Fisiologia perinatal

(Ver também Estrutura e função hepáticas e Hiperbilirrubinemia neonatal.)

Eritrócitos envelhecidos ou danificados são removidos da circulação pelas células reticuloendoteliais, que convertem o heme a bilirrubina (1 g de hemoglobina produz 35 mg de bilirrubina). Essa bilirrubina se liga à albumina e é transportada para o fígado, onde é transferida para os hepatócitos. A seguir, a glucoronil transferase conjuga a bilirrubina com o ácido uridil difosfoglicurônico (UDPGA) para formar a bilirrubina diglucoronide (bilirrubina conjugada), que é secretada ativamente para dentro dos ductos biliares.

A bilirrubina diglucoronide caminha para o mecônio no trato gastrointestinal, mas não pode ser eliminada, porque o feto normalmente não elimina fezes. A enzima betaglucoronidase, presente na borda em escova do lúmen do intestino delgado do feto, é liberada para o lúmen do intestino, onde desconjuga a bilirrubina glucoronide; a bilirrubina livre (não conjugada) é a seguir reabsorvida do trato intestinal e volta para a circulação fetal.

A bilirrubina fetal é eliminada da circulação para o plasma materno pela placenta, seguindo um gradiente de concentração. A seguir, o fígado materno conjuga e excreta a bilirrubi-na fetal.

Ao nascimento, a conexão placentária é interrompida e, embora o fígado neonatal continue a absorver, conjugar e excretar bilirrubina na bile para que esta possa ser eliminada nas fezes, os recém-nascidos não têm bactérias intestinais adequadas para oxidar a bilirrubina em urobilinogênio no intestino; consequentemente, a bilirrubina inalterada permanece nas fezes, conferindo a coloração amarela clara típica. Além disso, o trato gastrointestinal do recém-nascido (semelhante ao do feto) contém betaglucoronidase, que desconjuga parte da bilirrubina.

A alimentação leva ao reflexo gastrocólico e a bilirrubina é excretada nas fezes antes que a maior parte seja desconjugada e reabsorvida. Mas, em muitos neonatos, a bilirrubina não conjugada é reabsorvida e retorna à circulação vinda do lúmen intestinal (circulação entero-hepática da bilirrubina), contribuindo para hiperbilirrubinemia fisiológica e icterícia. O hematócrito aumentado e o menor tempo de vida dos eritrócitos no neonato resultam em aumento da produção de bilirrubina e também contribuem para a hiperbilirrubinemia fisiológica.

A circulação fetal é marcada por uma derivação de sangue da direita para a esquerda, ao redor de pulmões não ventilados, através do canal arterial persistente (conectando artéria pulmonar e aorta) e forame oval (conectando átrios direito e esquerdo). A derivação é estimulada pela elevada resistência das arteríolas pulmonares e pela relativa baixa resistência ao fluxo sanguíneo na circulação sistêmica (incluindo a placenta). Cerca de 90 a 95% do rendimento do coração direito passa ao largo dos pulmões e vai direto para a circulação sistêmica.

O canal arterial fetal permanece aberto por causa da baixa PaO2 sistêmica (cerca de 25 mmHg), juntamente com as prostaglandinas produzidas no local. O forame oval é mantido aberto pelas diferenças das pressões atriais: a pressão no átrio esquerdo é relativamente baixa porque pouco sangue retorna dos pulmões, mas a pressão no átrio direito é relativamente elevada porque grande volume de sangue retorna da placenta.

Circulação normal no feto

No feto, o sangue que entra no lado direito do coração já foi oxigenado pela placenta. Como os pulmões não são ventilados, apenas uma pequena quantidade de sangue precisa passar pela artéria pulmonar. A maior parte do sangue do lado direito do coração contorna os pulmões através do Forame oval Canal arterial Normalmente, essas duas estruturas se fecham logo após o nascimento.

Logo após o início da respiração, ocorrem profundas mudanças no sistema, resultado do aumento do fluxo de sangue pulmonar e fechamento funcional do forame oval. A resistência das arteríolas pulmonares cai agudamente como resultado da vasodilatação causada por expansão pulmonar, aumento da PaO2 e redução da PaCO2. A tensão elástica dos arcos costais e da parede torácica diminui a pressão intersticial pulmonar, levando ao aumento do fluxo sanguíneo através dos capilares pulmonares. O aumento do retorno venoso dos pulmões eleva a pressão do átrio esquerdo, reduzindo assim o diferencial da pressão entre átrio esquerdo e direito; esse efeito contribui para o fechamento funcional do forame oval.

