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Distúrbios do metabolismo da metionina

Por

Matt Demczko

, MD, Sidney Kimmel Medical College of Thomas Jefferson University

Última modificação do conteúdo jul 2018
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Numerosos defeitos no metabolismo da metionina levam ao acúmulo de homocisteína (e seu dímero, homocistina), com efeitos adversos, incluindo tendência trombótica, deslocamento do cristalino e anormalidades do sistema nervoso central e esqueleto.

Há inúmeros distúrbios do metabolismo da metionina e do enxofre (ver Tabela), bem como muitos outros distúrbios do metabolismo de aminoácidos e de ácidos orgânicos. Ver também Abordagem ao paciente com suspeita de distúrbio metabólico hereditário e testes para distúrbios metabólicos hereditários suspeitos.

A homocisteína é um intermediário no metabolismo da metionina; ela é remetilada para regenerar a metionina ou combinada à serina em uma série de reações de transulfuração para produzir cistationina e então cisteína. A cisteína é, então, metabolizada a sulfito, taurina e glutationa. Vários defeitos na remetilação ou na transsulfuração podem causar acúmulo de homocisteína, provocando a doença.

O primeiro passo no metabolismo da metionina é sua conversão a adenosil metionina, o que requer a enzima metionina adenosiltransferase. A deficiência desta enzima provoca elevação da metionina, o que não tem significado clínico, exceto pelo fato de causar na triagem neonatal um resultado falso-positivo para homocistinúria.

Tabela
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Distúrbios do metabolismo da metionina e do enxofre

Doença (número OMIM)

Proteínas ou enzimas deficitárias

Gene defeituoso (localização cromossômica)

Comentários

Homocistinúria (236200)

Cistationina β-sintase

CBS (21q22.3)*

Perfil bioquímico: metioninúria, homocistinúria

Características clínicas: osteoporose, escoliose, compleição fraca, ectopia lenticular, incapacidade intelectual progressiva, tromboembolia

Tratamento: piridoxina, folato, betaína para pacientes não responsivos, dieta baixa de metionina com suplementação de L-cisteína e vitamina C

Deficiência de metilenotetra-hidrofolato redutase (236250)

Metilenotetra-hidrofolato redutase

MTHFR (1p36.3)*

Perfil bioquímico: metionina plasmática baixa a normal, homocistinemia, homocistinúria

Características clínicas: varia de assintomática a microcefalia, hipotonia, convulsões, anormalidade na marcha e incapacidade intelectual e apneia, coma e morte.

Tratamento: piridoxina, folato (ácido fólico), hidroxicobalamina, metionina, betaína

Acidemia-homocistinúria metilmalônica (cblE; 236270)

Metionina sintase redutase

MTRR (5p15)*

Perfil bioquímico: homocistinúria, homocistinemia, baixa metionina plasmática, sem acidúria metilmalônica, folato e B12normais

Características clínicas: dificuldade de alimentação, déficit de crescimento, incapacidade intelectual, ataxia, atrofia cerebral

Tratamento: hidroxicobalamina, folato, L-metionina

Acidemia metilmalônica-homocistinúria (cblG; 250940)

Homocisteína tetra-hidrofolato metileno metiltransferase

MTR (1q43)*

A mesma que acidemia metilmalônica-homocistinúria cblE

Hipermetioninemia (250850)

Metionina adenosiltransferase I e III

MAT1A (10q22)*

Perfil bioquímico: metionina plasmática elevada

Características clínicas: principalmente assintomática, hálito fétido

Tratamento: não é necessário

Cistationinúria (219500)

γ-cistationase

CTH (16)*

Perfil bioquímico: cistationinúria

Características clínicas: em geral, normais; incapacidade intelectual relatada

Tratamento: piridoxina

Sulfito oxidase

SUOX (12q13)*

Perfil bioquímico: sulfito, tiossulfato e S-sulfocisteína urinários elevados; sulfato reduzido

Características clínicas: retardo do desenvolvimento, ectopia lenticular, eczema, atraso da dentição, cabelos finos, hemiplegia, hipotonia infantil, hipertonia, convulsões, coreoatetose, ataxia, distonia, morte

Tratamento: nenhum tratamento eficaz

Deficiência do cofator de molibdênio (252150)

Proteínas MOCS1A e MOCS1B

MCOS1 (14q24)*

Perfil bioquímico: sulfito, tiossulfato, S-sulfocisteína, taurina, hipoxantina e xantina urinários elevados; urato e sulfato reduzidos

Características clínicas: similares à deficiência de sulfito oxidase, mas também cálculos urinários

Tratamento: nenhum tratamento eficaz

Dieta pobre em enxofre possivelmente útil em pacientes com sintomas mais leves

Molibdopterina sintase

MCOS2 (6p21.3)*

Gefirina

GEPH (5q21)*

*O gene foi identificado e a base molecular foi elucidada.

