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Manual MSD

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Visão geral das disfunções lisossômicas de depósito

Por

Matt Demczko

, MD, Sidney Kimmel Medical College of Thomas Jefferson University

Última modificação do conteúdo jul 2018
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Recursos do assunto

As enzimas lisossômicas lisam macromoléculas, mesmo as de suas próprias células (p. ex., quando os componentes da estrutura celular estão sendo reciclados), ou aquelas adquiridas fora delas. Os defeitos ou deficiências hereditários das enzimas lisossômicas (ou outros componentes do lisossomo) podem resultar no acúmulo de metabólitos. Como existem numerosas deficiências específicas, as doenças de depósito são, em geral, agrupadas bioquimicamente pelo metabólito acumulado. Os subgrupos incluem

As mais importantes são as mucopolissacaridoses e esfingolipidoses. A glicogenose tipo 2 é uma doença de depósito lisossômica, mas a maioria das glicogenoses não são.

Como as células reticuloendoteliais (p. ex., baço) são ricas em lisossomos, tais tecidos são envolvidos em numerosas disfunções lisossômicas de depósito, mas geralmente os mais afetados são os tecidos mais ricos em substratos. Portanto, o cérebro, que é rico em gangliosídeos, é particularmente afetado pelas gangliosidoses, enquanto as mucopolissacaridoses afetam muitos tecidos porque os mucopolissacárides estão presentes em todo o corpo.

Mucopolissacaridoses (MPS)

MPS são deficiências hereditárias das enzimas envolvidas na degradação de glicosaminoglicanos. Glicosaminoglicanos (anteriormente denominados mucopolissacarídeos) são polissacarídeos abundantes na superfície celular e na matriz e estruturas extracelulares. Deficiências enzimáticas que impedem a lise dos glicosaminoglicanos causam acúmulo de seus fragmentos nos lisossomos e provocam extensas alterações ósseas, de tecidos moles e do sistema nervoso central. A herança é geralmente autossômica recessiva (exceto para MPS tipo II).

A idade da apresentação, a gravidade e as manifestações clínicas variam com o tipo (ver Tabela). Estas últimas incluem aspectos faciais grosseiros, retardo do desenvolvimento neural e regressão, contraturas articulares, organomegalia, cabelos duros, insuficiência respiratória progressiva (obstrução das vias respiratórias e apneia do sono), valvulopatia cardíaca, alterações do esqueleto e subluxação das vértebras cervicais.

O diagnóstico de mucopolissacaridoses é sugerido por história, exame físico, anormalidades ósseas (p. ex., disostoses múltiplas) encontradas durante o exame do esqueleto e elevação total e fracionada dos glicosaminoglicanos urinários. Confirma-se o diagnóstico por análise de DNA e/ou análise enzimática da cultura dos fibroblastos (pré-natal) ou leucócitos periféricos (pós-natal). (Ver também Teste para doenças hereditárias metabólicas suspeitas.) Testes adicionais são necessários para monitorar as alterações específicas de órgãos (p. ex., ecocardiograma para valvulopatia, audiometria para alterações auditivas).

O tratamento da mucopolissacaridose tipo I (síndrome de Hurler) é a reposição enzimática com α-l-iduronidase, que interrompe de maneira eficaz a progressão e reverte todas as complicações não relacionadas ao sistema nervoso central da doença. O transplante de células-tronco hematopoiéticas (CTH) também foi utilizado. A combinação de reposição enzimática e transplante das CTH ainda está em estudo. Para pacientes com MPS tipo IV-A (síndrome de Morquio A), a reposição enzimática com elosulfase alfa pode melhorar o estado funcional, incluindo a mobilidade.

Tabela
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Mucopolissacaridose (MPS)

Doença (número OMIM)

Proteínas ou enzimas deficitárias

Gene defeituoso (localização cromossômica)

Comentários

MPS I-H (síndrome de Hurler; 607014)

MPS I-S (síndrome de Scheie; 607016)

MPS I H/S (síndrome de Hurler-Scheie; 607015)

α-l-iduronidase

IDUA (4p16.3)*

Início: na I-H, 1 ano

Na I-S, > 5 anos

Na I-H/S, 3–8 anos

Metabólitos na urina: sulfato de dermatan, sulfato de heparina

Características clínicas: turvação corneana, rigidez articular, contraturas, disostose multiplex, face grosseira, cabelos grossos, macroglossia, organomegalia, incapacidade intelectual com regressão, cardiopatia valvular, problemas de audição e visão, hérnia inguinal e umbilical, apneia do sono, hidrocefalia

Tratamento: cuidados de suporte, reposição de enzimas, transplante de células-tronco ou medula óssea

MPS II (síndrome de Hunter; 309900)

Sulfato de iduronato sulfatase

IDS (Xq28)*

Início: 2–4 anos

Metabólitos na urina: sulfato de dermatan, sulfato de heparina

Características clínicas: similares à síndrome de Hurler, mas mais leves e sem turvação corneana