Uma vez estabelecido o fluxo pulmonar, aumenta o retorno venoso dos pulmões, elevando a pressão no átrio esquerdo. A respiração aumenta a PaO2, que comprime as artérias umbilicais. O fluxo sanguíneo placentário é reduzido ou cessa, reduzindo o retorno sanguíneo para o átrio direito. Portanto, a pressão atrial direita diminui e a pressão do átrio esquerdo aumenta; como resultado, os dois componentes fetais do septo interatrial (septo primeiro e septo segundo) se fecham, interrompendo o fluxo através do forame oval. Na maioria das pessoas, os dois septos com o tempo se fundem e o forame oval deixa de existir.

Logo após o nascimento, ocorre um quadro inverso ao fetal, ou seja, a resistência sistêmica torna-se maior do que a pulmonar. Portanto, a direção do fluxo sanguíneo torna-se invertida no canal arterial persistente, criando uma derivação do sangue da esquerda para a direita (chamada de circulação transicional). Esse estado dura do momento do nascimento (quando o fluxo sanguíneo pulmonar aumenta e ocorre a oclusão funcional do forame oval) até cerca de 24 a 72 horas de vida, quando então o canal arterial se contrai. O sangue que entra no ducto e nos vasa vasorum da aorta tem elevada PO2, o que, ao lado das alterações metabólicas das prostaglandinas, ocasiona a contração e o fechamento do canal arterial. Uma vez fechado esse ducto, começa a circulação do tipo adulto. Nesse momento, os 2 ventrículos bombeiam em série e não há maiores derivações entre as circulações pulmonar e sistêmica.

Estresse pré-natal, estresse pós-natal e diferenças anatômicas que resultam na persistência de resistência vascular pulmonar elevada após o nascimento podem resultar na hipertensão pulmonar persistente do recém-nascido, anteriormente conhecida como circulação fetal persistente. Hipoxemia e acidose provocam contração das arteríolas pulmonares e o canal arterial se dilata, revertendo o processo descrito anteriormente, resultando na derivação da direita para a esquerda através do canal arterial, do forame oval reaberto ou de ambos.

O tratamento tem por objetivo reverter as condições que provocam vasoconstrição pulmonar e tratar as condições subjacentes.

(Ver também Visão geral da endocrinologia.)

O feto depende completamente do suprimento materno de glicose via placentária e não contribui para a produção de glicose. O feto começa a formar um suprimento hepático de glicogênio no início da gestação, com armazenamento importante a partir da segunda metade do terceiro trimestre. O fornecimento de glicose ao recém-nascido termina quando o cordão umbilical é cortado; ao mesmo tempo, elevam-se os níveis circulantes de adrenalina, noradrenalina e glucagon e diminuem os níveis de insulina. Essas alterações estimulam a neoglicogênese e a mobilização do glicogênio hepático armazenado.

Nos recém-nascidos de termo, saudáveis, a glicemia alcança o nadir nos 30 a 90 minutos após o nascimento, após o que o recém-nascido é capaz de manter a homeostase normal de glicose. Lactentes considerados de alto risco de hipoglicemia neonatal incluem aqueles com depósitos diminuídos de glicogênio (lactentes pequenos para a idade gestacional e prematuros), lactentes criticamente enfermos com catabolismo aumentado de glicose e lactentes filhos de mães com diabetes (hiperinsulinemia fetal secundária ou temporária).

No feto, a placenta é a principal fonte dos minerais necessários para a mineralização óssea pelo transporte ativo de cálcio, magnésio e fósforo, que é estimulada pelo hormônio paratireóideo materno e placentário (PTH) e pela proteína relacionada ao PTH (PTHrP). No recém-nascido, os rins e intestinos controlam a liberação e a excreção desses minerais. A produção fetal de PTH é suprimida pelos altos níveis circulantes de cálcio supridos pela placenta. Quando o cordão umbilical é cortado ao nascimento, a infusão placentária de cálcio cessa, causando uma queda de 20 a 30% nos níveis séricos de cálcio, alcançando um nível mínimo em 24 a 48 horas. Simultaneamente, os níveis séricos de fósforo aumentam. As glândulas paratireoides neonatais demoram um pouco até se tornarem totalmente responsivas (hipoparatireoidismo fisiológico) e o PTH sérico aumenta em resposta ao declínio do cálcio sérico. Os níveis de cálcio e fósforo então se estabilizam em níveis neonatais e a homeostase dos minerais do esqueleto passa a ser controlada pelos intestinos e rins.

(Ver também Anemia perinatal.)

A eritropoiese fetal ocorre no saco vitelino entre 2 e 10 semanas de gestação; no fígado, que é o principal local da eritropoiese, até cerca de 18 semanas de gestação; e na medula óssea, começando com cerca de 18 semanas de gestação e se tornando o local primário por volta da 30ª semana de gestação. Hematopoiese extramedular cutânea pode ser observada em neonatos que têm condições que causam anemia grave (p. ex., infecção congênita, anemia hemolítica) (1).

