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Febre familiar do Mediterrâneo

Por

Apostolos Kontzias

, MD, Stony Brook University School of Medicine

Última modificação do conteúdo nov 2018
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A febre familiar do Mediterrâneo é uma doença autossômica recessiva caracterizada por surtos recorrentes de febre e peritonite, às vezes com pleurite, lesões cutâneas, artrite e, muito raramente, pericardite. Pode surgir amiloidose renal, que leva à insuficiência renal. Descendentes ou habitantes da bacia do Mediterrâneo são mais frequentemente afetados do que outros grupos étnicos. O diagnóstico é clínico, embora os exames genéticos já estejam disponíveis. Em quase todos os pacientes, o tratamento com colchicina profilática previne crises agudas e a amiloidose. Com o tratamento, o prognóstico é excelente.

A febre familiar do Mediterrâneo (FFM) é uma doença de populações com origem genética na bacia do Mediterrâneo: predominantemente judeus sefarditas, árabes do norte da África, armênios, turcos, gregos e italianos. Entretanto, já houve ocorrência de casos em outros grupos (judeus asquenaze, cubanos, japoneses), o que alerta para a precaução contra a exclusão diagnóstica somente com base nos ancestrais. Cerca de 50% dos pacientes têm história familiar, geralmente envolvendo irmãos.

Etiologia

Febre familiar do Mediterrâneo é causada por

  • Mutações no gene MEFV no braço curto do cromossomo 16

A mutação é herdada de uma maneira autossômica recessiva. Mutações FMF são do tipo ganho de função, isto é, conferem atividade nova ou aumentada em uma proteína, com um aumento na dosagem gênica (mais cópias do gene anormal significam um efeito maior). O gene MEFV normalmente codifica uma proteína chamada pirina, que é expressa em neutrófilos circulantes.

Pirina faz parte do sistema imunológico inato e protege contra toxinas bacterianas que despolimerizam a actina e ativam inflamassomos. Bactérias que produzem essas toxinas incluem Clostridium difficile,Burkholderia cenocepacia e Vibrio cholerae (1). Presume-se que a pirina atenua a resposta inflamatória, possivelmente inibindo a ativação de neutrófilos e quimiotaxia. As mutações genéticas resultam em moléculas de pirina alteradas que não inibem a ativação do inflamassomo e, portanto, não podem suprimir gatilhos menores e desconhecidos da inflamação que são normalmente verificados pela pirina intacta. A consequência clínica é o surto espontâneo de inflamação com predomínio de neutrófilos na cavidade abdominal e outros locais.

Referência sobre etiologia

  • 1. Park YH, Wood G, Kastner DL, Chae JJ: Pyrin inflammasome activation and RhoA signaling in the autoinflammatory diseases FMF and HIDS. Nat Immunol 17(8):914–921, 2016. doi: 10.1038/ni.3457.

Sinais e sintomas

O início da febre familiar do Mediterrâneo geralmente é entre os 5 e 15 anos de idade, mas pode ocorrer muito mais cedo ou muito mais tarde, mesmo durante a infância. As crises não têm um padrão regular de recorrência. Geralmente duram 24 a 72 h, mas podem durar por um período de tempo maior. A frequência varia de 2 crises/semana a 1 crise/ano (mais comumente uma crise a cada 2 a 6 semanas). A gravidade e a frequência tendem a diminuir durante a gestação e em pacientes com amiloidose. Remissões espontâneas podem durar anos.

A principal manifestação é a febre alta de até 40° C, acompanhada de peritonite. Cerca de 95% dos pacientes apresentam dor abdominal que se inicia em um dos quadrantes e se espalha por todo o abdome, com gravidade variável em cada crise. Diminuição dos ruídos intestinais, distensão, defesa e sensibilidade têm probabilidade de ocorrer no pico de uma crise e não podem, pelo exame físico, ser diferenciados de víscera perfurada. Consequentemente, muitos pacientes são submetidos à laparotomia de urgência antes mesmo de ser estabelecido um diagnóstico correto. O comprometimento do diafragma pode causar dor em um ou ambos os ombros.

Outras manifestações da FFM incluem pleurisia aguda (em 30%), artrite (em 25%) envolvendo joelho, tornozelo e quadril, exantema tipo erisipela nas pernas, edema e dor escrotal causada pela inflamação da túnica vaginal do testículo. A pericardite ocorre raramente. Entretanto, manifestações pleurais, sinoviais e cutâneas têm frequência variável entre as diferentes populações.

Apesar da gravidade dos sintomas durante as crises, a maioria dos pacientes recupera-se com rapidez e permanece livre da enfermidade até a próxima crise.