Na forma leve, inteligência normal

Na forma grave, incapacidade física e intelectual progressiva, morte antes dos 15 anos

Tratamento: reposição enzimática (idursulfase), tratamento de suporte, transplante de células-tronco ou de medula óssea

MPS III (síndrome de Sanfilippo)

Início: 2–6 anos

Metabólitos na urina: sulfato de heparina

Características clínicas: similares à síndrome de Hurler, mas com incapacidade intelectual grave e manifestações somáticas leves

Tratamento: cuidados de suporte

Tipo III-A (252900)

Heparan-S-sulfato sulfamidase

SGSH (17q25.3)*

Tipo III-B (252920)

N-acetil-D-glucosaminidase

NAGLU (17q21)*

Tipo III-C (252930)

Acetil-CoA-glucosaminida N-acetiltransferase

HGSNAT (8p11.2)*

Tipo III-D (252940)

N-acetil-glucosaminina-6-sulfato sulfatase

GNS (12q14)*

MPS IV (síndrome de Morquio)

Início: 1–4 anos

Metabólitos na urina: sulfato de queratina; na IV-B, também sulfato de condroitina-6

Características clínicas: similares à síndrome de Hurler, mas com alterações ósseas graves incluindo hipoplasia odontoide; possivelmente, inteligência normal

Tratamento: cuidados de suporte

Para o tipo IV-A, terapia de reposição enzimática com alfa elosulfase

Tipo IV-A (253000)

Sulfato de galactosamina-6 sulfatase

GALNS (16q24.3)*

Tipo IV-B (253010)

β-galactosidase

GLB1 (3p21.33*—ver também gangliosidose GM1, na Tabela Esfingolipidose)

MPS VI (síndrome de Maroteaux-Lamy; 253200)

N-acetil galactosamina α-4-sulfato sulfatase (arilsulfatase B)

ARSB (5q11-q13)*

Início: variável, mas pode ser similiar à síndrome de Hurler

Metabólitos na urina: sulfato de dermatan

Características clínicas: similares à síndrome de Hurler, mas inteligência normal

Tratamento: cuidados de suporte

MPS VII (síndrome de Sly; 253220)

β-glucuronidase

GUSB (7q21.11)*

Início: 1–4 anos

Metabólitos na urina: sulfato de dermatan, sulfato de heparina, sulfato de condroitina 4 e 6

Características clínicas: similares à síndrome de Hurler, mas maior variação quanto à intensidade

Tratamento: cuidados de suporte, transplante de células-tronco ou medula óssea

MPS IX (deficiência de hialuronidase; 601492)

Deficiência de hialuronidase

HYAL1 (3p21.3-p21.2)*

Início: 6 meses

Metabólitos na urina: nenhum

Características clínicas: massas periarticulares de tecidos moles bilaterais, características dismórficas, baixa estatura, inteligência normal

Tratamento: não estabelecido

*O gene foi identificado e a base molecular foi elucidada.

OMIM = herança mendeliana para homens — online (ver o banco de dados OMIM ).

Esfingolipidoses

Esfingolipídeos são componentes normais dos lipídios nas membranas celulares; eles se acumulam nos lisossomos e causam alterações neuronais, ósseas e outras alterações extensas quando deficiências enzimáticas impedem sua decomposição. Embora a incidência seja baixa, a taxa de portadores de algumas formas é alta.

Existem muitos tipos de esfingolipidose (ver Tabela); a esfingolipidose mais comum é

Outras esfingolipidoses incluem

Tabela
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Algumas esfingolipidoses

Doença (número OMIM)

Proteínas ou enzimas deficitárias

Gene defeituoso (localização cromossômica)

Comentários

Gangliosidose GM1 generalizada

Gangliosídeo β-galactosidase

GLB1 (3p21.33*; alélico ao MPS IVB)

Tipo I (230500)

Início do tipo I: 0–6 meses

Metabólitos na urina: nenhum

Características clínicas: face grosseira; córnea clara, pontos maculares vermelhos, hiperplasia gengival, organomegalia, disostose multiplex, hipertricose, angioceratoma corporal difuso, degeneração cerebral, morte na infância

Tratamento: cuidados de suporte

Tipo II (tipo juvenil; 230600)

Início do tipo II: 6–12 meses

Metabólitos na urina: nenhum

Características clínicas: distúrbios na marcha, espasticidade, distonia, perda dos marcos psicomotores, visceromegalia e anormalidade óssea leves

Tratamento: cuidados de suporte

Tipo III (tipo adulto; 230650)

Início do tipo III: 3–50 anos

Metabólitos na urina: nenhum

Características clínicas: angioceratoma corporal difuso, displasia espondiloepifisária, disartria, disfunção cerebelar; ausência de manchas maculares vermelhas e visceromegalia

Tratamento: cuidados de suporte

Gangliosidose GM2

Início: nos tipos I e II, 5–6 meses

No tipo III, 2–6 anos

Metabólitos na urina: nenhum

Características clínicas: face semelhante a uma boneca; retina vermelha; cegueira precoce; reflexo de Moro exagerado; hipotonia inicial seguida de hipertonia; retardo psicomotor seguido de regressão, convulsões e alteração de sudorese; morte por volta dos 5 anos