OMIM = herança mendeliana para homens — online (ver o banco de dados OMIM ).

Homocistinúria clássica

Essa doença é causada por uma deficiência autossômica recessiva da cistationina beta-sintase, que catalisa a formação da cistationina a partir da homocisteína e serina. A homocisteína se acumula e se dimeriza para formar o dissulfeto de homocistina, que é excretado na urina. Como a remetilação está intacta, alguma homocisteína adicional é convertida em metionina, que se acumula no sangue. O excesso de homocisteína predispõe à trombose e tem efeitos adversos sobre o tecido conjuntivo (talvez envolvendo fibrilinas), particularmente os olhos e o esqueleto; efeitos neurológicos adversos podem decorrer da trombose ou de um efeito direto.

Problemas tromboembólicos arteriais e venosos podem ocorrer em qualquer idade. Muitos desenvolvem ectopia do cristalino (subluxação), retardo mental e osteoporose. Os pacientes podem ter hábitos marfanoides, mesmo que não tenham estatura elevada.

O diagnóstico da homocistinúria clássica é por triagem neonatal para níveis séricos elevados de metionina; níveis elevados de homocisteína plasmática total e/ou teste de DNA são confirmatórios. Também podem ser realizados ensaios enzimáticos com fibroblastos de pele.

O tratamento da homocistinúria clássica é com dieta pobre de metionina e suplementação com L-cisteína combinada com altas doses de piridoxina (um cofator da cistationina sintetase) 100 a 500 mg VO uma vez ao dia. Como cerca de metade dos pacientes respondem com apenas altas doses de piridoxina, alguns médicos não eliminam a presença da metionina na alimentação. A betaína (trimetilglicina), que estimula a remetilação, também pode ajudar na diminuição da homocisteína. Em geral, inicia-se a dose de betaína em 100 a 125 mg/kg, VO, bid, e é escalonada com base nos níveis de homocisteína; os requisitos variam muito, às vezes ≥ 9 g/dia são necessários. O folato também é administrado na dose de 1 a 5 mg VO, um vez/dia. Com o tratamento precoce, o desenvolvimento intelectual fica normal ou próximo do normal. Vitamina C, 100 mg VO uma vez ao dia, também pode ser administrada para ajudar a prevenir tromboembolismo.

Outras formas de homocistinúria

Vários defeitos no processo de remetilação podem causar homocistinúria. Os defeitos incluem deficiências de metionina sintetase (MS) e MS redutase (MSR), liberação da metilcobalamina e adenosilcobalamina e deficiência da metileno-tetraidrofolato-redutase (MTHFR), que é necessária para gerar a 5-metil tetraidrofolato, necessária para a reação da metionina sintetase. Como não há elevação da metionina nestas formas de homocistinúria, elas não são detectadas na triagem neonatal.

As manifestações clínicas são semelhantes a outras formas de homocistinúria. Além disso, as deficiências de MS e MSR são acompanhadas de deficits neurológicos e anemia megaloblástica. As manifestações clínicas da deficiência da MTHFR são variáveis, incluindo retardo mental, psicose, fraqueza, ataxia e espasticidade.

O diagnóstico das deficiências de MS e MSR é sugerido pela homocistinúria e anemia megaloblástica e confirmado pelo teste do DNA. Aqueles com defeitos da cobalamina terão anemia megaloblástica e acidemia metilmalônica. A deficiência de MTHFR é diagnosticada pelo teste de DNA.

O tratamento é feito pela reposição da hidroxicobalamina na dose de 1 mg IM uma vez/dia (para pacientes com MS, MSR e defeitos de cobalamina) e folatos em suplementação semelhante à homocistinúria.

Cistationinuria

É causada pela deficiência da cistationase, que converte a cistationina em cisteína. Acumulação da cistationina resulta em excreção urinária aumentada, mas sem sintomas clínicos.

Deficiência de sulfeto oxidase

O sulfeto oxidase converte o sulfeto a sulfato no último passo da degradação da cisteína e metionina, requerendo, para isto, o cofator molibdênio. Deficiências de outras enzimas ou cofatores causam doença semelhante; a herança para ambas é autossômica recessiva.

Na maioria das formas mais graves, as manifestações clínicas aparecem nos neonatos e incluem convulsões, hipotonia, mioclonia progressiva e morte precoce. Pacientes com formas mais leves podem apresentar paralisia cerebral semelhante e ter movimentos coreiformes.

Sugere-se o diagnóstico da deficiência de sulfito oxidase por níveis elevados de sulfeto urinário elevado e é confirmado medindo os níveis enzimáticos nos fibroblastos e níveis do cofator em amostras de biópsia hepática e/ou exames genéticos. O tratamento é de suporte.

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