1 vez/dia

1.800 mg

Piroxicam

20 mg, uma vez ao dia

20 mg

Sulindaco

150–200 mg bid

400 mg

Tolmetina

400 mg tid

1.800 mg

AINEs seletivos para a COX-2

Celecoxibe

200 mg, uma vez ao dia ou bid

400 mg

*A especificidade da COX-2 para esse fármaco não está clara.

COX = cicloxigenase.

Fármacos antirreumáticos modificadores da doença (FMARDs)

( Outros fármacos usados para tratar artrite reumatoide para informações sobre dosagem específica e efeitos adversos dos outros fármacos usados para tratar artrite reumatoide.)

FMARD parecem desacelerar o progresso da artrite reumatoide e são indicadas em quase todos os pacientes com artrite reumatoide. Elas diferem entre si química e farmacologicamente. Muitas levam semanas ou meses para fazer efeito. Cerca de dois terços dos pacientes apresentam melhora no estado geral, mas remissões completas são mais comuns. Muitas FMARD resultam em evidências de redução do dano nos estudos por imagens, supostamente refletindo diminuição da atividade da doença. Os pacientes devem ser plenamente advertidos quanto aos riscos das fármacos modificadoras da doença e monitorados atentamente quanto a evidências de toxicidade.

Tabela
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Outros fármacos usados para tratar artrite reumatoide

Fármaco

Dosagem

Efeitos adversos

Fármacos antirreumáticos modificadores da doença (FMARDs)

Hidroxicloroquina

5 mg/kg por via oral uma vez/dia (p. ex., no café da manhã ou jantar) ou em 2 doses fracionadas (p. ex., 2,5 mg a cada 12 h)

Geralmente, dermatite leve

Miopatia

Opacidade da córnea (geralmente reversível)

Ocasionalmente, degeneração irreversível da retina

Leflunomida

20 mg VO uma vez ao dia ou, se ocorrerem efeitos adversos, reduzir para 10 mg uma vez ao dia

Reações cutâneas

Disfunção hepática

Alopecia

Diarreia

Neuropatia periférica

Metotrexato

Dose oral única 1 vez/semana, começando com 7,5 mg e se necessário aumentar gradativamente para 25 mg no máximo

Doses > 20 mg/semana por via subcutânea são mais aconselháveis para garantir a biodisponibilidade

Fibrose hepática (relacionada com a dose, frequentemente reversível)

Náuseas

Mal-estar

Supressão da medula óssea

Estomatite

Raramente, pneumonite

Sulfassalazina*

500 mg VO, à noite, aumentada para 500 mg de manhã e 1.000 mg à noite, posteriormente aumentada para 1.000–1.500 mg bid

Supressão da medula óssea

Sintomas gástricos

Neutropenia

Hemólise

Hepatite

Corticoides, infiltrações intra-articulares

Acetato de metilprednisolona

Depende da articulação

Com uso prolongado: raramente infecção no local da infiltração

Acetonido de triancinolona

Depende da articulação

Hexacetonido de triancinolona

10–40 mg, dependendo da articulação

Corticoides, sistêmicos

Prednisona

Prednisolona

Deve-se tentar não exceder 7,5 mg VO uma vez ao dia (exceto em pacientes com graves manifestações sistêmicas)

Com uso prolongado:

  • Ganho de peso

  • Diabetes

  • Hipertensão

  • Osteoporose

  • Cataratas

Fármacos imunomoduladores, citotóxicas e imunossupressoras

Azatioprina

1 mg/kg (50–100 mg) VO, uma vez por dia ou bid, aumentada para 0,5 mg/kg/dia após 6–8 semanas, depois a cada 4 semanas até o máximo de 2,5 mg/kg

Toxicidade hepática

Supressão da medula óssea

Maior risco de cânceres (p. ex., linfoma, cânceres de pele não melanomas)

Com ciclosporina, função renal prejudicada, hipertensão e risco de diabetes

Ciclosporina (uma fármaco imunomodulador)

50 mg VO bid, não excedendo 1,75 mg/kg, VO bid

Agentes biológicos

Abatacepte

Inicialmente, uma dose de ataque de 500 mg IV para pacientes pesando < 60 kg 750 mg IV para pacientes pesando entre 60 e 100 kg e 1 g IV para pacientes pesando > 100 kg, depois 2 a 4 semanas mais tarde e então a cada 4 semanas

ou

125 mg por via subcutânea 1 vez/semana com ou sem uma dose de ataque IV 1 semana antes

Toxicidade pulmonar

Suscetibilidade à infecção

Cefaleia

ITRS

Faringite

Náuseas

Rituximabe

1 g IV no início e 2 semanas depois (metilprednisolona 60–125 mg IV é administrada junto com cada dose de rituximabe para evitar as reações de hipersensibilidade)