No tipo I, frequência aumentada em judeus asquenazes

Tratamento: cuidados de suporte

Tipo I (doença de Tay-Sachs; 272800)

β-hexosaminidase A

HEXA (15q23-q24)*

Tipo II (doença de Sandhoff; 268800)

β-hexosaminidase B

HEXB (5q13)*

Tipo III (tipo juvenil)

β-hexosaminidase A

Deficiência da proteína ativadora GM2 (variante AB da doença de Tay-Sachs, GM2A; 272750)

Proteína ativadora GM2

GM2A (5q31.3-q33.1)*

Tratamento: cuidados de suporte, transplante de células-tronco ou medula óssea; o mesmo da GM2 tipos I e II

Doença de Niemann-Pick (ver também doença de Niemann-Pick tipos C e D na Tabela Outras lipidoses)

Esfingomielinase

SMPD1 (11p15.4-p15.1)*

Tipo A (257200)

Início:< 6 meses

Características clínicas: retardo do crescimento, retina vermelha, infecções respiratórias frequentes, hepatosplenomegalia, vômitos, constipação, osteoporose, linfadenopatia, hipotonia seguida de espasticidade, histiócitos azul-marinhos em biópsias de tecidos, células espumosas com grandes vacúolos na medula óssea (células NP), morte por volta dos 3 anos

Tratamento: cuidados de suporte, transplante de células-tronco ou medula óssea

Tipo B (607616)

Início: variável

Características clínicas: sintomas mais leves, sem envolvimento neurológico, sobrevida à idade adulta

Maior frequência em judeus asquenazes

Tratamento: cuidados de suporte, transplante de células-tronco ou medula óssea

Glicosilceramida β-glucosidase

GBA (1q21)*

Tipo I (forma adulta ou crônica; 230800)

Início: infância ou adolescência

Metabólitos na urina: nenhum

Características clínicas: hepatosplenomegalia, lesões osteolíticas com dor óssea, necrose avascular na cabeça do fêmur, compressão vertebral, trombocitopenia, anemia

Maior frequência em judeus asquenazes

Tratamento: cuidados de suporte

Esplenectomia

Reposição enzimática (imiglucerase)

Redução de substrato (eliglustate, miglustate)

Transplante de células-tronco ou de medula óssea

Tipo II (forma infantil; 230900)

Início: infância

Metabólitos na urina: nenhum

Características clínicas: hidropisia infantil, hepatosplenomegalia, disfagia, lesões ósseas, hipertonicidade, paralisia pseudobulbar, espasmo laríngeo, ictiose, retardo do desenvolvimento, hiperesplenismo, morte por volta dos 2 anos

Tratamento: cuidados de suporte

Tipo III (forma juvenil, tipo norrbottniano; 231000)

Início: 4–8 anos

Metabólitos na urina: nenhum

Características clínicas: similares ao tipo II, exceto por ser mais leve; possível sobrevida à idade adulta

Tratamento: cuidados de suporte

Doença de Farber (lipogranulomatose; 228000)

Ceramidase

ASAH (8p22-p21.3)*

Início: primeiras semanas de vida

Metabólitos na urina: ceramida

Características clínicas: linfogranulomatose, nódulos subcutâneos periarticulares, irritabilidade, choro rouco, retardo psicomotor e do desenvolvimento, insuficiência respiratória, histiocitose em múltiplos tecidos, nefropatia, hepatosplenomegalia, pontos maculares vermelhos

Variantes mais leves às vezes divididas em 7 subtipos, de acordo com a gravidade

Tratamento: cuidados de suporte

Doença de Fabry (301500)

Triexosilceramida α-galactosidase

GLA (Xq22)*

Início: infância ou adolescência

Metabólitos na urina: globosilceramida

Características clínicas: crises dolorosas envolvendo os membros e o abdome, precipitadas por esforço, fadiga ou atividade física; angioceratoma; retardo do crescimento e da puberdade; distrofia corneana; insuficiência renal; miocardiopatia; infarto do miocárdio e insuficiência cardíaca; hipertensão; linfedema; doença pulmonar obstrutiva; derrames; convulsões; morte

Em geral, apenas meninos são afetados, mas ocasionalmente meninas

Tratamento: cuidados de suporte, reposição de enzimas

  • Forma infantil tardia

  • Forma juvenil

  • Forma adulta

  • Forma pseudodeficiente

Arilsulfatase A

ARSA (22q13.31)*

Início: para forma infantil tardia, 1–2 anos

Para forma juvenil, 4 anos até a puberdade

Para forma adulta, qualquer idade após a puberdade

Metabólitos na urina: sulfatídeos

Características clínicas Atrofia óptica, disfunção da vesícula biliar, incontinência urinária, hipotonia, distúrbios da marcha, hiporreflexia seguida de hiper-reflexia, paralisias bulbares, ataxia, coreia, desmielinação e regressão do desenvolvimento, aumento de proteína liquórica

Na forma adulta, também sintomas semelhantes à esquizofrenia

Pseudodeficiência caracterizada por leve redução da atividade enzimática sem degeneração neurológica

Tratamento: tratamento de suporte, consideração de transplante de células-tronco ou medula óssea nos pacientes com as formas levemente sintomáticas

As opções terapêuticas sob investigação, principalmente nas formas infantis tardias, incluem terapia gênica, terapia de reposição enzimática, terapia de redução de substrato e terapia de aumento de enzimas.