A produção de eritrócitos, no útero, é controlada exclusivamente pela eritropoetina fetal produzida no fígado; a eritropoetina materna não cruza a placenta. As células fetais contêm cerca de 55 a 90% dos eritrócitos fetais (hemoglobina F ou hemoglobina F), que têm alta afinidade pelo oxigênio. Como resultado, um gradiente de concentração alta de oxigênio é mantido ao longo da placenta, resultando em transferência abundante de oxigênio da circulação materna para a fetal. Essa alta afinidade pelo oxigênio perde sua utilidade após o nascimento, porque a hemoglobina fetal leva oxigênio menos facilmente para os tecidos, o que pode ser deletério se há doenças pulmonares ou cardíacas graves com hipoxemia.

A transição da hemoglobina fetal para a adulta começa antes do nascimento; por ocasião do parto, o local de produção da eritropoetina muda do fígado para as células peritubulares mais sensíveis dos rins por um mecanismo desconhecido. O aumento abrupto da PaO2 de 25 para 30 mmHg no feto para 90 a 95 mmHg no recém-nascido logo após o parto causa queda da eritropoetina sérica, e a produção de eritrócitos cessa entre o nascimento e 6 a 8 semanas, provocando anemia fisiológica e contribuindo para a anemia da prematuridade. Essa diminuição fisiológica dos eritrócitos circulantes estimula a produção medular de eritrócitos e, geralmente, não exige nenhum tratamento.

(Ver também Componentes celulares do sistema imunitário e Componentes moleculares do sistema imunitário.)

A função imune fetal se desenvolve ao longo da gestação e, assim, a imunodeficiência é mais grave em pré-termos nascidos em idades gestacionais mais precoces. A maioria dos mecanismos imunitários não é totalmente funcional mesmo em lactentes nascidos a termo. Portanto, todos os recém-nascidos e lactentes menores são imunodeficientes quando comparados aos adultos, tornando-os de alto risco de infecções. Esse risco é aumentado por doença materna, estresse neonatal e medicamentos (p. ex., medicamentos imunossupressores, anticonvulsivantes). A resposta imunitária diminuída do recém-nascido pode explicar a ausência de febre ou sinais clínicos localizados (p. ex., meningismo) no quadro da infecção.

No feto, as células fagocitárias, presentes na fase do desenvolvimento do saco vitelino, são críticas para as respostas inflamatórias no combate a infecções bacterianas ou fúngicas. Granulócitos e monócitos podem ser identificados no segundo e no quarto mês de gestação, respectivamente. O nível funcional aumenta com a idade gestacional, mas ainda são baixos no recém-nascido de termo.

Ao nascimento, a ultraestrutura dos neutrófilos é normal, mas, na maioria dos recém-nascidos, a quimiotaxia dos neutrófilos e monócitos está diminuída por causa de uma anormalidade intrínseca da locomoção celular e superfícies de aderência. Tais deficiências funcionais são mais pronunciadas nos prematuros.

Por volta da 14ª semana de gestação, o timo é funcionante, e os linfócitos produzidos por células-tronco hematopoiéticas se acumulam e se desenvolvem. Também até a 14a semana as células T estão presentes no fígado e no baço fetais, indicando que nesse período as células T maduras estão presentes nos órgãos linfoides periféricos secundários. O timo é mais ativo durante o desenvolvimento fetal e no início da vida pós-natal. Ele cresce rapidamente no útero, sendo facilmente notado à radiografia de tórax do recém-nascido saudável, alcançando tamanho máximo aos 10 anos, quando então começa a involuir gradativamente durante muitos anos.

O número de células T na circulação fetal aumenta gradualmente durante o segundo trimestre e alcança níveis próximos do normal até 30 a 32 semanas de gestação. Ao nascimento, o recém-nascido apresenta linfocitose T relativa se comparado ao adulto. Entretanto, as células T neonatais não funcionam tão eficazmente quanto as do adulto. Por exemplo, as células T neonatais não conseguem responder adequadamente aos antígenos e não produzem citocinas.

As células B estão presentes na medula óssea fetal, no sangue, no fígado e no baço por volta da 12a semana de gestação. Quantidades vestigiais de IgM e IgG podem ser detectadas até a 20ª semana, e quantidades vestigiais de IgA podem ser detectadas até a 30ª semana. Como o feto normalmente está em um ambiente livre de antígenos, apenas pequenas quantidades de imunoglobulina (predominantemente IgM) são produzidas no útero. Níveis elevados de IgM no soro do cordão alertam para a existência de infecções congênitas. Quase toda IgG é de origem materna, via placentária. Após 22 semanas de gestação, a transferência placentária de IgG aumenta para alcançar níveis até maiores do que os maternos, no recém-nascido de termo. Nos lactentes prematuros, os níveis de IgG ao nascimento estão relativamente diminuídos para a idade gestacional.

