Uma transfusão de sangue é mais segura quando o tipo sanguíneo do sangue transfundido combina com o tipo sanguíneo e com o fator Rh do receptor (em outras palavras, quando os tipos sanguíneos são compatíveis). Assim, antes de uma transfusão, os bancos de sangue fazem um teste chamado prova cruzada no sangue do doador e no do receptor. Esse teste minimiza a probabilidade de uma reação perigosa ou possivelmente fatal.

Além disso, é verificado se existem certos anticorpos a glóbulos vermelhos no sangue do receptor. Tais anticorpos podem causar uma reação ao sangue transfundido.

Contudo, em uma emergência, todas as pessoas podem receber glóbulos vermelhos do tipo O. Assim, pessoas com sangue do tipo O são conhecidas como doadores universais. As pessoas com sangue do tipo AB podem receber glóbulos vermelhos de doadores com qualquer tipo sanguíneo e são conhecidas como receptores universais.

Receptores cujo sangue é Rh negativo devem receber sangue de doadores Rh negativo (exceto em emergências com risco à vida), mas os receptores cujo sangue é Rh positivo poderão receber sangue Rh positivo ou Rh negativo.