Mucossulfatidose (deficiência de sulfatase múltipla; 272200)

Fator 1 de modificação da sulfatase

SUMF1 (3p26)*

Início: infância

Metabólitos na urina: sulfatidas, mucopolissacarídeos

Características clínicas: similares à forma infantil tardia de leucodistrofia metacromática, mais ictiose e disostose multiplex

Tratamento: cuidados de suporte

  • Forma infantil

  • Forma infantil tardia

  • Forma juvenil

  • Forma adulta

Galactosilceramida β-galactosidase

GALC (14q31)*

Início: na forma infantil, 3–6 meses

Nas formas infantil tardia e juvenil, 15 meses a 17 anos

Na forma adulta, variável

Metabólitos na urina: nenhum

Características clínicas: retardo do crescimento, retardo do desenvolvimento seguido de regressão, surdez, cegueira, vômitos, hiperirritabilidade, hipersensibilidade aos estímulos, aumento dos reflexos tendinosos profundos e espasticidade; convulsões; atrofia cerebral difusa e desmielinação; proteína liquórica elevada; neuropatia periférica; febre episódica

Na forma adulta, atividade mental geralmente preservada

Tratamento: cuidados de suporte, transplante de células-tronco ou de medula óssea

Deficiências da proteína ativadora de esfingolipídeos

Início: início da infância

Metabólitos na urina: sulfatídeos

Características clínicas: na deficiência de saposina B, características similares àquelas de leucodistrofia metacromática

Na deficiência de saposina C, características similares àquelas da doença de Gaucher tipo III

Na deficiência de porsaposina, características de deficiência de saposina B e C

Tratamento: cuidados de suporte; hipótese de transplante de células-tronco ou medula óssea; para características de doença de Gaucher, considerar reposição de enzimas

Deficiência de prosaposina (176801)

Prosaposina

PSAP (10q22.1)*

Deficiência de saposina B (deficiência de ativador de sulfatida)

Saposina B

PSAP (10q22.1)*

Deficiência de saposina C (deficiência de ativador de Gaucher)

Saposina C

PSAP (10q22.1)*

*O gene foi identificado e a base molecular foi elucidada.

MPS = mucopolissacaridose; OMIM = herança mendeliana no homem—online (ver o banco de dados OMIM ).

Mucolipidoses e outros distúrbios lisossômicos

Além da mucolipidoses, existem muitos outros distúrbios lisossômicos, incluindo

Tabela
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Mucolipidose (ML)

Doença (número OMIM)

Proteínas ou enzimas deficitárias

Gene defeituoso (localização cromossômica)

Comentários

ML I

ML II (doença das células I; 252500)

subunidade catalítica da N-acetilglucosaminil-1-fosfotransferase

GNPTA (4q21-q23)

Início: 1 ano

Metabólitos na urina: nenhum mucopolissacarídeo

Características clínicas: similares à síndrome de Hurler, mas mais graves; presença de corpos de inclusão de fase densa nos fibroblastos (células I)

Tratamento: cuidados de suporte

ML III (polidistrofia pseudo-Hurler)

N-Acetilglucosaminil-1-fosfotransferase

Início: 2–4 anos

Metabólitos na urina: nenhum

Características clínicas: similares à ML II, mas início tardio e sobrevida possível à idade adulta

Tratamento: cuidados de suporte

Tipo III-A (252600)

Subunidade catalítica

GNPTA (4q21-q23)*

Tipo III-C (252605)

Subunidade de reconhecimento de substrato

GNPTAG (16p)*

ML IV

*O gene foi identificado e a base molecular foi elucidada.

OMIM = herança mendeliana para homens — online (ver o banco de dados OMIM ).

Tabela
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Outras lipidoses

Doença (número OMIM)

Proteínas ou enzimas deficitárias

Gene defeituoso (localização cromossômica)

Comentários

Doença de Niemann-Pick (ver também doença de Niemann-Pick, tipos A e B na Tabela Algumas esfingolipidoses)

Início: Aatamente variável (precoce ou tardio na infância, adolescência e idade adulta)

Metabólitos na urina: nenhum

Características clínicas: paralisia do olhar fixo vertical, hepatosplenomegalia, icterícia neonatal, disfagia, hipotonia seguida de espasticidade, convulsões, ataxia cerebelar, disartria, retardo psicomotor e degeneração, psicose e problemas de comportamento, ascite fetal, células espumosas e histiócitos azul-marinhos como na doença de Niemann-Pick tipos A e B

Início precoce associado com progressão mais rápida e ciclo de vida mais curto

Tratamento: redução de substrato (miglustate)

O transplante de células-tronco hematopoiéticas mostrou ser eficaz em pacientes jovens com mutações NPC2.