Complicações da febre familiar do Mediterrâneo

A complicação mais significativa a longo prazo da FFM é

  • Insuficiência renal crônica causada pela deposição de proteína amiloide nos rins.

Esta pode também ocorrer no trato GI, fígado, baço, coração, testículos e tireoide.

FFM causa infertilidade ou aborto espontâneo em um terço das mulheres, por formarem aderências pélvicas peritoniais que interferem na concepção. Cerca de 20 a 30% das gestaçãoes terminam com a perda do feto.

Diagnóstico

  • Avaliação clínica

  • Exame genético

O diagnóstico da febre familiar do Mediterrâneo é principalmente clínico, mas há exames genéticos disponíveis e úteis para a avaliação dos casos atípicos. Entretanto, os exames genéticos atuais não são infalíveis; alguns pacientes com FFM fenotipicamente inconfundível têm apenas um único gene mutado ou, ocasionalmente, nenhuma mutação evidente no gene MEFV.

Dados não específicos incluem aumento dos leucócitos com predominância de neutrófilos, VHS, proteína C reativa e fibrinogênio. Excreção urinária de proteína > 0,5 g/24 h sugere amiloidose renal.

O diagnóstico diferencial inclui porfiria intermitente aguda, angioedema hereditário com crises abdominais, pancreatite recidivante e outros processos febris hereditários recidivantes.

Tratamento

  • Colchicina

  • Às vezes canacinumabe, anacinra ou rilonacepte

O uso de colchicina profilática na dose de 0,6 mg VO bid (alguns pacientes necessitam qid e outros uma única dose) pode levar a uma remissão completa ou melhora evidente em cerca de 85% dos casos. Se as crises ou inflamação subclínica persistirem, a dose de colchicina deve ser aumentada. Para os pacientes que apresentam crises infrequentes que têm início gradual, pode-se reservar o uso da h até que ocorra o início dos sintomas e, então, começar com 1 dose de 0,6 mg VO a cada h por 4 h, depois a cada 2 h por 4 h, e, em seguida, a cada 12 h por 48 h. Não é provável que iniciar a colchicina no pico da crise seja benéfico. As crianças frequentemente precisam de doses de adultos para conseguir profilaxia eficiente. O emprego disseminado da colchicina profilática reduziu dramaticamente a incidência da amiloidose e subsequente insuficiência renal.

As mulheres afetadas não correm o risco de infertilidade ou aborto, nem ocorre o aumento do número de eventos teratogênicos com o uso da colchicina durante a gestação. A ausência de resposta à colchicina pode ser devido à má adesão ao tratamento, mas já se observou uma correlação entre a má resposta e a baixa concentração de colchicina nos monócitos circulantes.

Terapias alternativas para aqueles que não respondem incluem anacinra, 100 mg, por via subcutânea, uma vez ao dia, rilonacepte 2,2 mg/kg, por via subcutânea, semanalmente ou canacinumabe 150 mg, por via subcutânea, a cada 4 semanas (1, 2).

Os opioides, são, às vezes, necessários para aliviar a dor, mas devem ser administrados com prudência para evitar dependência.

Referências sobre tratamento

  • 1. Ozen S, Demirkaya E, Erer B, et al: EULAR recommendations for the management of familial Mediterranean fever. Ann Rheum Dis 75(4):644–651, 2016. doi: 10.1136/annrheumdis-2015-208690.

  • 2. De Benedetti F, Gattorno M, Anton J, et al: Canakinumab for the treatment of autoinflammatory recurrent fever syndromes. N Engl J Med 378(20):1908–1919, 2018. doi: 10.1056/NEJMoa1706314.

Pontos-chave

  • A febre familiar do Mediterrâneo é causada por uma mutação autossômica recessiva em uma proteína que ajuda a modular a resposta inflamatória nos neutrófilos.

  • Descendentes ou habitantes da bacia do Mediterrâneo (mas não exclusivamente) são os mais afetados.

  • Os pacientes têm episódios breves de febre, dor abdominal e, às vezes, outros sintomas como pleurite, artrite e exantema.

  • Amiloidose renal, algumas vezes provocando insuficiência renal, é a complicação mais comum, mas colchicina profilática fornece proteção contra a amiloidose.

  • O diagnóstico é clínico, mas considerar exames genéticos para casos atípicos.

  • Colchicina diária resulta em proteção significativa contra as crises na maioria dos pacientes, mas alguns requerem um imunomodulador como anacinra, rilonacepte ou canacinumabe.

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