Quando o fármaco está sendo administrado:

  • Leve coceira no local da infiltração

  • Exantemas

  • Dor lombar

  • Hipertensão ou hipotensão

  • Febre

Depois da administração do fármaco:

  • Risco maior de infecção e possivelmente câncer

  • Hipogamaglobulinemia

  • Neutropenia

  • Reativação da hepatite B

Inibidores da IL-6

Sarilumab

200 mg por via subcutânea, 1 vez a cada 2 semanas

A dosagem pode ser reduzida para 150 mg uma vez a cada 2 semanas

Neutropenia

Trombocitopenia

Elevação das aminotransferases

Tocilizumabe

8 mg/kg IV a cada 4 semanas até um máximo de 800 mg/dose

ou

162 mg por via subcutânea em semanas alternadas, seguidos de aumento para uma vez por semana de acordo com a resposta clínica dos pacientes com peso < 100 kg

162 mg por via subcutânea uma vez por semana em pacientes com peso > 100 kg

Risco potencial de infecção (particularmente organismos oportunistas)

Neutropenia

Trombocitopenia

Perfuração gastrointestinal

Anafilaxia

Elevação das aminotransferases

Inibidor do receptor de IL-1

Anakinra

100 mg por via subcutânea, uma vez ao dia

Reações no local da infiltração

Imunossupressão

Neutropenia

Antagonistas de FNT-alfa

Adalimumabe

40 mg por via subcutânea, 1 vez a cada 1–2 semanas

Potencial risco de reativação da infecção (particularmente TB e infecções fúngicas)

Reativação da hepatite B

Neoplasias de pele não melanomas

Anticorpos antinucleares com ou sem lúpus eritematoso sistêmico clínica

Distúrbios neurológicos desmielinizantes

Insuficiência cardíaca

Certolizumabe pegol

400 mg por via subcutânea (como 2 aplicações por via subcutânea de 200 mg) uma vez e a seguir repetir na 2ª semana e 4ª semana, seguido de 200 mg por via subcutânea a cada 2 semanas (ou 400 mg por via subcutânea a cada 4 semanas)

Etanercepte

Etanercepte-szzs (biossimilar)

50 mg por via subcutânea uma vez por semana

Golimumabe

50 mg por via subcutânea uma vez a cada 4 semanas

Infliximabe

Infliximabe-dyyb (biossimilar)

3 mg/kg, infusão IV em salina no início, em 2 semanas e em 6 semanas com subsequentes infiltrações a cada 8 semanas (a dosagem pode ser aumentada até 10 mg/kg)

Inibidor de JAK

Baricitinibe

2 mg por via oral uma vez ao dia

Risco de infecção, particularmente reativação do vírus da varicela zóster

Neoplasias de pele não melanomas

Hipercolesterolemia

Tromboembolia venosa

Tofacitinibe

5 mg VO bid

Risco de infecção, particularmente reativação do vírus da varicela zóster

Neoplasias de pele não melanomas

Hipercolesterolemia

*Geralmente, a sulfassalazina é dada na forma de comprimidos revestidos.

Durante o aumento das doses de azatioprina, o hematócrito, AST e ALT são monitorados.

Esses fármacos são agentes biológicos.

QJ = quinase Jano.

Ao escolher FMARDs, os princípios a seguir devem ser considerados:

  • Combinações de FMARDs podem ser mais efetivas que fármacos isolados. Por exemplo, hidroxicloroquina, sulfassalazina e metotrexato associados são mais efetivos que metotrexato isoladamente ou outros dois associados.

  • Combinar um FMARD com outro fármaco, como metotrexato junto com um antagonista do FNT-alfa ou um corticoide rapidamente desmamado, pode ser mais eficaz do que o uso de FMARDs isoladamente.

O metotrexato é um antagonista do folato com efeitos imunossupressores em doses altas. Tem atividade anti-inflamatória nas doses utilizadas na artrite reumatoide. É muito eficaz e tem início relativamente rápido (benefício clínico geralmente em 3 a 4 semanas). Metotrexato deve ser usado com cautela, se necessário, em pacientes com disfunção hepática ou deficiência renal. O álcool deve ser evitado. Folato suplementar, 1 mg VO, 1 vez/dia, pode reduzir a probabilidade de efeitos adversos. Os níveis de hematócrito, alanina, aminotransferase aspartato (ALT e AST), albumina e creatinina devem ser obtidos a cada 8 semanas. Quando utilizado no início do curso da artrite reumatoide, a eficácia pode ser igual à dos agentes biológicos. Biópsia hepática pode ser necessária se os testes de função hepática estiverem persistentemente duas vezes superiores ao limite normal e o paciente precisar continuar a usar o metotrexato. Recidivas graves de artrite podem ocorrer após a descontinuação do uso do metotrexato. Paradoxalmente, os nódulos reumatoides podem aumentar com o uso do metotrexato.