A transferência passiva da imunidade materna a partir da IgG transplacentária e a secreção de IgA e de fatores antimicrobianos no leite materno (p. ex., igG, IgA secretora, leucócitos, proteínas do complemento, lisossoma e lactoferrina) compensam o sistema imunitário imaturo do neonato e conferem imunidade contra muitas bactérias e vírus. Os fatores imunoprotetores do leite materno revestem os tratos gastrointestinal e respiratório superior via tecido linfoide associado à mucosa e reduzem a probabilidade de invasão da mucosa por agentes patogênicos respiratórios e entéricos.

A imunidade passiva começa a diminuir, alcançando o nadir quando o lactente está com 3 a 6 meses. Os prematuros, em particular, podem tornar-se profundamente hipogamaglobulinêmicos durante os primeiros 6 meses de vida. Até o 1º ano, os níveis de IgG chegam perto dos 60% da média dos níveis adultos. IgA, IgM IgD e IgE não cruzam a placenta e, portanto, são apenas detectáveis em pequena quantidade ao nascimento, aumentando lentamente durante a infância. IgG, IgM e IgA alcançam níveis adultos por volta dos 10 anos.

Embora a resposta dos anticorpos às doses iniciais de uma vacina possa ser mais baixa em crianças pré-termo do que em nascidos a termo, os pré-termos ainda são capazes de apresentar uma resposta protetora à maioria das vacinas e devem ser imunizados no mesmo esquema que os recém-nascidos a termo. Entretanto, quando recebem a primeira dose da vacina contra hepatite B, lactentes com peso < 2 kg devem receber 3 doses adicionais se a primeira dose for administrada quando antes de 1 mês porque eles têm resposta de anticorpos diminuída (1).

O desenvolvimento pulmonar fetal avança pelas fases de organogênese e diferenciação. Alvéolos razoavelmente bem desenvolvidos e pneumócitos tipo II produtores de surfactantes estão presentes em torno da 25ª semana e continuam amadurecendo ao longo da gestação. Os pulmões produzem continuamente material líquido, um transudato dos capilares pulmonares mais surfactante secretado pelos pneumócitos tipo II. Para que ocorra a troca normal de gases ao nascimento, os líquidos alveolar e intersticial devem ser imediatamente removidos. Esse processo de desobstrução ocorre principalmente pela absorção de líquido pelas células pulmonares por meio da ativação do canal de sódio epitelial. A compressão do tórax fetal durante o parto contribui pouco para a depuração do líquido pulmonar (1). Taquipneia transitória do recém-nascido é provavelmente causada pelo atraso nesse processo de depuração.

No parto, com o recuo elástico dos arcos costais e o forte esforço respiratório que insufla ar para dentro da árvore pulmonar, são formadas interfaces ar-líquido nos alvéolos. Na primeira respiração, são liberadas grandes quantidades de surfactante para o interior das interfaces ar-líquido. O surfactante, uma mistura de fosfolipídios (fosfatidil colina, fosfatidil glicerol, fosfatidil linositol), lipídios neutros e 4 proteínas ativas de superfície, todas armazenadas em inclusões lamelares dos pneumócitos tipo II, reduz a elevada tensão da superfície, que poderia provocar atelectasia e aumentar o esforço da respiração. O surfactante age mais efetivamente nos pequenos alvéolos, opondo-se à tendência normal de os pequenos alvéolos sofrerem colapso para dentro dos grandes alvéolos (segundo a lei de Laplace, que estabelece que, em uma cavidade elástica, a pressão diminui do mesmo modo que o volume aumenta).

Em alguns neonatais, a quantidade do surfactante produzido pode não ser insuficiente para prevenir atelectasias difusas, ocorrendo a síndrome do desconforto respiratório. A produção e função do surfactante pode cair por prematuridade, diabetes materno, aspiração de mecônio neonatal e sepse neonatal. A administração de corticoides para a mãe por 24 a 48 horas antes do parto pode aumentar a produção de surfactante neonatal em lactentes prematuros. Também pode-se administrar surfactante intratraqueal ao neonato depois do parto.

Ao nascimento, a função renal é, geralmente, reduzida, particularmente em lactentes prematuros.

A ftaxa de filtração glomerular aumenta progressivamente durante a gestação, particularmente durante o terceiro trimestre. A FGR aumenta rapidamente nos primeiros meses de vida; entretanto, até a idade de 1 a 2 anos, a FGR, a depuração da ureia e a depuração tubular máxima alcançam níveis do adulto.