Type C1/Type D (257220)

Proteína NPC1

NPC1 (18q11-q12)*

Tipo C2 (607625)

Proteína secretora epididimal 1 (HE1; proteína NPC2)

NPC2 (14q24.3)*

Deficiência de lipase do ácido lisossômico (278000)

Lipase do ácido lisossômico

LIPA (10q24-q25)*

Início: na doença de Wolman, infância

Na doença do depósito de éster colesteril, variável

Metabólitos na urina: nenhum

Características clínicas: retardo do crescimento; vômitos; diarreia; esteatorreia; hepatosplenomegalia; fibrose hepática; hipertensão pulmonar; calcificação adrenal; alterações xantomatosas no fígado, nas glândulas adrenais, nos linfonodos, na medula óssea, no intestino delgado, nos pulmões e no timo; hipercolesterolemia e lipídeos plasmáticos normais a elevados; células espumosas na medula

Na doença de Wolman, morte durante a infância se não tratada

Na doença do depósito de éster colesteril, aterosclerose prematura

Tratamento: reposição enzimática com sebelipase alfa, uma lipase ácida lisossômica humana recombinante

Xantomatose cerebrotendinosa (lipidose colestanol; 213700)

Esterol 27 hidroxilase

CYP27A (2q33-qter)*

Início: adolescência

Metabólitos na urina: álcool 7-α-hidroxilado biliar elevado

Características clínicas: catarata juvenil, xantomas tendinosos e cutâneos, xantelasma, fraturas, aterosclerose, demência, paresia da medula espinal, ataxia cerebelar, incapacidade de desenvolvimento, paralisia pseudobulbar, leucodistrofia, neuropatia periférica

Tratamento: ácido quenodeoxicólico, estatinas

Lipofuscinose ceroide neuronal

Início: na forma infantil, 6–12 meses

Na forma infantil tardia, 2–4 anos

Nas formas juvenis (incluindo CLN9), 4–10 anos

Na forma adulta, 20–39 anos

Nas formas infantis variantes, 4–7 anos

Na forma epiléptica progressiva, 5–10 anos

Metabólitos na urina: nenhum

Características clínicas: nas formas infantil e infantil tardia, retardo do desenvolvimento, microcefalia, atrofia cerebral e óptica, degeneração retiniana, cegueira, contraturas de flexão, hipotonia, ataxia, mioclonia, convulsões, perda da fala, hiperexcitabilidade, autofluorescência nos neurônios, depósitos osmiofílicos granulares nas células, ácido araquidônico sérico aumentado, ácido linoleico reduzido

Nas formas juvenil e adulta, as características acima mais sinais extrapiramidais, perda progressiva da capacidade de andar, problemas escolares e comportamentais

Tratamento: cuidados de suporte

Forma infantil (CLN 1, doença de Santavuori-Haltia; 256730)

Tiosterase 1 da proteína palmitoil

PPT1 (1p32)*

Forma infantil tardia (CLN2, doença de Jansky-Bielschowsky; 204500)

Peptidase insensível à pepstatina lisossômica

CLN2 (11p15.5)*

Forma juvenil (CLN3, doença de Batten, doença de Vogt-Spielmeyer; 204200)

Proteína CLN3 transmembrana lisossômica

CLN3 (16p12.1)*

Forma adulta (CLN4, doença de Kufs; 204300)

Tiosterase 1 da proteína palmitoil

PPT1 (1p32)*

Forma infantil tardia variante, tipo Finnish (CLN5; 256731)

Proteína CLN5 transmembrana lisossômica

CLN5 (13q21-q32)*

Forma infantil tardia variante (CLN6; 601780)

Proteína CLN6 transmembrana

CLN6 (15q21-q23)*

Epilepsia progressiva com incapacidade intelectual (600143)

Proteína CLN8 transmembrana

CLN8 (8pter-p22)*

CLN9 (609055)

*O gene foi identificado e a base molecular foi elucidada.

OMIM = herança mendeliana para homens — online (ver o banco de dados OMIM ).

Tabela
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Oligossacaridose e distúrbios relacionados

Doença (número OMIM)

Proteínas ou enzimas deficitárias

Gene defeituoso (localização cromossômica)

Comentários

Sialidose (256550)

Neuraminidase 1 (sialidase)

NEU1 (6p21.3)*

Tipo I (pontos maculares vermelhos-síndrome de mioclonia, forma leve)

Início: 8–25 anos

Metabólitos na urina: sialiloligossacarídeos aumentados

Características clínicas: manchas maculares vermelhas, perda de visão insidiosa, catarata, mioclonia e ataxia progressiva, inteligência normal, reflexos tendinosos profundos aumentados

Tratamento: cuidados de suporte

Tipo II (formas congênita, infantil, juvenil e adulta)