A hidroxicloroquina também pode controlar os sintomas da artrite reumatoide leve. Exames de fundo de olho e campo visual devem ser realizados a cada 12 meses durante o tratamento. O fármaco deve ser interrompido se não ocorrer melhoras após 9 meses.

A sulfassalazina pode melhorar os sintomas e retardar a progressão da lesão articular. Em geral são dados comprimidos revestidos. Os benefícios devem ocorrer em 3 meses. O comprimido revestido ou a redução da dose pode aumentar a tolerabilidade. Como a neutropenia pode ocorrer precocemente, hemogramas devem ser obtidos após 1 a 2 semanas e, depois, a cada 12 semanas durante a terapia. AST e ALT devem ser obtidas com intervalos de 6 meses e sempre que a dose for aumentada.

A leflunomida interfere em uma enzima do metabolismo de pirimidinas. Ela é quase tão eficaz quanto o metotrexato, mas tem menos probabilidade de causar supressão medular, função hepática anormal e pneumonite. Alopecia e diarreia são bastante comuns no início da terapia, mas podem desaparecer com a sua continuação.

Os sais de ouro por via parenteral não costumam mais ser usados.

Corticoides

Os corticoesteroides sistêmicos diminuem a inflamação e outros sintomas mais rapidamente e em melhor grau que outros fármacos. Eles parecem também diminuir a erosão óssea. Entretanto, eles podem não evitar a destruição articular, e seu benefício clínico geralmente diminui com o tempo. Além disso, graves efeitos rebotes se seguem com a suspensão do uso dos corticoides na doença ativa. Em razão de seus efeitos adversos em longo prazo, alguns médicos recomendam que sejam administrados corticoides para manter a função somente até que outros FMARD tenham efeito.

Os corticoides podem ser usados para tratar várias manifestações articulares graves ou sistêmicas da artrite reumatoide (p. ex., vasculite, pleurisia, pericardite). As contraindicações incluem úlcera péptica, hipertensão, infecções não tratadas, diabetes melito e glaucoma. O risco de tuberculose (TB) deve ser considerado antes que a terapia com corticoide comece.

As infiltrações intra-articulares com corticoides podem temporariamente ajudar a controlar a dor e o edema em articulações particularmente dolorosas. A hexacetonida de triancinolona pode suprimir a inflamação por um período mais longo. A triancinolona acetonida e o acetato de metilprednisolona também são efetivos. Qualquer articulação isolada não deve ser infiltrada com corticoide mais que 3 a 4 vezes ao ano, pois infiltrações frequentes podem acelerar a destruição articular (embora não haja dados específicos de pacientes para provar isso). Como os esteres de corticoide injetáveis são cristalinos, a inflamação local aumenta transitoriamente em poucas horas em < 2% das infiltrações dos pacientes que recebem infiltrações. Embora a infecção ocorra somente em < 1:40.000 dos pacientes, deve ser considerada se houver dor > 24 h após a infiltração.

Fármacos citotóxicos, imunossupressores ou imunomoduladores

O tratamento com azatioprina, ciclosporina (uma fármaco imunomoduladora) tem eficácia similar às FMARD. Entretanto, esses fármacos são mais tóxicas. Assim, tais fármacos são usadas somente para pacientes em que o tratamento com as FMARD tenha falhado ou para diminuir a necessidade de corticoides. Elas não são usadas com frequencia a não ser que haja complicações extra-articulares. Na terapia de manutenção com azatioprina, a menor dose efetiva deve ser usada. Ciclosporina em baixa dose pode ser eficaz isoladamente ou associada ao metotrexato, mas raramente é usada. Pode ser menos tóxica que a azatioprina. Ciclofosfamida não mais é recomendada por causa da sua toxicidade.

Agentes biológicos

Modificadores da resposta biológica podem ser usados no lugar dos antagonistas FNT-alfa para atingir as células B ou as células T. Esses agentes não são tipicamente combinados entre si.

O rituximabe é um anticorpo anti-CD 20 que depleta as células B. Ele pode ser usado em pacientes refratários. Frequentemente a resposta é demorada, mas pode durar 6 meses. O curso pode ser repetido depois de 6 meses. Efeitos adversos brandos são comuns e analgesia, corticoides, difenidramina ou uma combinação deles pode ser dada concomitantemente. O uso de rituximabe normalmente se restringe aos pacientes que não apresentaram melhora após usar um inibidor de FNT-alfa e metotrexato. A terapia com rituximabe foi associada com leucoencefalopatia multifocal progressiva, reações mucocutâneas, leucopenia tardia e reativação da hepatite B.