Início: na forma congênita, in utero

Na forma infantil, do nascimento aos 12 meses

Nas formas juvenil e infantil, dos 2 aos 20 anos

Metabólitos na urina: sialiloligossacarídeos aumentados

Características clínicas: todas as características do tipo 1, mais face grosseira, hipotonia, hepatomegalia, ascite, hérnia inguinal, retardo do crescimento, fadiga muscular, laringomalacia, disostose multiplex

Tratamento: cuidados de suporte

Galactosialidose (síndrome de Goldberg, neuraminidase combinada e deficiência de β-galactosidase; 256540)

  • Forma neonatal

  • Forma infantil tardia

  • Forma juvenil/adulta

Proteína de proteção/catepsina A (PPCA)

PPGB (20q13.1)*

Início: na forma neonatal, do nascimento aos 3 meses

Na forma infantil tardia, no 1º mês

Na forma juvenil/adulta, adolescência, mas com ampla variabilidade

Metabólitos na urina: sialiloligossacarídeos elevados, mas ausência de ácido siálico livre

Características clínicas: face grosseira, turvação corneana, pontos maculares vermelhos, incapacidade intelectual, convulsões, disostose multiplex, perda auditiva, hemangiomas, cardiopatia valvular

Tratamento: cuidados de suporte

Sialolipidose (fosfolipidose; mucolipidose IV doença de Berman; 252650)

MCOLN1 (19p13.3-p13.2)*

Início: 1 ano

Metabólitos na urina: nenhum mucopolissacarídeo

Características clínicas: formas grave (doença de Berman) e leve

Retardo do desenvolvimento, turvação corneana, deficiência visual, estrabismo, hipotonia, reflexos tendinosos profundos aumentados; ausência de alterações esqueléticas, macrocefalia ou organomegalia à radiografia

Tratamento: cuidados de suporte

Manosidose

Início: no tipo I, 3–12 meses

No tipo II, 1–4 anos

Metabólitos na urina: oligossacarídeos ricos em manose

Características clínicas: face grosseira, macrocefalia, macroglossia, catarata, hipertrofia gengival, hepatosplenomegalia leve, disostose multiplex, hipotonia, perda auditiva, fêmur curvado, pancitopenia, infecções respiratórias recorrentes, imunodeficiência e autoimunidade, problemas de desenvolvimento

Tratamento: cuidados de suporte, hipótese de transplante de células-tronco ou medula óssea

α-manosidose (248500), tipo I (grave) or II (leve)

α-D-mannosidase

MAN2B1 (19cen-q12)*

β-manosidose (248510)

β-D-manosidase

MANBA (4q22-q25)*

Início: 1–6 anos

Metabólitos na urina: dissacarídeos, manosil- (1-4)-N-acetilglucosamina, sulfato de heparina

Características clínicas: face grosseira, surdez, retardo da fala, hiperatividade, angioceratoma genital, vasos conjuntivos tortuosos

Tratamento: cuidados de suporte, hipótese de transplante de células-tronco ou medula óssea

Fucosidose (230000)

  • Tipo I (forma infantil grave)

  • Tipo II (forma leve)

α-L-fucosidase

FUCA1 (1p34)*

Início: no tipo I, 3–18 meses

No tipo II, 1–2 anos

Metabólitos na urina: oligossacarídeos

Características clínicas: baixa estatura, retardo do crescimento, face grosseira, macroglossia, cardiomegalia, infecções respiratórias recorrentes, disostosia multiplex, hérnias, hepatosplenomegalia, angioceratoma, anidrose e elevada concentração de cloro no suor, problemas de desenvolvimento, hipotonia passando a hipertonia, atrofia cerebral, convulsões, quadriplegia espástica, linfócitos vacuolizados

A maioria dos pacientes provém da Itália ou do sudoeste dos EUA

Tratamento: cuidados de suporte, hipótese de transplante de células-tronco ou medula óssea

Aspartilglicosaminúria (208400)

N-Aspartylglucosaminidase

AGA (4q32-q33)*

Início: 2–6 anos

Metabólitos na urina: aspartilglucosamina

Características clínicas: retardo do desenvolvimento, microcefalia, catarata, face grosseira, macroglossia, insuficiência mitral, hepatomegalia, diarreia, hérnias, infecções respiratórias recorrentes, macro-orquidismo, disostosia multiplex leve, angioceratoma corporal difuso, acne, problemas de desenvolvimento, hipotonia, espasticidade, atrofia cerebral, convulsões, retardo da fala, voz rouca

Frequência aumentada em populações finlandesas

Tratamento: cuidados de suporte, hipótese de transplante de células-tronco ou medula óssea

Síndrome de Winchester (277950)

Metaloproteinase 2

MMP2 (16q13)*

Início: início da infância

Metabólitos na urina: nenhum

Características clínicas: baixa estatura, face grosseira, opacidades corneanas, hiperplasia gengival, contraturas articulares, osteoporose, cifoescoliose, compressão vertebral, osteólise carpotarsal, ancilose das pequenas articulações dos pés, engrossamento difuso da pele, hiperpigmentação, hipertricose

Tratamento: cuidados de suporte

Doença de Schindler

N-acetil-galactosaminidase

α-NAGA (22q13)*

Tipo I (forma infantil grave; 609241)

Início: 8–15 meses

Metabólitos na urina: oligossacarídeos e sialopeptídeos ligados ao O

Características clínicas: cegueira cortical, atrofia óptica, nistagmo, estrabismo, osteopenia, contratura articular, atrofia muscular, retardo e regressão do desenvolvimento, mioclonia, convulsões, espasticidade, hiperreflexia, postura descorticada, distrofia neuraxonal

Tratamento: cuidados de suporte

Tipo II (doença de Kanzaki, forma de início adulto; 609242)

Início: idade adulta

Metabólitos na urina: oligossacarídeos e sialopeptídeos ligados ao O

Características clínicas: face grosseira, surdez, tortuosidade retiniana e conjuntival, angioceratoma corporal difuso, telangiectasia, linfedema, prejuízo intelectual leve, neuropatia axonal periférica

Tratamento: cuidados de suporte

Tipo III (forma intermediária; 609241)

Início: infância

Metabólitos na urina: oligossacarídeos e sialopeptídeos ligados ao O

Características clínicas: intermediário entre os tipos I e II; variável desde convulsões e retardo psicomotor moderado até características de leve autismo com atraso na fala e linguagem

Tratamento: cuidados de suporte

Distúrbios congênitos de N-glicosilação, tipo I (defeitos de glicosilação pré-Golgi)

Início: principalmente na infância

Características clínicas (algumas ou a maioria das seguintes): retardo do crescimento, testa proeminente, orelhas grandes, fenda palatina, estrabismo, retinite pigmentar, derrame pericárdico, miocardiopatia, hepatomegalia, vômitos, diarreia, fibrose hepática, insuficiência ovariana primária, cistos renais, nefrose, tubulopatia proximal, cifose, contraturas articulares, coxins de gordura ectópica, pele com aspecto de casca de laranja, fraqueza muscular, hipotonia, episódios semelhantes a derrames, convulsões, hipoplasia olivopontina, neuropatia periférica, hipotireoidismo, hiperinsulinismo, deficiência de fator XI, deficiência de antitrombina III, trombocitose, IgA e IgG reduzidas, defeito de adesão leucocitária (no tipo IIc), hipoalbuminemia, hipocolesterolemia, faixas de disialotransferrina e asialotransferrina reduzidas quando é feita a focalização isoelétrica da transferrina sérica

Tratamento: cuidados de suporte

CDG Ia (unicamente formas neurológica e neurológica-multivisceral; 212065)

Fosfomanomutase-2

PMM2 (16p13.3-p13.2)*

CDG Ib (602579)

Manose (Man) fosfato (P) isomerase

MPI (15q22-qter)*

CDG Ic (603147)

Dolico-P-Glc:Man9GlcNAc2-PP-dolicol glicosiltransferase

ALG6 (1p22.3)*

CDG Id (601110)

Dolico-P-Man:Man5GlcNAc2-PP-dolicol manosiltransferase

ALG3 (3q27)*

CDG Ie (608799)

Dolicol-P-manose sintase

DPM1 (20q13.31)*

CDG If (609180)

Proteína envolvida na utilização de manose-P-dolicol

MPUD1 (17p13.1-p12)*

CDG Ig (607143)

Dolicil-P-manose:Man-7-GlcNAc-2-PP-dolicil-α-6-manosiltransferase

ALG12 (22)*

CDG Ih (608104)

Dolicil-P-glicose:Glc-1-Man-9-GlcNAc-2-PP-dolicil-α-3-glicosiltransferase

ALG8 (11pter-p15.5)*

CDG Ii (607906)

α-1,3-manosiltransferase

ALG2 (9q22)*

CDG Ij (608093)

UDP-GlcNAc:dolicil-P NAcGlc fosfotransferase

DPAGT1 (11q23.3)*

CDG Ik (608540)

β-1,4-manosiltransferase

ALG1 (16p13.3)*

CDG Il (608776)

α-1,2-manosiltransferase

ALG9 (11q23)*

Doenças congênitas de N-glicosilação, tipo II (defeitos de Golgi)

Os mesmos do tipo I, exceto faixas de monosialotransferrina, disialotransferrina, trisialotransferrina e asialotransferrina reduzidas quando se procede ao foco isoelétrico da transferrina sérica

Para o tipo IIb, padrão normal

CDG IIa (212066)

Manosil-α-1,6-glicoproteína-β-1,2-N-acetilglicosaminiltransferase

MGAT2 (14q21)*

CDG IIb (606056)

Glucosidase I

GCS1 (1p13-p12)*

CDG IIc (síndrome de Rambam-Hasharon; 266265

Transportador 1 de GDP-fucose

FUCT1 (11p11.2)*

CDG IId (607091)

β-1,4-galactosiltransferase

B4GALT1 (9p13)*

CDG IIe (608779)

Complexo de Golgi oligomérico 7

COG7 (16p)*

*O gene foi identificado e a base molecular foi elucidada.