O abatacepte, uma fusão solúvel citotóxica do antígeno 4 associado aos linfócitos T (CTLA-4), é indicado para pacientes com artrite reumatoide com resposta inadequada a outros FMARDs.

Anakinra é um receptor recombinante do de IL-1. A IL-1 está muito envolvida na patogênese da artrite reumatoide. Infecção e leucopenia podem ser problemas. É usada com menos frequência porque deve ser administrada todos os dias.

Antagonistas do FNT-alfa (p. ex., adalimumabe, etanercepte-szzs, golimumabe certolizumabe pegol, infliximabe e infliximabe-dyyb) podem reduzir a progressão da erosão e o número de novas erosões. Embora nem todos os pacientes respondam, muitos têm uma sensação de bem-estar, algumas vezes com a primeira infiltração. A inflamação é, com frequência, radicalmente reduzida. Esses fármacos costumam ser acrescentados à terapia com metotrexato para aumentar o efeito e possivelmente prevenir a fabricação de anticorpos neutralizadores de fármacos.

Informações recentes sugerem segurança durante a gestação com os inibidores do FTN e anakinra. Os antagonistas do FNT-alfa provavelmente devem ser interrompidos antes de uma grande cirurgia para diminuir o risco de infecção pré-operatória. Etanercepte, infliximabe e adalimumabe podem ser usados com ou sem metotrexato. Inibidores do FNT podem predispor à insuficiência cardíaca e, portanto, são relativamente contraindicados na insuficiência cardíaca estágio 3 e 4. O risco de linfoma não é maior nos pacientes com AR tratados com inibidores do FNT (1).

Sarilumabe é um inibidor da IL-6. Está disponível para adultos com artrite reumatoide moderada a severamente ativa que tiveram uma resposta inadequada ou não toleram um ou mais FMARDs.

O tocilizumabe é um inibidor da IL 6 e tem eficácia clínica para os pacientes que tiveram resposta incompleta a outros agentes biológicos.

Baricitinibe é um inibidor oral da quinase Janus (QJ). É indicado para adultos com artrite reumatoide ativa moderada a grave com resposta inadequada a um ou mais antagonistas do FNT.

O tofacitinibe é um inibidor da quinase JAK (QJ) administrado via oral com ou sem metotrexato concomitante para os pacientes que não respondem ao metotrexato isoladamente ou a outros agentes biológicos.

Embora haja algumas diferenças entre os agentes, o problema mais sério é a infecção, particularmente com TB reativa. Os pacientes devem ser triados para TB com derivado proteico purificado de tuberculina (PPD) ou ensaio de liberação de interferon-gama. Outras infecções graves podem ocorrer, como sepse, micoses profundas e infecções causadas por outros organismos oportunistas.

Referência sobre o tratamento

  • 1. Minozzi S, Bonovas S, Lytras T, et al: Risk of infections using anti-TNF agents in rheumatoid arthritis, psoriatic arthritis, and ankylosing spondylitis: A systematic review and meta-analysis. Expert Opin Drug Saf 15(sup1):11–34, 2016. doi: 10.1080/14740338.2016.1240783.

Pontos-chave

  • A artrite reumatoide é uma doença inflamatória sistêmica.

  • Sua manifestação mais característica é uma poliartrite simétrica comprometendo as articulações periféricas, como pulsos e articulações metacarpofalangianas e metatarsofalangianas, muitas vezes com sintomas constitucionais.

  • Resultados extra-articulares podem incluir nódulos reumatoides, vasculite, a qual causa úlceras no membro inferior ou mononeurite múltipla, derrames pleurais ou pericárdicos, nódulos pulmonares, infiltrado ou fibrose pulmonar, pericardite, miocardite, linfadenopatia, síndrome de Felty e de Sjögren, escleromalácia e episclerite.

  • Solicitar radiografias, mas diagnosticar principalmente por meio de critérios clínicos específicos e dos resultados dos exames laboratoriais, como os autoanticorpos (fator reumatoide sérico e anticorpo antipeptídeo citrulinado anticíclico) e os reagentes de fase celular aguda (VHS ou proteína C reativa).

  • A artrite reumatoide diminui a expectativa de vida de 3 a 7 anos (p. ex., por sangramento GI, infecção ou doença cardíaca) e causa deficiência grave em 10% dos pacientes.

  • Tratar quase todos os pacientes logo no início e principalmente com fármacos que modificam a atividade da doença.

  • Os fármacos que modificam a atividade da doença são os tradicionais FMARDs (especialmente o metotrexato), agentes biológicos como antagonistas do FNT-alfa ou outros agentes biológicos não FNT e outros imunomoduladores, citotóxicos ou imunossupressores.

Informações adicionais

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