OMIM = herança mendeliana para homens — online (ver o banco de dados OMIM ).

Tabela
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Defeitos no transporte lisossômico

Doença (número OMIM)

Proteínas ou enzimas deficitárias

Gene defeituoso (localização cromossômica)

Comentários

Sialúria

Distúrbio de depósito de ácido siálico infantil (269920)

Cotransportador de fosfato de sódio

SLC17A5 (6q14-q15)*

Início: ao nascimento

Metabólitos na urina: ácido siálico livre aumentado

Características clínicas: retardo do crescimento, face grosseira, disostose multiplex, nistagmo, ptose, hipertrofia gengival, cardiomegalia, insuficiência cardíaca, hepatosplenomegalia, nefrose, morte por volta de 1 ano de idade

Tratamento: cuidados de suporte

Tipo finlandês (doença de Salla; 604369)

Cotransportador de fosfato de sódio

SLC17A5 (6q14-q15)*

Início: 6–9 meses

Metabólitos na urina: ácido siálico livre aumentado

Características clínicas: retardo do crescimento, problemas de desenvolvimento, ataxia, hipotonia, espasticidade, dispraxia, disartria, convulsões, problemas de marcha, atetose; maior frequência na Finlândia

Tratamento: cuidados de suporte

Tipo francês (269921)

UDP-N-acetilglicosamina-2-epimerase/N-acetilmanosamina cinase

GNE (9p12-p11)*

Início: início da infância

Metabólitos na urina: ácido siálico livre aumentado

Características clínicas: face grosseira com crescimento normal, retardo do desenvolvimento, apneia do sono, mamilos hipoplásicos, hepatosplenomegalia, hérnias inguinais, hirsutismo generalizado, convulsões

Tratamento: cuidados de suporte

Lipofuscinose ceroide neuronal (CLN3, CLN5, CLN6, CLN8)

Cistinose

Cistinosina (transportador de cistina lisossômica)

CTNS (17p13)*

Forma nefropática infantil (219800)

Início: 1 ano

Metabólitos na urina: síndrome de Fanconi renal

Características clínicas: déficit do crescimento, saliência frontal, fotofobia, retinopatia periférica com acuidade reduzida, cristais e erosão corneana, raquitismo, hepatosplenomegalia, insuficiência pancreática, cálculos renais, insuficiência renal, síndrome de Fanconi renal, sudorese reduzida, miopatia, disfagia, atrofia cerebral, inteligência normal mas deterioração neurológica a longo prazo em sobreviventes

Acúmulo de cistina ao longo do sistema reticuloendotelial, leucócitos e córnea

Tratamento: terapia de reposição para síndrome de Fanconi, transplante renal em caso de falha, cisteamina por via oral ou como colírio, hormônio de crescimento

Forma juvenil de início tardio (219900)

Início: 12–15 anos

Metabólitos na urina: síndrome de Fanconi renal

Características clínicas: similares à forma infantil, mas mais leves

Tratamento: similar ao da forma infantil

Forma adulta não nefropática (219750)

Início: início da adolescência à idade adulta

Metabólitos na urina: síndrome de Fanconi renal

Características clínicas: similares à forma infantil, mas sem distúrbios renais

Tratamento: cisteamina por via oral ou como colírio, hormônio de crescimento

*O gene foi identificado e a base molecular foi elucidada.

OMIM = herança mendeliana para homens — online (ver o banco de dados OMIM ).

Tabela
icon

Outros distúrbios lisossômicos

Doença (número OMIM)

Proteínas ou enzimas deficitárias

Gene defeituoso (localização cromossômica)

Comentários

Picnodisostose (265800)

Catepsina K

CTSK (1q21)*

Início: início da infância

Metabólitos na urina: nenhum

Características clínicas: baixa estatura, proeminência frontal e occipital, retardo do fechamento da fontanela anterior, micrognatismo, palato estreito, retardo da dentição e persistência dos dentes decíduos, hipodontia, aplasia ou hipoplasia clavicular, osteosclerose, suscetibilidade a fraturas, escoliose, espondilolise, braquidactilia, unhas com ranhuras

Tratamento: cuidados de suporte, hormônio de crescimento possivelmente útil

Doença do depósito de glutamil ribose-5-fosfato (305920)

Hidrolase da proteína ADP-ribose

Início: 1 ano

Metabólitos na urina: proteinúria

Características clínicas: face grosseira, hipotonia, fadiga e atrofia muscular, perda da fala e da visão, convulsões, deterioração neurológica, atrofia óptica, nefrose, hipertensão, insuficiência renal, problemas de desenvolvimento

Tratamento: cuidados de suporte

Doença do depósito de glicogênio tipo 2 (doença de Pompe)

*O gene foi identificado e a base molecular foi elucidada.

OMIM = herança mendeliana para homens — online (ver o banco de dados OMIM ).

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